变态反应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）是一种由烟曲霉引起的过敏性肺部疾病，全球患病人数约500万，好发于哮喘或囊性纤维化患者。据统计^[1]，就诊于呼吸专科的哮喘患者中合并ABPA的比例高达13%。ABPA的临床表现主要包括咳嗽伴黏液痰、喘息、反复发生肺部浸润影或支气管黏液栓等，可伴有支气管扩张或继发肺部感染^[2]。

口服糖皮质激素（oral corticosteroid, OCS）是ABPA的基础治疗药物。大部分患者在接受中高剂量OCS治疗后可获得疾病缓解，但仍有13.5%的患者出现病情反复，激素减量困难^[3]。长期OCS治疗通常会引起血糖升高、骨质疏松、肺部感染增加等一系列不良反应，严重影响患者的生活质量。抗真菌药物联合OCS也是ABPA的一线治疗方法，但仍有部分患者在治疗期间出现疾病复发，且长期应用抗真菌药物不仅会引起肝肾功能损伤，还可导致耐药性^[4]。因此，临床上亟需寻找疗效更优且不良反应较少的新型ABPA治疗药物。

免疫球蛋白E（immunoglobin E, IgE）介导的Ⅰ型超敏反应在ABPA的发病机制中具有重要作用。致病的曲霉菌进入气道后，激活Th2细胞介导的2型炎症反应，刺激B细胞分泌IgE抗体，导致血清IgE水平升高，进一步造成气道及周围肺组织的慢性炎症^[5]。ABPA患者的血清IgE水平通常大于1 000 IU/mL，因此，用于治疗重症哮喘的抗IgE单克隆抗体在ABPA治疗中的作用开始受到关注。

奥马珠单抗是一种重组人源化的抗IgE单克隆抗体，通过降低血清游离IgE水平、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgE高亲和力受体的表达，抑制IgE介导的免疫反应^[6]。奥马珠单抗已在国内获批用于重症哮喘的治疗，但国内有关奥马珠单抗治疗ABPA的临床研究数据非常有限，仅1篇队列研究^[7]和1篇会议摘要^[8]。本研究回顾性收集本中心应用奥马珠单抗治疗的ABPA患者的临床资料，分析奥马珠单抗治疗对减少ABPA急性发作的效果和OCS的节约效应，以期为奥马珠单抗治疗中国ABPA患者提供临床经验。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

回顾性分析2018年11月至2023年12月复旦大学附属中山医院收治的接受奥马珠单抗治疗的26例ABPA患者（奥马珠单抗组）的临床资料。纳入标准：（1）年龄18~75周岁，性别及种族不限；（2）符合ABPA的诊断标准^[9]；（3）接受奥马珠单抗治疗≥6个月。排除标准：（1）伴间质性肺炎、活动性肺结核、社区获得性肺炎、肺癌、肺心病、肺栓塞等其他肺部疾病；（2）正在参加临床试验。收集同期复旦大学附属中山医院收治的口服泼尼松联合伊曲康唑治疗的24例ABPA患者（对照组）的临床资料。对照组纳入标准：临床资料相对完整且随访时间不少于12个月，排除标准：（1）伴间质性肺炎、活动性肺结核、社区获得性肺炎、肺癌、肺心病、肺栓塞等其他肺部疾病；（2）曾经使用或正在使用奥马珠单抗或其他生物制剂；（3）正在参加临床试验。参照既往研究^[10]并结合患者就诊的便捷性和可及性，本研究奥马珠单抗治疗频率和剂量为每4周1次皮下注射，每次600 mg；或每2周1次皮下注射，每次300 mg。

1.2   研究方法

通过电子病历系统收集患者以下信息：（1）一般资料，包括年龄、性别、吸烟史、病程、临床表现、联合用药以及合并症；（2）奥马珠单抗治疗前、治疗6个月、治疗12个月时的实验室检查，包括血常规、肝肾功能、总IgE、烟曲霉sIgE水平等；（3）奥马珠单抗治疗前、治疗6个月、治疗12个月时肺功能、呼出气一氧化氮（fraction of exhaled nitric oxide, FeNO）和胸部CT。采用电话随访，随访内容包括患者的急性发作次数、呼吸道症状和用药情况，随访频率为每6个月1次，随访终点为2023年12月31日或末次奥马珠单抗治疗时。

