肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是中国癌症相关死亡的第二大常见原因。中国约85%的HCC患者在确诊时已是中晚期，无外科手术机会，只能接受局部或全身治疗降低肿瘤负荷、延长生存期^[1]。钇-90微球选择性内放射治疗（Yttrium-90 microsphere selective internal radiation therapy，⁹⁰Y-SIRT）作为肝癌的局部微创治疗手段，在国外已有近20年的临床使用经验，其安全性和有效性得以验证。近年来，⁹⁰Y-SIRT在我国逐步推广，成为治疗肝癌的重要手段之一^[2-4]。与经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）相比，⁹⁰Y-SIRT操作更加复杂、治疗更加精准，术前须进行特殊的影像学评估，包括锝-99m标记的大颗粒聚合白蛋白（Technetium-99m-macroaggregated albumin，^99mTc-MAA）灌注以及单光子发射计算机断层成像/计算机断层成像（single-photon emission computed tomography/computed tomograhpy，SPECT/CT）检测，以模拟⁹⁰Y微球在肝内的分布以及肺部、胃肠道的分流情况^[5-6]。^99mTc-MAA评估中，明显的肝动-静脉分流可导致^99mTc-MAA异位分布，增加肺分流百分数（lung shunt fraction，LSF），从而增加⁹⁰Y-SIRT难度及风险。肝动-静脉分流即肝动静脉瘘（hepatic arteriovenous fistula，HAVF），是指肝动脉与门静脉或肝静脉之间形成异常吻合支，可分为肝动脉-门静脉瘘（hepatic artery-portal venous fistula，HAPVF）、肝动脉-肝静脉瘘（hepatic artery-hepatic venous fistula，HAHVF）、混合型3种，其中HAPVF发生率较高^[7]。

肝穿刺活检是肝癌的常规诊断手段，可以明确病灶性质及分子分型，从而指导后续治疗、判断患者预后^[8]。Dutta等^[9]和Pupulim等^[10]研究报道，肝穿刺活检后可能因瘘道形成医源性HAVF。因此，本研究对单中心接受肝穿刺活检后⁹⁰Y-SIRT的肝癌患者的临床资料进行分析，探讨不同穿刺针道处理方式对⁹⁰Y-SIRT的影响。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

回顾性分析2023年6月至2024年12月海军军医大学第三附属医院穿刺活检后接受^99mTc-MAA评估的21例肝癌患者的临床资料。所有患者完成术前影像学评估，且于穿刺活检后10 d内行^99mTc-MAA，并最终完成⁹⁰Y-SIRT。本中心根据《钇-90微球选择性内放射治疗肝脏恶性肿瘤规范化操作专家共识（2024版）》^[5]，排除⁹⁰Y-SIRT绝对禁忌证和相对禁忌证。

1.2   材料与仪器

采用美国Argon公司的活检穿刺枪（BioPince^TM Ultra全芯活检针）进行肝脏穿刺活检，荷兰Philips公司的彩色超声诊断仪（ClearVue 580）进行超声检查，美国GE公司的数字血管造影成像系统（INNOVA 3100-IQ）进行动脉造影。明胶海绵颗粒购自杭州艾力康医药科技有限公司。

1.3   超声引导下肝癌穿刺活检

21例患者均使用16G BioPince^TM Ultra全芯活检针。穿刺点常规消毒、铺巾，局部浸润麻醉，超声引导下使用16G同轴穿刺针穿刺至预定位置，使用全芯活检枪取材，取1～2条长约2 cm的组织条，退出活检枪。7例患者即刻使用医用胶封堵穿刺针道，3例患者使用明胶海绵颗粒封堵法，11例采用延迟拔针法。根据活检针道处理方式将患者分为医用胶组和非医用胶组（明胶海绵颗粒封堵法和延迟拔针法）。（1）医用胶配置：以5 mL注射器先后抽取1 mL医用胶[α-氰基丙烯酸正丁酯（N-butyl 2-cyanoacrylate，NBCA]及1 mL碘油，混匀后备用。（2）明胶海绵颗粒配置：以10 mL注射器抽取3～5 mL生理盐水，与明胶海绵颗粒（710～1 000 μm）混匀后备用。（3）延迟拔针法：活检取材后将针芯放入穿刺针，超声引导下拔出穿刺针至肝包膜下1～2 cm，静置3～5 min后拔出针芯，无活动性出血即可全部拔除。

