Correlation between CYP3A4/CYP3A5/COMT/OPRM1 gene polymorphisms and postoperative fentanyl requirements
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摘要:目的
探讨代谢酶相关基因（CYP3A4*1G、CYP3A5*3、COMT Val158Met）和药物作用靶点基因（OPRM1 rs563649）的多态性与芬太尼术后镇痛剂量个体差异的相关性。
方法选择2018年10月至2020年3月复旦大学附属中山医院收治的择期全麻下行腹腔镜辅助结肠癌根治术患者91例，抽取患者外周静脉血，通过Sanger测序技术检测CYP3A4*1G、CYP3A5*3、OPRM1 rs563649及COMT Val158Met各基因多态性，随访患者术后芬太尼镇痛剂量和视觉模拟评分（VAS）分值，分析基因多态性与腹腔镜术后芬太尼镇痛用量的关系。
结果CYP3A4*1G、CYP3A5*3、OPRM1 rs563649及COMT Val158Met各位点在结肠癌患者中突变频率分别为31.87%、65.93%、9.40%、26.92%。携带CYP3A4*1G/*1G突变纯合子基因型的患者术后第1天、第2天芬太尼消耗量减少（P＜0.05）。CYP3A5*3、OPRM1 rs563649及COMT Val158Met各基因型的芬太尼术后消耗量差异无统计学意义。CYP3A4*1G、CYP3A5*3、OPRM1 rs563649及COMT Val158Met各基因型恶心、呕吐、镇静等不良反应发生率差异无统计学意义。
结论在术后疼痛评分差异无统计学意义的情况下，携带CYP3A4*1G/*1G突变型纯合子的患者镇痛芬太尼需求量较野生纯合子和突变杂合子减少，可为个体化镇痛提供参考。
Abstract:ObjectiveTo explore the correlation between the individual difference in postoperative dosage of fentanyl and polymorphisms of several genes related to metabolic enzymes (CYP3A4*1G, CYP3A5*3, COMT Val158Met) and opioid receptor (OPRM1 rs563649).
MethodsA total of 91 patients receiving fentanyl anesthesia undergoing laparoscopic radical resection of colon tumors at Zhongshan Hospital, Fudan University from October 2018 to March 2020 were investigated in the present study. Peripheral venous blood samples were collected before surgery, and the Sanger method was used for gene sequencing of CYP3A4*1G, CYP3A5*3, OPRM1 rs563649 and COMT Val158Met. The postoperative analgesic requirement of fentanyl and VAS score were recorded after the operation. The gene polymorphisms were analyzed to investigate whether these factors contributed to postoperative opioid doses.
ResultsThe mutation frequencies of CYP3A4*1G, CYP3A5*3, OPRM1 rs563649 and COMT Val158Met alleles in colon cancer patients were 31.87%, 65.93%, 9.40%, and 26.92%, respectively. Patients with CYP3A4*1G/*1G mutation homozygous genotypes needed less fentanyl to achieve pain control on the first and second postoperative days (P < 0.05). There were no significant differences in fentanyl consumption between the different genotypes of CYP3A5*3, OPRM1 rs563649, and COMT Val158Met alleles. There was no significant difference in the incidences of adverse reactions such as nausea, vomiting, and sedation among CYP3A4*1G, CYP3A5*3, OPRM1 rs563649, and COMT Val158Met genotypes.
ConclusionsIn the absence of significant differences in postoperative pain scores, postoperative fentanyl requirements are reduced in patients with CYP3A4*1G/*1G mutant homozygotes. This finding may provide valuable information for personalized pain treatment.
