Paraneoplastic neurological syndrome related to positive anti-MAP1B antibody: a case report
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关键词:
- 微管相关蛋白1B /
- 神经系统副肿瘤 /
- 抗浦肯野细胞抗体2型
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神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurologicalsyndrome，PNS)是癌症的远隔效应，可影响神经系统的各个部分，发病通常由免疫机制介导。随着抗体生物标志物的发现不断增多，PNS的发现率也逐渐升高，每300例癌症患者中有1例为PNS[1]。2021年7月，国际专家组[2]提出了PNS最新诊断标准及新的诊断评分系统，重新定义PNS常见临床表型，并将其分为高风险表型、中风险表型；同时对抗体进行危险分层，将抗微管相关蛋白1B(microtubule associated protein 1B, MAP1B)抗体作为“高风险抗体”，认为其与肿瘤发生有强相关性。但是，目前抗MAP1B抗体引起PNS的病例报道及相关研究尚较少。现报告1例MAP1B抗体相关PNS病例。
1. 诊治经过
患者，女性，71岁，因“反应迟钝2 d ”于2023年3月7日入院。患者3月5日中午无明显诱因出现反应迟钝，当时尚可与家属简单对答，无肢体抽搐及二便失禁，症状持续无缓解。3月6日中午就诊于外院急诊科，血液学检查未见异常，头颅CT示多发腔隙性脑梗死，胸部CT示两肺炎症改变(左肺为著)，头颅MRI示右侧侧脑室前角旁-基底节区亚急性腔隙性梗死灶，予氯吡格雷抗血小板、阿托伐他汀稳定斑块等治疗。
患者既往肺腺癌病史，2012年行左肺下叶切除及纵隔淋巴结清扫，术后进行化疗；2017年因胸膜转移行吉非替尼治疗；2022年8月因骨转移行安罗替尼靶向治疗。入院查体：神志欠清，自主睁眼，无言语，查体欠配合；双眼疑似右向凝视，双侧瞳孔直径3 mm、对光反射灵敏；双侧额纹、鼻唇沟对称；四肢可见自主活动，肌张力正常，双上肢腱反射阳性、双下肢腱反射未引出，左侧Babinski征阳性、右侧Babinski征阴性，脑膜刺激征阴性。肝肾功能、糖化血红蛋白、心肌酶、血沉正常，抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)正常，梅毒抗体、HIV抗体阴性；血小板(113×109/L)降低，血钠(133.6 mmol/L)降低，总胆固醇(6.55 mmol/L)、低密度脂蛋白胆固醇(3.78 mmol/L)、空腹葡萄糖(7.14 mmol/L)升高，D-二聚体(2.31 mg/L)升高，促甲状腺激素(16.52 μU/mL)升高；癌胚抗原(5.6 ng/mL)、糖类抗原125(79 U/mL)、糖类抗原15-3(41.9 U/mL)、糖类抗原19-9(71.9 U/mL)、细胞角蛋白19片段(7.03 ng/mL)、糖类抗原242(52.4 U/mL)、糖类抗原50(52.7 U/mL)升高。头颅MRI增强检查(2023-03-10)示，右侧侧脑室前角周亚急性腔隙性脑梗死，轻度脑白质变性，增强扫描未见明显强化(图 1)。腰椎穿刺脑脊液(CSF)检查：压力150 mmH2O，细胞学正常，微量总蛋白升高(1.4 g/L)，葡萄糖和氯化物正常，自身免疫性脑炎抗体均阴性。丙二醛检测试剂盒[基于组织底物的实验(tissue-based assay, TBA)比色法]检测显示脑组织切片疑似阳性，小脑和海马区域有荧光信号(图 2)，经基于细胞底物的实验(cell-based assay, CBA)拓展筛查抗体谱，发现抗MAP1B抗体弱阳性(滴度1∶30)。
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图 1 患者头颅MRI图像Figure 1. Head MRI images of the patientThe patient was female, 71 years old. A, B: DWI and ADC sequences show subacute lacunar cerebral infarction around the anterior horn of the right lateral ventricle; C: enhanced lesion is not found in MRI enhancement sequence.![]()