1.4   ^99mTc-MAA及⁹⁰Y-SIRT

使用Seldinger法经股动脉穿刺置管，进行选择性动脉造影，包括但不局限于腹腔干、肝总动脉、肝固有动脉及肝内动脉分支。使用锥形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）检查，结合术前影像仔细识别肿瘤供血动脉及异常解剖，记录与穿刺针道相关的HAVF。对可能导致⁹⁰Y微球异位分布的解剖异常血管行预防性栓塞。对于明显HAVF，进一步行分支动脉造影以确定责任动脉，注入医用胶与碘油混悬液（比例1∶3）予以栓塞；对于造影后责任动脉不明的HAVF，行门静脉造影，使用医用胶与碘油混悬液（比例1∶3）予以栓塞。结合血流动力学参数、肿瘤血供特点确定靶血管及^99mTc-MAA输注剂量。2 h内完成SPECT/CT显像，分析⁹⁰Y微球肝内分布以及肺部、消化道分流情况，计算处方剂量。2周内完成⁹⁰Y-SIRT。

1.5   统计学处理

采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。计量资料以$ \bar{x}\pm s $表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用Fisher确切概率法。检验水准（α）为0.05。

2.   结　果

2.1   肝癌患者基线资料

21例肝癌患者中，医用胶组7例、非医用胶组14例。活检与^99mTc-MAA评估间隔时间（3.4±2.4）d，LSF (11.64±7.30)%。结果（表1）显示：医用胶组和非医用胶组患者的年龄、性别、肿瘤最大径、活检与^99mTc-MAA评估间隔时间和病理分型差异均无统计学意义。

表  1  两组患者一般资料比较

Table  1.  Comparison of general data between the two groups

Characteristic	Total （N＝21）	Medical glue group （n＝7）	Non-medical glue group （n＝14）	Statistical value	P
Age/year	57.2±11.3	52.1±14.0	59.7±9.3	1.485	0.154
Sex n(%)				2.670	0.521
Male	18(85.7)	7(100.0)	11(78.6)
Female	3(14.3)	0	3(21.4)
Maximum tumor diameter/cm	8.9±4.0	8.0±2.6	9.4±4.5	0.735	0.471
Interval between biopsy and 99mTc-MAA n(%)				0.329	0.573
0-3 d	10(47.6)	4(57.1)	7(50.0)
4-9 d	11(52.4)	3(42.9)	7(50.0)
Pathology n(%)				4.804	0.095
HCC	16(76.2)	7(100.0)	9(64.3)
ICC	2(9.5)	0	2(14.3)
mCRC	3(14.3)	0	3(21.4)
99mTc-MAA: Technetium-99m-macroaggregatedalbumin; HCC: hepatocellular carcinoma; ICC: intrahepatic cholangiocarcinoma; mCRC: metastatic colorectal cancer.

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2.2   HAVF发生情况及处理

21例肝癌患者活检后均无出血等并发症。医用胶组的7例患者在^99mTc-MAA评估中均未出现明显HAVF（图1）。非医用胶组的14例患者中，7例（50.0%）出现穿刺相关HAVF，其中3例为HAPVF，使用医用胶配合弹簧圈行选择性门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE；图2）；4例为混合型HAVF，其中3例患者使用医用胶行相应责任肝动脉栓塞术（transarterial embolization，TAE；图3），1例患者使用医用胶进行TAE联合PVE。

图  1  医用胶封堵穿刺针道患者进行^99mTc-MAA评估

Figure  1.  ^99mTc-MAA test was performed on the patient with puncture needle track sealed by medical glue

A: T₂ phase of MRI indicated a lesion in liver segment 5/8; B: Medical glue was injected under DSA fluoroscopy to seal the puncture needle track after liver biopsy; C: No obvious HAVF was found on right hepatic arteriography; D: No obvious HAVF was found on left hepatic arteriography. ^99mTc-MAA: Technetium-99m-macroaggregated albumin; MRI: magnetic resonance imaging; DSA: digital subtraction angiography; HAVF: hepatic arteriovenous fistula.