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Keywords:
- postoperative pain /
- gene polymorphism /
- fentanyl /
- individualized analgesia
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手术后疼痛是手术后即刻发生的疼痛[1]，是一种强烈的急性疼痛，常给患者带来较大痛苦。阿片类药物是缓解术后急性中重度疼痛最常用的药物。其中，芬太尼是人工合成的阿片类药物，为μ阿片受体的激动剂，是临床诊疗中常用的强效阿片类药物。其起效迅速，维持时间短，更适用于患者自控镇痛（patient-controlled analgesia，PCA）。
然而，临床镇痛实践的一大挑战是阿片类药物的临床反应存在个体化差异，同时阿片类药物具有明显的不良反应，严重时可危及生命。因此，在临床应用中应该采取个体化的用药策略。
药物治疗效果的个体差异性，追本溯源与阿片类药物药代学和药效学存在基因上的个体差异有关[2-3]。人群中，个体间核苷酸序列存在的差异性被称为基因多态性。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）是最常见的遗传变异，是由单个核苷酸的变异引起的DNA序列多态性。基因多态性可能通过改变转运蛋白、代谢酶、受体的表达等机制引起阿片类药物的个体化差异[4]。
芬太尼的代谢酶主要有CYP450家族的CYP3A4、CYP3A5。药物代谢酶的基因多态性影响药物及其代谢产物的血浆浓度。COMT代谢儿茶酚胺类物质，充当肾上腺素能和多巴胺能神经传递的关键调节因子。COMT的基因多态性影响COMT活性，引起体内一系列信号因子改变，从而引起阿片类药物敏感性的差异。OPRM1基因编码的μ阿片受体是阿片类物质产生镇痛、耐受、成瘾等效应的靶点[5]。本研究探讨腹腔镜结肠癌患者术后芬太尼消耗量的个体化差异与代谢酶相关基因（CYP3A4*1G、CYP3A5*3、COMT Val158Met）、药物作用靶点基因（OPRM1 rs563649）多态性的相关性，旨在利用药物基因组学准确预测术后镇痛效果。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2018年10月至2020年3月在复旦大学附属中山医院行择期腹腔镜结肠癌根治术患者101例，其中10例因手术方法更改（n＝4）、恶心呕吐等不良反应停止镇痛泵使用（n＝3）、静脉自控镇痛（PCIA）效果不佳使用其他镇痛药物（n＝3）退出研究，最终纳入91例。纳入标准：年龄45~70岁；美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级Ⅰ~Ⅱ级；18.5 kg/m2≤体质量指数＜28 kg/m2，术后拟行静脉自控镇痛48 h，能正确使用术后静脉镇痛泵。排除标准：术前存在肝肾疾病史、精神神经病史、慢性疼痛史、长期镇痛药物应用史及不能配合评价疼痛者；近期服用过对肝脏CYP3A4酶活性存在抑制或诱导作用的药物（1周）或食物（3 d）；术前接受新辅助化疗的患者。术前访视患者，宣教镇痛泵使用方法及疼痛评分法。本研究通过复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2018-054R），所有患者知情并签署知情同意书。
1.2 麻醉方法
患者进入手术室后持续监测心电图、有创血压和脉搏血氧饱和度等。开放静脉通路后，均采用静脉注射全麻药物（丙泊酚2 mg/kg，顺式阿曲库铵2 mg/kg，芬太尼3 μg/kg）对患者进行全麻诱导。外科医生划皮前追加芬太尼2 μg/kg，术中麻醉维持：吸入七氟醚（MAC：0.8~1.0），顺式阿曲库铵1 μg/（kg·min）泵注。均监测患者脑电双频指数(bispectral index，BIS)，术中维持BIS在40~60。根据患者心率，血压追加使用芬太尼，每次1 μg/kg。两组患者均于手术结束前推注止吐药雷莫司琼0.3 mg。患者神志清醒后，行疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS），若VAS＞3分，则每5 min予静脉注射芬太尼20 μg进行小剂量滴定。直至VAS评分≤3分，开始使用镇痛泵，背景输注量0 mL/h，单次按压量4 mL，锁定时间8 min。镇痛泵内药物配方为芬太尼1 000 μg、雷莫司琼0.6 mg溶于200 mL生理盐水。
1.3 补救措施
密切观察患者的疼痛状况，若PCIA每小时最大剂量尚不能获得满意的镇痛效果时，可静注氢吗啡酮0.5 mg，继续进行PCIA，并剔除该病例。若出现恶心呕吐等不良反应，可使用雷莫司琼等药物对症治疗。
1.4 基因分型检测