图 2 脑组织切片TBA染色Figure 2. TBA staining of brain tissue slicesThe patient was female, 71 years old. Tissue-based assay (TBA) shows suspicious positive using monkey hippocampus (A) and cerebellum (B) as substrate.根据患者临床表现(急性起病的认知功能障碍及住院期间出现精神症状)及既往肺癌病史，结合头颅增强MRI表现及血清MAP1B抗体弱阳性，首先考虑PNS，予以丙种球蛋白20 g静脉滴注，每日1次，连续5 d。治疗后患者认知功能障碍明显好转，出院后未再出现神经系统病变表现。随访过程中，患者出现急性冠脉综合征、充血性心衰、重症肺炎，于2023年5月5日救治无效死亡。
2. 讨论
神经系统的功能依赖于神经元之间电化学信号的传递，神经元微管在树突和轴突的形成中发挥重要作用。MAP1B可调节细胞内微管和肌动蛋白微丝的聚合，与神经系统发育相关，在轴突延伸、神经元迁移、轴突导向方面有重要作用[3-4]。MAP1B基因缺失的小鼠生长缓慢、视力缺失、运动系统异常[5]。另有研究[6]发现，其可作为信号蛋白参与神经系统正常生理和病理反应。但是，MAP1B在神经系统疾病中的研究较少。
Vernino和Lennon[7]在10例神经系统自身免疫性疾病患者中首次发现了新的副肿瘤抗体，并将其命名为浦肯野细胞抗体2型(Purkinje cell antibody type 2, PCA-2)；10例患者中，7例为经病理证实的小细胞肺癌，1例为高度疑似肺癌，1例影像表现倾向肺癌。但是，该研究未确认PCA-2抗原为MAP1B。Gadoth等[8]纳入梅奥医学中心神经免疫学实验室1993—2016年检测的118例PCA-2-IgG血清阳性患者，96例有血清或CSF标本，其中95例标本抗体与MAP1B结合，证实MAP1B为PCA-2的自身抗原。MAP1B也是第1个被鉴定为神经自身免疫靶点的微管相关蛋白，为PNS的新靶点。抗MAP1B抗体常与其他神经自身抗体共存，如抗坍塌反应介导蛋白5(collapsin response mediator protein 5, CRMP5)、电压门控钙通道(voltage-gated calcium channel, VGCC)、谷氨酸脱羧酶65(glutamic acid decarboxylase 65, GAD65)抗体，抗神经元核抗体1型(antineuronal nuclear antibody-1, ANNA-1)等[8]。
目前研究[9]显示，抗MAP1B抗体相关PNS临床表现各异，周围神经病变表现最常见。仅抗MAP1B抗体阳性患者最常见的神经病变表型为多发性神经根神经病(52%)，其次为感觉神经元病(28%)，多呈对称性起病(63%)，病程呈亚急性或慢性；抗MAP1B合并抗ANNA1-IgG或CRMP5-IgG阳性患者的表型为感觉神经元病(33%)、长度依赖性感觉运动性多发性神经病(27%)、多发性神经根神经病(20%)，亚急性或慢性进展。不论是否合并其他抗体阳性，50%抗MAP1B抗体阳性的神经病变患者中枢受累，主要表现为小脑或脑干功能障碍、脊髓病、认知障碍、癫痫发作。Gadoth等[8]也发现，抗MAP1B抗体阳性患者中枢神经系统表现主要为小脑性共济失调、脑病或认知障碍；合并抗CRMP5-IgG阳性的患者易出现视神经或视网膜受累；部分患者表现为舞蹈病。既往临床资料中相关影像学数据较少。半数以上抗MAP1B抗体阳性患者MRI表现为正常或非特异性白质改变，部分患者存在脊髓受累、脑萎缩、视神经受累或颞叶受累[8]。
本例患者入院时以急性认知障碍为主要表现，头颅MRI显示右侧侧脑室前角旁亚急性腔隙性脑梗死。根据影像学所示病灶部位及大小，脑梗死无法完全解释患者的临床表现，诊断较困难；由于患者既往肺恶性肿瘤病史，进一步行血清及脑脊液相关抗体检测，发现血清抗MAP1B抗体阳性。患者临床及MRI表现与既往文献[8]报道相符，诊断为抗MAP1B抗体相关PNS。在抗MAP1B抗体阳性的PNS患者中，恶性肿瘤的发现率很高，约79%，以肺癌居多，尤其是小细胞肺癌，其发生率为非小细胞肺癌的3倍。
目前，抗MAP1B抗体阳性PNS的临床随访数据较少。部分患者在基础抗癌治疗后出现临床改善，部分患者则在大剂量激素、血清置换、霉酚酸酯和环磷酰胺等免疫治疗后出现临床改善[9]；此外，该研究中2例多灶性神经系统受累患者为难治性。本例患者予丙种球蛋白冲击治疗后，认知功能迅速改善。
综上所述，抗MAP1B抗体阳性相关PNS临床表现多样，对免疫治疗反应，且与小细胞肺癌有一定相关性。对于临床怀疑PNS的患者，尤其是存在亚急性或慢性多发性神经病，或感觉神经元病合并小脑性共济失调、脑病等中枢受累的患者，建议筛查抗MAP1B抗体。
伦理声明 无。利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突。作者贡献 张玲：文献查阅、文章撰写；贾佳：病史收集、临床诊治、文章修改；史妍慧：文章修改；赵轶、邱炜斌：病史收集、临床诊治；范薇：文章指导及审阅。。 -
