Pathogenesis, diagnosis and treatment of immune checkpoint inhibitor related bullous pemphigoid
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摘要:
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）作为一种新型的抗肿瘤药物，可有效提高肿瘤患者的生存率，但也会引起系列不良反应，如皮肤不良反应。ICI治疗可以诱发大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid, BP）。虽然ICI治疗后BP发生率低，但对患者生活质量影响较大，也给ICI的继续治疗带来很大挑战。本文对ICI诱发BP的发病机制、患病率、临床表现、诊疗策略及其对肿瘤患者免疫治疗的影响等作一综述。
Abstract:As a new type of anti-tumor therapy, immune checkpoint inhibitor (ICI) can effectively improve the survival rate of tumor patients, but also bring a series of adverse reactions. Among these, immune-related cutaneous adverse events are prevalent. There is a relatively low incidence of bullous pemphigoid (BP) induced by ICI. However, this adverse event may not only negatively impact patient quality of life of patient, but also lead to treatment interruptions or discontinuations. This paper reviews the pathogenesis, prevalence, clinical manifestations, management methods of BP induced by ICI and its effect on tumor immunotherapy.
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人工智能(artificial intelligence, AI)具有高速计算、海量存储和永不疲倦学习的能力，已经在疾病的诊断和预后分析方面展现了巨大的优势。Nature 2020年1月发表的一项研究[1]显示，AI在利用X线成像诊断乳腺癌方面优于人类医师。AI也已在脑卒中诊断、预后评估等多个方面取得初步成效。计算机图像技术、工业自动化技术、智能控制技术的应用同时推动了医学微侵袭外科的飞速发展。良好的空间定位能力、高效精准的计算能力、3D数字化影像应用等技术优势使得AI和手术机器人在临床应用中成为可能。本文将对AI技术，特别是介入手术机器人在神经介入诊疗方面的应用现状和未来发展方向进行回顾和展望。
1. AI在脑血管病诊断中的应用
急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)患者平扫CT的ASPECTS(the Alberta Stroke Program Early CT Score)用于评估核心梗死区的大小，对于治疗选择和预后判断有重要的临床意义。但其存在观察者之间的显著差异，如何更加快速地进行标准化评分一直令人困扰，而AI在影像的判读方面显示了快速、准确、一致性强的优势。Herweh等[2]认为，计算机自动化e-ASPECTS评估在准确性和一致性方面显著优于具有初级经验的医师，与经验丰富的影像学专家类似。这一结果在另一项研究[3]中也得到证实：通过自我学习的AI影像分析系统RAPID进行ASPECTS评估，能够比影像科医师更加快速地评判，并且在一致性方面显著占优。
以上2项研究只是采用相对直观且信息量较少的平扫CT，AI的工作仅在于分析图像的密度，而AI在更加复杂的脑灌注数据分析上进一步显示出优势。Mokin等[4]采用RAPID软件系统对AIS患者取栓前CT灌注成像的相对脑血流量(rCBF)和相对脑血容量(rCBV)进行分析，通过与治疗后的实际脑梗死区域对比，获得了判断核心梗死区的2个参数的阈值。目前，RAPID软件系统已经大量用于AIS患者溶栓和介入治疗前的预后判断，而这是人类医师无法迅速准确评估的。
脑动静脉畸形是神经介入复杂程度最高的疾病，分析介入治疗的安全性有助于采取有针对性的措施，降低手术的风险。Asadi等[5]对比了传统的回归统计学分析和深度学习的AI分析系统对脑动静脉畸形栓塞治疗并发症判断的准确性，该AI分析系统采用了神经网络(neural network)和支持向量机(support vector machine)2个模型。他们发现，传统回归分析预测介入手术死亡率的准确性仅为43%，而AI系统可以达到97.5%，且这项研究中，纳入的病例数仅为单中心的199例。由此说明，大数据时代，AI必将在疾病的预后分析方面发挥巨大作用，也必将改变临床的治疗观念和方法。
2. AI机器人在神经介入中的应用
介入手术的一些特点使得AI机器人在这方面的运用变得更为迫切。(1)介入手术需要医师暴露在放射线下，用机器人替代人类医师完成这类手术一直是研究热点；(2)血管内介入手术主要通过导丝导引使导管到达目标，然后释放器械以治疗疾病，过程相对简便，有利于AI机器人的学习实施；(3)血管内介入治疗是一种较远距离的操作，力量反馈缺乏；(4)虽然已经有三维血管成像的路径图导航功能，但目前的介入手术通常在二维图像导引下进行，而AI机器人可以融合造影的三维图像，也可以将其他检查如CT或MRI影像结合其中，以达到更高的精度。
目前的研究还处于人类医师遥控操作机器人完成诊疗手术的阶段，研究和临床运用首先在冠状动脉(冠脉)[6-7]和外周血管领域[8]开展。特别是在冠脉介入治疗方面，已经有研究[9]显示，机器人经皮冠脉介入治疗在6个月和12个月的疗效与人类医师手术没有显著的差距。
早在2011年，研究人员[10]合作报道了采用辅助机器人进行血管造影的体外模型和动物实验。该研究采用主从方案，位于导管室外的主要部分由医师操作，通过有线或无线的方式控制位于导管室内的辅助机器人操作手术，体外模型建立和动物血管造影均获成功。之后，他们于2015年报道了机器人进行15例成功的脑血管造影的临床实践，证实有很好的准确性。这是我国一项“863”计划资助项目的研究[11]。
Haraguchi等[12]尝试用机械臂的稳定输送来填塞弹簧圈，开发了以摩擦轮为作用方式的弹簧圈输送系统，在体外进行了实验，并用光学原理探测近端导丝的移动来测定输送弹簧圈时的张力，验证该系统填塞弹簧圈的稳定性。这只是一项初步的研究，因为微导管和导丝的操作仍是通过人手完成。