进行基因分型检测的研究人员不知道所检测标本的临床属性。术前抽取受试者外周静脉血2 mL，储存于EDTA抗凝试管中，于﹣80℃储存。应用核酸抽提试剂提取外周血DNA，PCR产物扩增纯化后在测序仪上双向测序。从美国国立生物技术信息中心（NCBI）网站的GenBank数据库中找到CYP3A4*1G、CYP3A5*3、OPRM1 rs563649、COMT Val158Met突变位点的碱基序列，使用Oligo7软件针对每个SNP分别设计正向引物、反向引物，具体引物设计见表 1。
表 1 引物设计序列引物名称 序列（5'-3'） CYP3A4*1G-F CAAGGAACACACCCATAACACT CYP3A4*1G-R TAGAAAGCAGATGAACCAGAGC CYP3A5*3-F GTCCTTGTGAGCACTTGATG CYP3A5*3-R AGCCCGATTCTGCAGCTGGA OPRM1-rs563649-F TTGGACTTTAAATATGGCAA OPRM1-rs563649-R CATACATTGGAAATACTTAG COMT-Val158Met-F ACAGGCAAGATCGTGGACG COMT-Val158Met-R ACAGGCAAGATCGTGGACGC 1.5 分组方法
按照CYP3A4*1G、CYP3A5*3、COMT Val158Met的基因型将所有患者分为3组；由于OPRM1 rs563649突变频率较低，突变纯合子数量少，因此将受试者按照是否存在突变位点分为2组，野生型纯合子为1组，突变型纯合子和突变型杂合子并为1组进行统计学分析。
各位点按基因型分为野生纯合子、突变杂合子和突变纯合子，分别比较基因型术后芬太尼消耗量差异有无统计学意义。再将各基因型按照是否含有突变基因，分为显性型和隐性型，比较各位点显性型和隐性型的芬太尼消耗量是否有差异。
1.6 观察指标
记录术后即刻、术后2 h、4 h、6 h、24 h、48 h各时点芬太尼用量，PCIA按压次数和术后各时点静息和活动时（咳嗽或活动）的VAS分值。
1.7 统计学处理
采用SPSS 25.0分析软件进行统计学分析。以χ2检验判断各SNPs的基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。符合正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析，不符合的以M(P25, P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，计数资料以n(%)表示。检验水准（α）为0.05。
2. 结果
2.1 平衡检验结果
91例患者中，男性53例（58.24%），女性38例（41.76%）；CYP3A4分型成功91例，CYP3A5分型成功91例，COMT Val158Met分型成功91例；OPRM1 rs563649分型成功90例，另1例因未分型成功而被剔除。结果（表 2）显示：上述4个位点的野生纯合子、突变杂合子、突变纯合子的分布均符合Hardy-Weinberg平衡，表明本研究人群CYP3A4*1G、CYP3A5*3、OPRM1 rs563649、COMT Val158Met基因型分布达到遗传平衡。
表 2 各SNPs突变频率和Hardy-Weinberg平衡检验基因 SNP编号 碱基变化 频率 基因型 例数 总数 P值(HWE) CYP3A4 rs2242480 G 0.68 GG 45 91 0.41 A 0.32 GA 34 AA 12 CYP3A5 rs776747 A 0.34 AA 11 91 0.98 G 0.66 GA 40 GG 40 OPRM1 rs563649 C 0.91 CC 75 90 0.34 T 0.09 CT 13 TT 2 COMT rs4680 G 0.73 GG 47 91 0.70 A 0.27 GA 39 AA 5 SNP：单核苷酸多态性。 2.2 一般资料分析
结果（表 3）显示：各人口统计学和临床资料在各个基因不同组间差异均无统计学意义。
表 3 各基因型人口统计学及临床资料分析基因型 例数 年龄/岁 身高/cm 体质量/kg BMI/(kg·m﹣1) 男/女 手术时长/h CYP3A4 91 GG 45 60.64±6.02 162.67±8.43 60.31±9.04 22.73±2.49 21/24 2.36±0.57 GA 34 58.06±5.67 162.66±7.24 64.88±9.87 23.42±2.93 24/10 2.18±0.43 AA 12 59.83±4.67 167.42±5.68 62.79±6.24 22.44±2.44 8/4 2.33±0.47 P值 0.14 0.06 0.09 0.41 0.08 0.29 CYP3A5 91 AA 11 61.18±4.77 166.91±5.56 