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图  2  采用医用胶配合弹簧圈进行选择性PVE以封堵HAPVF

Figure  2.  Medical glue combined with spring coil were used for selective PVE of HAPVF

A: Hepatic arteriography showed HAPVF during ^99mTc-MAA test; B: Left hepatic arteriography showed HAPVF, and TAE was inappropriately because the responsible artery provided more blood supply to the tumor; C: Percutaneous hepatic puncture portal venography; D: Left hepatic arteriography showed that HAPVF had disappeared after selective PVE with medical glue and spring coil. HAPVF: hepatic artery-portal venous fistula; ^99mTc-MAA: Technetium-99m-macroaggregated albumin; PVE: portal vein embolization; TAE: transarterial embolization.

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图  3  采用医用胶进行TAE以封堵混合型HAVF

Figure  3.  Medical glue was used for TAE of mixed HAVF

A: T₂ phase of MRI indicated a lesion in liver segment 5/6; B: Hepatic arteriography showed puncture related HAPVF during ^99mTc-MAA test; C: HAHVF was observed by superselective angiography of the responsible artery; D: Imaging after TAE with medical glue indicated that HAVF had disappeared. TAE: transarterial embolization; HAVF: hepatic arteriovenous fistula; MRI: magnetic resonance imaging; ^99mTc-MAA: Technetium-99m-macroaggregated albumin; HAPVF: hepatic artery-portal venous fistula; HAHVF: hepatic artery-hepatic venous fistula.

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2.3   两组患者HAVF和LSF比较

医用胶组的HAVF发生率显著低于非医用胶组（0 vs 50%，P＝0.047）。医用胶组的LSF显著低于非医用胶组[（7.06±2.33）% vs（12.43±7.73）%，t＝21.000，P＝0.037]。21例肝癌患者均顺利通过^99mTc-MAA评估，并最终完成⁹⁰Y-SIRT。

3.   讨　论

HCC是最常见的原发性肝癌，全球有数百万人受其影响。由于HCC缺乏系统性的放射治疗手段，自20世纪60年代以来，研究人员一直在探索通过⁹⁰Y微球实现局部区域肿瘤控制的可能性。随着⁹⁰Y玻璃微球和树脂微球的发展，⁹⁰Y-SIRT显示出相比TACE和靶向治疗等替代疗法更高的局部控制率和更久的疗效。此外，⁹⁰Y-SIRT还具有较好的肿瘤反应性和耐受性。目前，⁹⁰Y-SIRT已逐渐应用于不同分期HCC^[11]、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）及转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的治疗^[12-13]。

肝组织活检是诊断肝脏占位的金标准^[8]。目前，常用的肝组织活检方式有经皮肝活检（包括夹式针、吸式针、切割式针等）、经颈静脉肝活检、手术肝活检（包括开腹手术、腹腔镜手术）^[14]。超声引导下经皮肝穿刺活检是目前较常用的肝活检方式，其中的切割式肝穿刺活检法由于操作简单、可调节穿刺肝组织长度、成功率高、肝组织不易破碎等优点，近年来得到广泛应用^[15]。肝组织穿刺活检具有一定创伤性，活检取材后需使用血凝酶等止血药物。采用不同方式封堵穿刺针道，均可降低出血发生率。近年来，本中心采用延迟拔针法处理穿刺针道，出血发生率较低^[16]。封堵针道法也较为常用，封堵材料包括自体血凝块、异体水凝胶、异体纤维蛋白胶等。明胶海绵颗粒因其成本低、易吸收降解，临床应用最多^[17]。医用胶是以NBCA为主要成分的液体栓塞剂，可在血液或组织液作用下发生阴离子聚合而迅速固化形成胶体，发挥栓塞止血的作用，其黏合作用强、速度快、组织相容性好，可用于封堵活检穿刺针道^[18]。本研究结果显示，医用胶组的LSF显著低于非医用胶组，提示在肝癌⁹⁰Y-SIRT中，使用医用胶封堵肝组织活检穿刺针道或许可以避免潜在的LSF，从而使患者获益。