1.3   观察指标

主要观察指标是ABPA患者对奥马珠单抗治疗的应答反应，包括治疗后ABPA急性发作次数和OCS节约效应。ABPA急性发作定义为需启用OCS或增加已有OCS用量的情况。次要观察指标是治疗后患者呼吸道症状，外周血嗜酸性粒细胞计数、血清总IgE水平、烟曲霉sIgE水平，肺功能，FeNO，胸部CT表现，抗真菌药物的节约效应，以及奥马珠单抗治疗的不良反应。呼吸道症状改善定义为咳嗽频次减少、痰液性质变稀、痰量减少。肺功能以第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second, FEV₁）占预计值百分比（FEV₁%pred）为主要衡量指标。

1.4   统计学处理

采用SPSS 29.0.1软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n（%）表示，采用χ²检验。奥马珠单抗治疗前后急性发作次数与OCS用量的比较采用Wilcoxon秩和检验。次要指标比较，方差齐且符合正态分布的采用配对t检验，方差不齐或非正态分布的采用Wilcoxon秩和检验。检验水准（α）为0.05。

2.   结果

2.1   奥马珠单抗组人口学特征

结果（表 1）显示：26例患者中，男性14例，女性12例；诊断ABPA的年龄为（53.3±11.1）岁；诊断ABPA至启动奥马珠单抗治疗的间隔时间是32（8，52）个月；6例（23.1%）患者有吸烟史；所有患者均合并哮喘，均未合并囊性纤维化。

表  1  奥马珠单抗组ABPA患者的人口学特征

Table  1.  General demographic of ABPA patients treated with omalizumab

Index	Results
Age at diagnosis of ABPA/year	53.3±11.1
Gender n(%)
Male	14(53.8)
Female	12(46.2)
Time between diagnosis of ABPA and initiation of omalizumab/month	32(8, 52)
Follow-up time/month	16(12, 28)
Smoking history n(%)	6(23.1)
Comorbidities n(%)
Asthma	26(100)
Bronchiectasis	20(76.9)
Cystic fibrosis	0
Previous therapy n(%)
Oral corticosteroids	22(84.6)
Itraconazole	15(57.7)
Inhaled corticosteroids	26(100)
ABPA: allergic bronchopulmonary aspergillosis.

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2.2   奥马珠单抗组既往用药情况

26例患者均在口服激素和（或）抗真菌药规律治疗至少3个月后仍反复急性发作，或因药物不良反应不能耐受口服激素或抗真菌药治疗。奥马珠单抗治疗前，所有患者均长期使用吸入性糖皮质激素联合β受体激动剂治疗，其中19例（73.1%）患者使用中高剂量吸入性糖皮质激素。22例（84.6%）患者长期使用OCS，其中4例患者需口服中等以上剂量激素（泼尼松≥20 mg/d）维持治疗，疗效欠佳。15例（57.7%）患者应用伊曲康唑治疗，其中1例患者出现药物性肝损伤。

2.3   奥马珠单抗组随访情况和疗效评价

中位随访时间是16（12，28）个月。26例患者的奥马珠单抗治疗时间为16（12，28）个月，其中3例患者在治疗7个月后因新冠病毒感染停药，1例患者在治疗12个月后停药，3例患者在治疗24个月后停药，2例患者在治疗36个月后停药。其余17例患者截至末次随访时仍在使用奥马珠单抗，其治疗时间为14（12，29）个月。

2.3.1   急性发作次数减少

结果（图 1A）显示：26例患者ABPA急性发作的基线次数为1（1，2）次/6个月，奥马珠单抗治疗6个月后显著减少至0（0，0）次/6个月（Z=-4.718，P＜0.001）。治疗12个月后（共22例）ABPA急性发作次数为0（0，1）次/6个月，显著少于基线次数（Z=-4.238，P＜0.001）；与用药6个月相比，差异无统计学意义（Z=-1.414，P=0.157）。