64.84±8.11 22.37±2.89 7/4 2.24±0.36 GA 40 58.78±5.45 164.95±7.95 63.48±10.33 23.26±2.91 26/14 2.27±0.42 GG 40 59.95±6.36 163.60±8.33 60.53±8.58 22.53±2.31 20/20 2.32±0.62 P值 0.42 0.47 0.23 0.40 0.40 0.85 OPRM1 90 CC 75 59.42±5.91 164.51±7.83 62.16±9.05 22.93±2.68 41/34 2.28±0.55 CT+TT 15 60.06±5.50 165.50±8.42 64.12±9.73 23.33±2.47 11/4 2.32±0.32 P值 0.69 0.65 0.44 0.58 0.41 0.80 COMT 91 GG 47 58.80±5.60 165.15±7.52 61.67±8.50 22.39±2.46 28/18 2.31±0.59 GA 39 60.03±5.99 164.84±8.50 63.58±10.35 22.40±2.71 22/17 2.27±0.41 AA 5 63.40±5.13 160.60±5.64 63.80±5.72 24.85±3.07 2/3 2.21±0.46 P值 0.71 0.10 0.26 0.72 0.62 0.56 2.3 各基因型患者术后各时点VAS分值
结果（表 4）显示：VAS分值术后即刻较低，随后进行PCIA。随着时间增加，患者的静息和活动时疼痛程度均增加，疼痛峰值约在术后6 h出现。CYP3A4*1G、CYP3A5*3和COMT Val158Met患者不同组间术后各时点的VAS分值差异无统计学意义，OPRM1 rs563649患者在术后2 h，突变组VAS分值高于野生组（P＜0.05），在术后6 h、12 h、24 h，组间VAS分值差异无统计学意义。
表 4 各基因型术后各时点VAS分值基因型 2 h 6 h 12 h 24 h 48 h CYP3A4 GG 2.47±0.66 3.02±0.50 2.49±0.63 2.00±0.70 1.53±0.50 GA 2.50±0.99 3.00±0.74 2.26±0.51 2.06±0.65 1.53±0.62 AA 2.08±0.67 3.17±0.39 2.42±0.52 1.75±0.62 1.33±0.49 P值 0.32 0.71 0.26 0.24 0.49 CYP3A5 AA 2.95±0.55 3.10±0.67 2.40±0.59 1.98±0.77 1.50±0.51 AG 3.08±0.66 3.23±0.89 2.38±0.59 1.98±0.62 1.53±0.60 GG 3.18±0.40 3.36±0.81 2.45±0.52 2.09±0.54 1.45±0.52 P值 0.64 0.42 0.89 0.86 0.96 OPRM1 CC 2.26±0.70 3.00±0.57 2.38±0.57 1.97±0.72 1.46±0.50 CT+TT 3.25±0.78 3.25±0.58 2.50±0.52 2.13±0.50 1.75±0.47 P值 0.01 0.12 0.38 0.41 0.11 COMT GG 2.40±0.88 3.02±0.57 2.49±0.59 2.09±0.62 1.53±0.50 GA 2.44±0.75 3.03±0.63 2.28±0.56 1.87±0.73 1.49±0.60 AA 2.60±0.55 3.20±0.45 2.40±0.55 2.00±0.71 1.40±0.55 P值 0.72 0.81 0.19 0.34 0.75 2.4 各基因型术后芬太尼消耗量
结果（表 5）显示：CYP3A5*3、OPRM1 rs563649、COMTVal158Met位点不同基因型患者术后第1天、第2天芬太尼用量差异无统计学意义。CYP3A4*1G位点不同基因型患者间术后第1天、第2天芬太尼消耗量差异有统计学意义（P＜0.05），携带CYP3A4*1G/*1G突变纯合子的患者术后24 h、48 h芬太尼用量均较携带野生纯合子和突变杂合子的患者减少（P＜0.05）。