根据本研究经验，医用胶在肝活检后的穿刺针道内可迅速聚合、固化，形成胶体，性状稳定，不易吸收降解，或可避免穿刺相关HAVF。医用胶组的7例患者在^99mTc-MAA评估时均未发现明显HAVF。活检后采用延迟拔针法或明胶海绵颗粒封堵穿刺针道，穿刺针道内血凝块或明胶海绵颗粒容易吸收降解，仍有可能发生穿刺相关HAVF，导致^99mTc-MAA异位分布，从而影响⁹⁰Y-SIRT。非医用胶组14例患者中，7例出现穿刺相关HAVF，其中3例为HAPVF，超选择动脉造影后见责任动脉的肿瘤供血较多，为避免封堵⁹⁰Y微球输注路径，采用医用胶配合弹簧圈进行选择性PVE，再次肝动脉造影见HAPVF消失；4例为混合型HAVF，采用医用胶行TAE或TAE联合PVE，再次肝动脉造影见HAVF消失。7例发生HAVF的患者经封堵分流道后均通过^99mTc-MAA评估，并完成⁹⁰Y-SIRT。然而，SPECT/CT显示，使用医用胶栓塞HAVF患者的^99mTc-MAA在术区的分布欠佳，与术前影像评估所示肿瘤范围略有不符。可见，医用胶栓塞分流道虽然可能避免LSF增高，但也可能通过减少^99mTc-MAA灌注区域，进而影响⁹⁰Y微球剂量测算及分布。

医用胶在血液中聚合作用强、固化迅速，发生异位栓塞后致并发症的风险较高。不同的配比浓度可影响其在肝内及血管内的分布。本研究中，肝穿刺活检后封堵穿刺针道时医用胶与碘油以1∶1比例混合，目的在于医用胶注入穿刺针道后可迅速形成胶体，避免异位栓塞；^99mTc-MAA评估中栓塞动脉或门静脉时医用胶与碘油以1∶3比例混合，目的在于延迟聚合，使医用胶充分分布于远端瘘口，以封堵分流道。

与肝组织活检相比，HCC合并血管侵犯是形成HAVF的更常见原因^[19]。中国晚期HCC患者合并门静脉瘤栓（portal vein tumoral thrombus，PVTT）的比例很高，为44%～62.2%，27%～63.2%的晚期HCC病例报告了HAPVF^[20]。ICC、mCRC瘤体缺少血供，合并PVTT的报道较少。本研究4例HAVF患者的影像学评估显示无血管侵犯，在^99mTc-MAA评估中见HAVF形成，且与穿刺针道的位置相吻合，因此，考虑动静脉瘘是由肝穿刺活检引起的医源性HAVF。3例HAPVF患者影像学评估显示合并PVTT，肝动脉造影见广泛HAPVF形成，局部亦可见与穿刺针道位置相吻合的分流道影，因此，考虑为PVTT相关HAPVF合并医源性HAVF。

综上所述，肝穿刺活检可能通过形成医源性HAVF而影响^99mTc-MAA评估，继而影响⁹⁰Y-SIRT治疗策略。活检后即刻以医用胶封堵针道或^99mTc-MAA评估中使用医用胶栓塞分流道或可降低其影响。医用胶栓塞分流道也可能通过减少^99mTc-MAA灌注区域进而影响⁹⁰Y微球分布及剂量测算，本研究未能进一步分析论证。由于样本量较少，缺乏自身对照研究和横向对比，本文旨在总结经验，以期为临床提供借鉴。

伦理声明　本研究通过海军军医大学第三附属医院伦理委员会审核，免除患者的知情同意。本研究的设计和实施符合《赫尔辛基宣言》的伦理原则及相关法律法规的要求。

利益冲突　所有作者声明不存在利益冲突。

作者贡献　徐振远、刘学、申淑群、徐志嘉、李长凯、杨业发：数据分析，文章撰写和修改，最终版本核查。