图  1  奥马珠单抗治疗前后ABPA急性发作次数（A）和口服泼尼松剂量变化（B）

Figure  1.  Exacerbation times (A) and dosage of oral predisone (B) before and after omalizumab treatment

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2.3.2   激素和抗真菌药节约效应

结果（图 1B）显示：26例患者口服泼尼松的基线剂量为10（5，15）mg/d，奥马珠单抗治疗6个月后显著减少至3.125（0，5）mg/d（Z=-3.800，P＜0.001）。治疗12个月后口服泼尼松剂量为0（0，3.125）mg/d，显著低于基线剂量（Z=-3.015，P=0.003）；与治疗6个月相比，差异无统计学意义（Z=-0.775，P=0.438）。奥马珠单抗治疗6个月时共12例（12/26，46.2%）患者停用口服激素，治疗12个月时停药患者为14例（14/22，63.6%）。

奥马珠单抗治疗后，患者伊曲康唑用量显著减少，由治疗前的0.2（0，0.4）g/d减少为治疗6个月后的0（0，0.25）g/d（P=0.009）。治疗12个月后伊曲康唑剂量为0（0，0.4）g/d，显著低于基线剂量（P=0.036）；与治疗6个月相比，差异无统计学意义（P=0.783）。奥马珠单抗治疗6个月时共17例（65.4%）患者停用伊曲康唑，治疗12个月时15例（15/22，68.2%）患者停药。

2.3.3   奥马珠单抗组实验室检查与肺功能变化

结果（表 2）显示：实验室检查方面，26例患者奥马珠单抗治疗12个月后的外周血嗜酸性粒细胞水平、血清总IgE水平和烟曲霉sIgE水平，与治疗前基线值的差异均无统计学意义。奥马珠单抗治疗12个月后，患者FeNO水平显著下降（P=0.049），FEV₁%pred较治疗前无显著改善（P=0.367）。

表  2  奥马珠单抗组治疗前后实验室检查与肺功能变化

Table  2.  Comparison of laboratory examinations and lung function between pre- and post-omalizumab treatment

Index	Before treatment	12 months after treatment	Z/t	P value
Circulating eosinophil count/(×109·L-1)	0.12(0.02, 0.37)	0.15(0.08, 0.26)	-0.502	0.616
Total serum IgE/(IU·mL-1)	1 152(525, 2 017)	1 213(387, 2 389)	-0.886	0.375
Specific IgE for aspergillus/(kUA·L-1)	4.53(2.04, 27.10)	13.3(1.07, 28.20)	-0.459	0.646
FeNO/(×10-9)	30(18, 56)	26(13, 36)	-1.972	0.049
FEV1%pred/%	67.05±17.96	65.34±21.37	0.921	0.367
IgE: immunoglobulin E; FeNO: fraction of exhaled nitric oxide; FEV1%pred: the percentage value of forced expiratory volume in one second predicted.

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2.3.4   奥马珠单抗组呼吸道症状与影像学变化

奥马珠单抗治疗前，26例患者均有呼吸道症状，主要表现为咳嗽、咳黄痰；奥马珠单抗治疗6个月后，23例（88.5%）患者呼吸道症状缓解，表现为咳嗽频次减少、痰液稀薄、痰量减少。奥马珠单抗治疗前，20例患者（76.9%）的胸部CT呈现支气管扩张征象，16例（61.5%）伴有黏液栓。奥马珠单抗治疗6个月后，8例（50%）患者胸部CT上的黏液栓较前吸收（图 2）。

图  2  奥马珠单抗治疗前和治疗后6个月胸部CT黏液栓吸收变化

A, B: Female, 60 years old. Chest CT in June 2022 (A) showed mucous plugs (red arrow), after treatment with omalizumab for 6 months, the mucous plugs were significantly absorbed (B). C, D: Male, 53 years old. Chest CT in June 2021 (C) showed mucous plugs (red arrow), which disappeared after treatment with omalizumab for 6 months. E, F: Female, 38 years old. Chest CT in March 2023 (E) showed mucous plugs (red arrow), after treatment with omalizumab for 6 months (F), the mucous plugs were almost absorbed with bronchiectasis left.