表 5 各基因型术后芬太尼消耗量基因型 POD1/(μg·kg﹣1) POD2/(μg·kg﹣1) CYP3A4 GG 2.30±0.89 1.33±0.56 GA 1.99±0.76 1.12±0.37 AA 1.64±0.83 1.28±0.59 P值 ANOVA 0.040 0.060 GG vs GA+AA 0.038 0.052 AA vs GA+GG 0.032 0.048 CYP3A5 AA 2.07±0.79 1.21±0.48 GA 1.91±0.81 1.11±0.42 GG 2.29±0.90 1.28±0.59 P值 ANOVA 0.200 0.830 GG vs GA+AA 0.090 0.610 AA vs GA+GG 0.870 0.950 OPRM1 CC 2.05±0.88 1.16±0.51 CT+TT 2.28±0.78 1.35±0.52 P值 0.130 0.080 COMT GG 2.12±0.93 1.18±0.53 GA 2.07±0.80 1.22±0.50 AA 2.09±0.78 1.23±0.53 P值 ANOVA 0.980 0.650 GG vs GA+AA 0.980 0.510 AA vs GA+GG 0.430 0.870 2.5 各SNP基因型间术后不良反应和满意度
结果（表 6）显示：芬太尼常见的不良反应主要有恶心呕吐、过度镇静、呼吸抑制等。术后恶心呕吐发生率为16.48%，术后嗜睡（Ramsay评分超过3分）的发生率为7.69%，对PCIA尚满意的患者达到86.83%，各基因型间不良反应发生率差异均无统计学意义。
表 6 各基因型间不良反应发生率SNPs 呕吐率/% 嗜睡率/% CYP3A4 GG 18.2 6.8 GA 17.4 5.9 AA 25.0 16.7 P值 0.64 0.41 CYP3A5 AA 18.2 9.1 GA 12.5 12.5 GG 23.1 2.6 P值 0.46 0.22 OPRM1 CC 17.6 9.5 CT+TT 18.8 0 P值 0.9 0.35 COMT GG 17.4 4.3 GA 17.9 10.3 AA 20 20 P值 0.9 0.24 3. 讨论
外科手术后患者经历不同程度的疼痛，可引起一系列病理生理改变，严重时影响患者的康复和预后，对患者生理、心理等产生不良影响[1]。有效的术后疼痛控制有利于患者早日下床活动，缩短住院时间，提高满意度。麻醉医生在疼痛诊疗过程中常发现，排除手术类型、创伤大小、患者自身情况等因素干扰后，阿片类药物的镇痛效果仍存在个体差异。
本研究以术后急性疼痛为研究重点。因手术差异会对术后疼痛的观察指标产生影响，本研究选取腹腔镜辅助结肠癌根治术患者作为研究对象。外科手术由同一组外科医生完成，手术步骤、手术时间、手术技术是高度标准化的，预计患者术后疼痛程度类似。术中应用其他种类的阿片类药物，转化成等效剂量的芬太尼后不能精确地体现芬太尼的消耗量。同时术中长时间大量泵注瑞芬太尼可能引起痛觉过敏, 对术后的疼痛评分及镇痛药物用量产生影响[6-7]，为了避免这一可能影响，本研究术中及术后均只用芬太尼作为镇痛药物。
本研究对汉族人群CYP3A4*1G、CYP3A5*3、OPRM1 rs563649和COMT Val158Met这4个SNP位点进行了基因检测。
CYP3A4酶是多种药物（包括阿片类药物）的重要代谢酶。CYP3A4位于7q22.1，目前已发现多个基因突变位点，其中基因突变频率最高的为CYP3A4*1G[8]。体外研究[9]发现该基因突变影响多种阿片类药物在肝微粒体中的代谢。Zhang等[10]发现CYP3A4*1G突变降低了CYP3A4酶活性，芬太尼血药浓度增加，术后镇痛用量减少。近年来研究[11]也发现CYP3A4*1G突变对芬太尼的消耗量和术后疼痛存在影响。
CYP3A5也位于7号染色体，目前已发现CYP3A5有多个基因突变位点，最重要的是CYP3A5*3。CYP3A5*3是在第3内含子的6986G＞A突变，可导致表达不稳定的蛋白质，部分携带CYP3A5*3/*3的突变纯合子不表达CYP3A5，酶活性降低或消失[12]。本研究CYP3A5*3各基因组间术后芬太尼使用量差异无统计学意义，这可能是由于芬太尼主要由CYP3A4代谢，虽然CYP3A5有助于CYP3A依赖性药物清除，但CPY3A4的功能等位基因对芬太尼的新陈代谢有更大的影响。由于疼痛机制和CYP3A酶系统的复杂性，尚需进一步研究来验证本研究结果。
OPRM1基因编码的μ型阿片受体可与阿片类药物（吗啡、芬太尼、舒芬太尼等）结合产生镇痛作用，也可与内源性阿片物质（β-内啡肽）产生抗伤害作用。已发现多个OPRM1基因突变位点，本研究测定的OPRM1的突变位点是rs563649，目前我国关于该SNP的研究较少。rs563649位于OPRM1亚型（MOR-1K）的5'-UTR中的结构中，影响突变型的mRNA水平和翻译效率，MOR-1K在伤害性信号的传导中起重要作用[13]。Nees等[14]发现，rs563649与疼痛敏感性和慢性疼痛的发生有关。Zhao等[15]对225例行胸腔镜肺癌根治术的患者术后静脉镇痛进行研究，发现rs563649基因的各基因型组间舒芬太尼使用量差异无统计学意义。本研究发现rs563649位点的突变型组术后芬太尼PCA用量有较野生纯合子增加的趋势（差异无统计学意义），由于rs563649位点突变频率较低，其多态性对疼痛敏感性和阿片类药物镇痛效果的影响应进行更大样本量研究。