神经介入的一项重要操作是主动脉弓上血管的超选，医师会根据患者的主动脉弓类型和手术方案采用多种方法，不稳定的操作可能引起粥样硬化斑块或血栓脱落而形成脑栓塞。Perera等[13]比较了麦哲伦机器人系统和医师手工操作的安全性，用经颅多普勒超声探测到的高强度瞬态信号(high intensity transient signals, HITS)作为指标，研究结果显示机器人系统操作后HITS数量远低于医师的操作，显示了机器人在精准和稳定性方面的优势。
除了人类控制的辅助机器人，真正能自我控制和学习的AI机器人也在不断的研究发展中。英国帝国大学的一项研究[14]采用非刚性配准模型，通过导管近端操作和导管头端位置的反馈学习而研发的AI血管机器人，在颈动脉超选方面虽然不如人工快速，但更加精准平稳，减少了无效的来回操作，接触血管壁的平均力量降低了33.3%，平均标准差降低了70.6%，降低了损伤血管的可能性。
2019年11月，世界首例由介入机器人实施的人体颅内动脉瘤介入手术在加拿大多伦多西区医院完成，标志着AI机器人在神经介入诊疗中的应用进入一个新的阶段。完成该手术的CorPath GRX机器人系统也是一个主从方案的遥控辅助治疗平台，由西门子健康服务公司下属的Corindus公司研制。
3. AI在脑血管病诊断及介入治疗应用的展望
AI学习已经在疾病的诊断方面显现了优势，目前开发的AI学习方式有多种，已经能够将多种影像学资料同患者的性别、年龄、基本健康状况和合并症等信息结合起来分析。随着大数据的广泛应用，研究分析的疾病类型和诊断的精准度将进一步提高，相当于甚至超越专家医师的诊断水平已经得到研究的证实，这还只是AI机器人在诊断方面的初步成绩，其前景更加令人期待。在神经外科领域，AI已经被运用于多种疾病的诊断、治疗计划制订和预后分析[15]。
而在AI机器人开展神经介入治疗领域，仍然有很多方面需要重大改进才能真正获得大量的临床运用。目前机器人控制介入器械的方式主要有摩擦轮、夹持器、电机械和磁力等[16]，都还存在一定的缺陷，如何实现更加精准和复杂操作仍需大量的研究和创新。
AI机器人的一项优势就是能融合更多的信息和反馈，能够比人类更加准确感知远距离目标点的位置和力量反馈，而这方面的研究还在不断深入。有研究[17]探索机器人传递反馈信息给血管内介入医师的可行性，机器人作为中间反馈者，随时提醒医师在操作中是否出现了过度的用力，而这一主从方案的辅助机器人系统也可以通过级联控制器自动避免并发症的发生。
手术机器人首次带来了医师和患者在物理空间上分离的可能性，这种可能性伴随着5G基础设施的大规模应用所带来的低延时通信，使得远程手术成为可能。我国在此领域也有诸多院校和公司正在进行技术攻关，国家科技部更是于2017年和2019年2次设立“智能机器人”重点专项，支持血管介入手术机器人的研发，相信未来会有更多成果面世。
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图 1 免疫检查点抑制剂相关大疱性类天疱疮的诊断流程
Figure 1. Diagnostic flow chart of immune checkpoint inhibitor related bullous pemphigoid
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图 2 免疫检查点抑制剂相关大疱性类天疱疮的治疗方案
Figure 2. Treatment protocol of immune checkpoint inhibitor related bullous pemphigoid
表 1 免疫检查点抑制剂相关大疱性类天疱疮的管理
Table 1 Management of immune checkpoint inhibitor related bullous pemphigoid
Grade Management approach G1: no significant symptoms or blisters affecting less than 10% of BSA without associated erythema ICI can be continued under close observation
Topical superpotent or potent corticosteroids, with a gradual tapering regimen
If topical steroids do not provide significant relief, consider systemic treatment with tetracycline antibiotics, niacinamide, or corticosteroidsG2: blisters or erosion involving 10%-30% of BSA, with symptoms such as pruritus Consider pausing ICI therapy, pay attention to local skin care, and use topical zinc oxide paste and oil gauze to cover the erosive areas
Topical potent or superpotent corticosteroids
Systemic corticosteroids, such as prednisone 0.5-1 mg·kg−1·d−1, and gradually taper once the rash is controlled
Closely monitor disease progression and potential mucosal involvementG3: skin involvement ＞30% BSA with pain, limitations in daily activities, and concurrent water/electrolyte imbalance Pause ICI therapy and admission to hospital (ICI should be permanently discontinued in the case of concurrent water/electrolyte imbalance injection)
IV methylprednisolone 1-2 mg·kg−1·d−1 intravenously, taper after rash control.
Avoid prolonged systemic corticosteroids use, consider transitioning to non-steroid therapies (such as intravenous immunoglobulin or rituximab)BSA: body surface area; ICI: immune checkpoint inhibitor. 
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