Figure  2.  Chest CT alterations for mucous plugs before and 6 months after omalizumab treatment

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2.4   奥马珠单抗组与对照组的基线特征和疗效比较

结果（表 3）显示：对照组外周血嗜酸性粒细胞计数和总IgE水平均显著高于奥马珠单抗组。为了减少基线值对疗效评估的影响，比较两组患者治疗12个月后疗效指标与基线的差值，结果（表 4）显示：与对照组相比，接受奥马珠单抗治疗12个月的ABPA患者停用口服泼尼松的患者比例更高（63.6% vs 29.2%，χ²=4.464，P=0.035）。治疗12个月后，两组患者在减少急性发作次数与改善肺功能方面差异无统计学意义。两组患者血清总IgE水平下降幅度有统计学意义（P＜0.001）。

表  3  奥马珠单抗治疗组与对照组患者的基线特征比较

Table  3.  Comparison of clinical characteristics baseline of patients treated with/without omalizumab

Index	Omalizumab group(n=26)	Control group(n=24)	P value
Gender n(%)			0.571
Male	14(53.8)	11(45.8)
Female	12(46.2)	13(54.2)
Age at diagnose of ABPA/year	53.3±11.1	47.5±16.7	0.414
Circulating eosinophil count/(×109·L-1)	0.12(0.02, 0.37)	0.68(0.27, 1.18)	0.010
Total serum IgE/(IU·mL-1)	1 152(525, 2 017)	3 000(1 800, 5 770)	＜0.001
FEV1%pred/%	67.05±17.96	72.26±25.99	0.483
ABPA: allergic bronchopulmonary aspergillosis; IgE: immunoglobulin E; FEV1%pred: the percentage value of forced expiratory volume in one second predicted.

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表  4  奥马珠单抗组与对照组患者治疗12个月后临床特征比较

Table  4.  Comparison of post-treatment clinical characteristics of patients treated with/without omalizumab for 12 months

Index	Omalizumab group(n=22)	Control group(n=24)	P value
Termination of oral prednisone n(%)	14(63.6)	7(29.2)	0.035
Exacerbation difference△	1(1, 1)	1(1, 2)	0.665
Total serum IgE difference△/(IU·mL-1)	-200(-717, 344)	2 618(1 188, 5 011)	＜0.001
FEV1%pred difference△/%	2.27±7.93	-7.87±15.66	0.094
IgE: immunoglobulin E; FEV1: forced expiratory volume in one second; FEV1%pred: the percentage value of forced expiratory volume in one second predicted. △Difference between baseline and 12 months after treatment.

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2.5   不良反应

奥马珠单抗治疗期间，4例患者（15.4%）出现轻度丙氨酸氨基转移酶升高（均不高于3倍正常值上限），其中3例患者同时联用伊曲康唑治疗，并在保肝治疗后恢复正常；1例患者在治疗期间确诊肝细胞癌。奥马珠单抗治疗期间未观察到其他严重不良反应。

3.   讨论

国外小规模临床队列研究^[11-13]显示，奥马珠单抗治疗ABPA的效果较好，但由于研究对象的种族差异和样本量偏少，结果对国内患者的临床参考价值有限。国内有关奥马珠单抗治疗ABPA的临床研究仅1篇纳入26例患者的多中心回顾性队列研究^[7]和1篇纳入5例哮喘合并ABPA患者的会议摘要^[8]，且队列研究^[7]中缺乏对肺功能、FeNO和胸部CT等ABPA相关功能学和影像学方面的评估。2022年，本团队金美玲教授发表的系统性综述与荟萃分析^[14]显示，奥马珠单抗可有效降低ABPA的急性发作次数，减少OCS用量，显著改善肺功能和控制哮喘，且无严重不良反应。本研究回顾性分析本中心接受奥马珠单抗治疗的26例合并哮喘的ABPA患者的临床资料，发现对于国内ABPA患者，奥马珠单抗可有效减少ABPA的急性发作次数，减少OCS用量，改善FeNO和胸部CT表现，且不良反应少，安全性较好。通过进一步比较同一时期奥马珠单抗和泼尼松联合伊曲康唑治疗的ABPA患者的疗效指标，结果显示奥马珠单抗减停激素作用更为显著。