COMT Val158Met，即COMT rs4680是COMT常见的功能突变位点。COMT Val158Met基因位点的突变降低COMT酶活性，循环中儿茶酚胺类物质增加，引起阿片受体的上调[16]。目前COMT Val158Met突变与阿片类药物镇痛效果的关联尚存在争议。Candiotti等[17]比较不同rs4680基因型患者在肾切除术术后48 h的吗啡消耗量和疼痛情况。在术后不同时间段内，Val/Val基因型患者吗啡消耗量均高于Met/Met基因型。而Kambur等[18]对1 000例乳腺癌手术患者的研究发现，阿片类药物的镇痛效果与Val158Met无关。本研究也未发现COMT Val158Met的基因型和术后芬太尼的消耗量、术后疼痛评分有关联，原因可能是由手术类型差异、种族差异、其他基因位点相互作用等引起的。
本研究存在一定的局限性：（1）纳入研究的基因标记不够全面；（2）选择腹腔镜手术患者作为研究对象，由于腹腔镜手术的疼痛程度较低，可能本研究的结论不适用于其他类型的手术。由于研究对象的手术方式选择受到外科医生及患者的影响，癌症患者常经过术前新辅助化疗，化疗对药物代谢和肝肾功能产生影响，不能纳入本研究。所以本研究纳入的病例数较少，进行数据分析时，得出的结论在总体人群中代表性可能不足。
综上所述，制定阿片类药物的个体化镇痛方案需要考虑遗传因素。本研究发现CYP3A4*1G基因型与腹腔镜辅助结肠癌术后芬太尼静脉镇痛消耗量有关。随着基因测序技术的发展，发现具有显著意义的基因突变，开展大样本的前瞻性研究，才能使药物基因组学成为标准临床实践的一部分。
利益冲突： 所有作者声明不存在利益冲突。 -
表 1 引物设计序列
引物名称 序列（5'-3'） CYP3A4*1G-F CAAGGAACACACCCATAACACT CYP3A4*1G-R TAGAAAGCAGATGAACCAGAGC CYP3A5*3-F GTCCTTGTGAGCACTTGATG CYP3A5*3-R AGCCCGATTCTGCAGCTGGA OPRM1-rs563649-F TTGGACTTTAAATATGGCAA OPRM1-rs563649-R CATACATTGGAAATACTTAG COMT-Val158Met-F ACAGGCAAGATCGTGGACG COMT-Val158Met-R ACAGGCAAGATCGTGGACGC 
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表 2 各SNPs突变频率和Hardy-Weinberg平衡检验
基因 SNP编号 碱基变化 频率 基因型 例数 总数 P值(HWE) CYP3A4 rs2242480 G 0.68 GG 45 91 0.41 A 0.32 GA 34 AA 12 CYP3A5 rs776747 A 0.34 AA 11 91 0.98 G 0.66 GA 40 GG 40 OPRM1 rs563649 C 0.91 CC 75 90 0.34 T 0.09 CT 13 TT 2 COMT rs4680 G 0.73 GG 47 91 0.70 A 0.27 GA 39 AA 5 SNP：单核苷酸多态性。
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表 3 各基因型人口统计学及临床资料分析
基因型 例数 年龄/岁 身高/cm 体质量/kg BMI/(kg·m﹣1) 男/女 手术时长/h CYP3A4 91 GG 45 60.64±6.02 162.67±8.43 60.31±9.04 22.73±2.49 21/24 2.36±0.57 GA 34 58.06±5.67 162.66±7.24 64.88±9.87 23.42±2.93 24/10 2.18±0.43 AA 12 59.83±4.67 167.42±5.68 62.79±6.24 22.44±2.44 8/4 2.33±0.47 P值 0.14 0.06 0.09 0.41 0.08 0.29 CYP3A5 91 AA 11 61.18±4.77 166.91±5.56 64.84±8.11 22.37±2.89 7/4 2.24±0.36 GA 40 58.78±5.45 164.95±7.95 63.48±10.33 23.26±2.91 26/14 2.27±0.42 GG 40 59.95±6.36 163.60±8.33 60.53±8.58 22.53±2.31 20/20 2.32±0.62 P值 0.42 0.47 0.23 0.40 0.40 0.85 OPRM1 90 CC 75 59.42±5.91 164.51±7.83 62.16±9.05 22.93±2.68 41/34 2.28±0.55 CT+TT 15 60.06±5.50 165.50±8.42 64.12±9.73 23.33±2.47 11/4 2.32±0.32 P值 0.69 0.65 0.44 0.58 0.41 0.80 COMT 91 GG 47 58.80±5.60 165.15±7.52 61.67±8.50 22.39±2.46 28/18 2.31±0.59 GA 39 60.03±5.99 164.84±8.50 63.58±10.35 22.40±2.71 22/17 2.27±0.41 AA 5 63.40±5.13 160.60±5.64 63.80±5.72 24.85±3.07 2/3 2.21±0.46 P值 0.71 0.10 0.26 0.72 0.62 0.56