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图 1 患者头颅MRI图像
Figure 1. Head MRI images of the patient
The patient was female, 71 years old. A, B: DWI and ADC sequences show subacute lacunar cerebral infarction around the anterior horn of the right lateral ventricle; C: enhanced lesion is not found in MRI enhancement sequence.
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[1] GILLIGAN M, MCGUIGAN C, MCKEON A. Paraneoplastic neurologic disorders[J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2023, 23(3): 67-82.
[2] GRAUS F, VOGRIG A, MUÑIZ-CASTRILLO S, et al. Updated diagnostic criteria for paraneoplastic neurologic syndromes[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2021, 8(4): e1014. DOI: 10.1212/NXI.0000000000001014
[3] MEIXNER A, HAVERKAMP S, WÄSSLE H, et al. MAP1B is required for axon guidance and Is involved in the development of the central and peripheral nervous system[J]. J Cell Biol, 2000, 151(6): 1169-1178. DOI: 10.1083/jcb.151.6.1169
[4] GONZALEZ-BILLAULT C, AVILA J, CÁCERES A. Evidence for the role of MAP1B in axon formation[J]. Mol Biol Cell, 2001, 12(7): 2087-2098. DOI: 10.1091/mbc.12.7.2087
[5] EDELMANN W, ZERVAS M, COSTELLO P, et al. Neuronal abnormalities in microtubule-associated protein 1B mutant mice[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93(3): 1270-1275. DOI: 10.1073/pnas.93.3.1270
[6] VILLARROEL-CAMPOS D, GONZALEZ-BILLAULT C. The MAP1B case: an old MAP that is new again[J]. Dev Neurobiol, 2014, 74(10): 953-971.
[7] VERNINO S, LENNON V A. New Purkinje cell antibody (PCA-2): marker of lung cancer-related neurological autoimmunity[J]. Ann Neurol, 2000, 47(3): 297-305.
[8] GADOTH A, KRYZER T J, FRYER J, et al. Microtubule-associated protein 1B: Novel paraneoplastic biomarker[J]. Ann Neurol, 2017, 81(2): 266-277.
[9] JITPRAPAIKULSAN J, KLEIN C J, PITTOCK S J, et al. Phenotypic presentations of paraneoplastic neuropathies associated with MAP1B-IgG[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2020, 91(3): 328-330.
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