奥马珠单抗在ABPA患者中的治疗剂量目前尚无共识，大部分ABPA患者的总IgE水平超出了奥马珠单抗的给药参考剂量。本研究对照组血清总IgE水平较奥马珠单抗组显著升高，部分患者血清总IgE水平达到奥马珠单抗给药参考剂量上限的3倍以上，这也成为临床医师谨慎使用奥马珠单抗的原因之一。Li等^[10]的综述中提到，在不同的临床研究中，奥马珠单抗治疗的单次注射剂量为225~750 mg，注射频率为每周1次至每月1次，而其中被采用最多的方案是375 mg，每2周1次。结合本中心患者就医的具体情况，课题组采用600 mg（每4周1次）或300 mg（每2周1次）的给药方案。

ABPA的治疗目标包括控制症状，减少急性发作次数，防止或减少肺功能损伤和预防支气管肺结构不可逆损害^[9]。OCS和抗真菌药物是目前ABPA的一线治疗药物，但长期应用会引起诸多不良反应，影响患者的生活质量。与既往研究^{[7, 15-16]}结果一致，本研究ABPA患者经奥马珠单抗治疗后急性发作次数明显减少，OCS和抗真菌药物的用量也显著下降。另外，患者FeNO较基线值显著下降，但FEV₁%pred无明显改善，与一项纳入13例的小规模随机对照研究^[15]结果类似。支气管扩张是一种不可逆的气道结构损害，本研究中超过75%的患者合并支气管扩张，这可能是奥马珠单抗治疗后肺功能（FEV₁%pred）无显著改善的原因。此外，本研究共11例（42.3%）患者的FEV₁%pred不足60%，且支气管舒张试验为阴性，预示肺功能损害难以逆转；尽管如此，随访期间患者肺功能无明显恶化，提示奥马珠单抗可能有助于维持肺功能，延缓肺部进一步损伤。

既往研究中，仅2篇个案报道^[17-18]涉及奥马珠单抗治疗的ABPA患者影像学方面的改变，即患者在接受12个月奥马珠单抗治疗后，肺部影像学表现均显著改善。本研究伴有黏液栓的16例ABPA患者中，50%在接受奥马珠单抗治疗后表现为影像学缓解，胸部CT显示原有黏液栓明显吸收。研究^[19]表明，高密度黏液栓与血清总IgE、曲霉特异性IgE相关，提示此类患者可能具有更严重的免疫反应。

ABPA的发病机制尚不清楚，但IgE在其发病机制中具有重要作用。奥马珠单抗作为人源化的抗IgE抗体，通过与血清游离IgE结合，阻止后者与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体结合，从而抑制机体的2型炎症反应，阻止ABPA发病^[20]。本研究结果显示，奥马珠单抗组患者治疗前后血清总IgE水平无明显变化，部分患者甚至在随访期间出现IgE升高，这可能与奥马珠单抗-IgE复合物清除速率减慢相关。研究^[21]显示，血清游离IgE的半衰期为2~3 d，而奥马珠单抗结合后的IgE复合物半衰期延长至26 d，因此，奥马珠单抗虽可减少游离IgE水平，却也增加血清总IgE水平。另一种观点认为奥马珠单抗可通过交联记忆B细胞表面的IgE使其激活，使其分泌更多IgE，从而导致血清总IgE水平升高^[22]。

既往研究^{[7-8, 23]}显示奥马珠单抗总体安全性良好。本研究中仅4例患者出现轻度肝功能异常，其中3例可能与应用伊曲康唑相关；另1例在随访期间确诊肝细胞癌。然而，来自随机对照试验和真实世界的研究^[24-25]显示，奥马珠单抗不会增加肿瘤发生风险。

本研究存在一定局限性：（1）为单中心研究，纳入对象可能存在一定偏倚；（2）回顾性分析可能导致数据分析偏倚。因此，未来将开展有关奥马珠单抗与传统药物（如OCS联合伊曲康唑）治疗ABPA的多中心前瞻性随机对照研究。

综上所述，对于OCS控制欠佳的ABPA患者，使用奥马珠单抗治疗有助于减少急性发作次数，减少OCS用量，并获得影像学改善。