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表 4 各基因型术后各时点VAS分值
基因型 2 h 6 h 12 h 24 h 48 h CYP3A4 GG 2.47±0.66 3.02±0.50 2.49±0.63 2.00±0.70 1.53±0.50 GA 2.50±0.99 3.00±0.74 2.26±0.51 2.06±0.65 1.53±0.62 AA 2.08±0.67 3.17±0.39 2.42±0.52 1.75±0.62 1.33±0.49 P值 0.32 0.71 0.26 0.24 0.49 CYP3A5 AA 2.95±0.55 3.10±0.67 2.40±0.59 1.98±0.77 1.50±0.51 AG 3.08±0.66 3.23±0.89 2.38±0.59 1.98±0.62 1.53±0.60 GG 3.18±0.40 3.36±0.81 2.45±0.52 2.09±0.54 1.45±0.52 P值 0.64 0.42 0.89 0.86 0.96 OPRM1 CC 2.26±0.70 3.00±0.57 2.38±0.57 1.97±0.72 1.46±0.50 CT+TT 3.25±0.78 3.25±0.58 2.50±0.52 2.13±0.50 1.75±0.47 P值 0.01 0.12 0.38 0.41 0.11 COMT GG 2.40±0.88 3.02±0.57 2.49±0.59 2.09±0.62 1.53±0.50 GA 2.44±0.75 3.03±0.63 2.28±0.56 1.87±0.73 1.49±0.60 AA 2.60±0.55 3.20±0.45 2.40±0.55 2.00±0.71 1.40±0.55 P值 0.72 0.81 0.19 0.34 0.75
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表 5 各基因型术后芬太尼消耗量
基因型 POD1/(μg·kg﹣1) POD2/(μg·kg﹣1) CYP3A4 GG 2.30±0.89 1.33±0.56 GA 1.99±0.76 1.12±0.37 AA 1.64±0.83 1.28±0.59 P值 ANOVA 0.040 0.060 GG vs GA+AA 0.038 0.052 AA vs GA+GG 0.032 0.048 CYP3A5 AA 2.07±0.79 1.21±0.48 GA 1.91±0.81 1.11±0.42 GG 2.29±0.90 1.28±0.59 P值 ANOVA 0.200 0.830 GG vs GA+AA 0.090 0.610 AA vs GA+GG 0.870 0.950 OPRM1 CC 2.05±0.88 1.16±0.51 CT+TT 2.28±0.78 1.35±0.52 P值 0.130 0.080 COMT GG 2.12±0.93 1.18±0.53 GA 2.07±0.80 1.22±0.50 AA 2.09±0.78 1.23±0.53 P值 ANOVA 0.980 0.650 GG vs GA+AA 0.980 0.510 AA vs GA+GG 0.430 0.870
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表 6 各基因型间不良反应发生率
SNPs 呕吐率/% 嗜睡率/% CYP3A4 GG 18.2 6.8 GA 17.4 5.9 AA 25.0 16.7 P值 0.64 0.41 CYP3A5 AA 18.2 9.1 GA 12.5 12.5 GG 23.1 2.6 P值 0.46 0.22 OPRM1 CC 17.6 9.5 CT+TT 18.8 0 P值 0.9 0.35 COMT GG 17.4 4.3 GA 17.9 10.3 AA 20 20 P值 0.9 0.24
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