细支气管腺瘤（bronchiolar adenoma，BA）是外周肺细支气管上皮来源的一组良性病变或恶性潜能未定的肿瘤^[1]，发病率较低，预后较好^[2]。近年关于BA的报道逐渐增多，但关于BA合并原发肺癌的研究较少见。有研究^[3]发现，BA可作为原发肺癌的伴随病变，也可与肺癌同时存在；并且，BA与早期原发肺癌较难通过影像学检查和术中快速病理诊断鉴别。此外，随着不典型BA报道的增多，其更多组织形态被发现^[4-5]，导致诊断更困难。

因此，BA诊断尤其是合并肺癌时如何避免误诊、漏诊非常重要。本文通过总结合并原发肺癌的BA患者的临床病理资料，分析其临床病理特征、诊断、鉴别诊断、治疗及预后等，旨在增强临床与病理医师对合并原发肺癌BA的认识。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

纳入2020年1月至2022年12月在大连大学附属新华医院确诊合并原发肺癌的17例BA患者。收集患者性别、年龄等一般资料，肺癌及BA发生情况，包括位置、数量、病理特征、影像学表现等。BA依据第5版胸部肿瘤分类中的诊断标准确诊。

1.2   病理诊断方法

术中冰冻BA标本经普通胶水包埋，95％的乙醇固定，5 μm切片后，快速进行苏木精-伊红（H-E）染色。手术切除BA标本用4%甲醛溶液固定，石蜡包埋、以4 μm切片，进行H-E染色、免疫组织化学（SP法）染色，显微镜下观察。p40、p63、甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）、CK5/6、Ki-67抗体均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。

2.   结　果

2.1   患者临床资料

17例患者中，男性7例、女性10例，年龄49～82岁；BA位于左肺6例、右肺11例，单发14例、多发3例。患者出现肺部症状1个月至3年。2例患者因咳嗽、胸痛就诊；余患者无特殊临床表现，因体检发现肺部占位就诊。患者影像学表现为双肺多发实性结节、磨玻璃影，多伴有肺间质纤维化改变。7例术中冰冻病理明确诊断为BA，2例术中考虑为黏液上皮性肿瘤，1例术中误诊为原位腺癌，7例术后病理明确诊断为BA。经术后病理确诊合并鳞癌2例、原位腺癌1例、微浸润腺癌3例、浸润性腺癌11例。

2.2   BA大体特征

10例BA与肺癌位于同一肺叶；7例位于不同肺叶。BA大体呈结节状，无包膜，与周围肺组织界限清，最大径0.3～1.5 cm，切面呈灰白色、灰红色或灰褐色，质中至软，少数切面见明显黏液，未见明显坏死、出血。

2.3   BA及合并肺癌病理特征及免疫组化特点

结果（图1）显示：BA由腔面细胞层和基底细胞层构成，腔面含数量不等的黏液细胞、纤毛细胞、立方细胞、柱状细胞。根据腔面细胞构成，将BA分为近端型和远端型，其中近端型5例、远端型12例。1例远端型BA可见由纤毛细胞、基底细胞层构成的腺管结构，基底细胞逐渐缺失，演变为单层鞋钉样细胞贴壁生长的腺癌（图1A）。1例远端型非典型BA腔面由纤毛细胞及立方细胞构成，其组织学结构以腺管为主（图1B）。2例远端型BA患者合并的浸润性腺癌伴有结节状细支气管型增生，可见炎症纤维化（图1C）。1例远端型BA合并的浸润性腺癌伴单层BA样改变（图1D），腺癌周围可见立方细胞呈贴壁样、腺管样生长（图1E），细胞无明显异型，间质无浸润（图1F）。免疫组化染色显示，远端型非典型BA组织基底细胞p63（图1G）、CK5/6阴性（图1H）、Ki-67增殖指数约1%（图1I）；余11例远端型BA、5例近端型BA基底细胞p40、p63，腔面细胞及基底细胞TTF-1阳性，Ki-67增殖指数约为1%。

图  1  肿瘤H-E染色及免疫组化染色

Figure  1.  H-E and immunohistochemical staining results of tumors

A-F: H-E staining. A: Distal bronchiolar adenoma (BA), basal cells gradually diminish and evolve into adenocarcinoma with a single layer of apical plasma membrane growth; B: Atypical distal BA, is composed of ciliated cells and cuboidal cells arranging in a glandular tube-like manner; C: Nodular bronchiolar-type hyperplasia surrounding invasive adenocarcinoma, showing significant inflammation and fibrosis; D-F: Single-layer BA-like changes in invasive adenocarcinoma (D), cuboidal cells can be seen around adenocarcinoma, exhibiting adherent and ductal like growth (E), without atypia cell or stromal invasion (F). G-I: Immunohistochemistry staining results of the atypical distal BA, p63 is negative in basal cells (G), CK5/6 is negative in basal cells (H), Ki-67 index is approximately 1% (I). Original magnifications: ×100 (A-B, F-I), ×40 (C, E), ×20 (D).

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2.4   治疗及预后

术后密切随访，结合肺癌的临床分期选择合适的后续治疗方案，定期复查肺部CT。至2023年12月，随访12～24个月，未见患者BA复发。

3.   讨　论

3.1   BA患者临床表现

2018年，Chang等^[6]首先提出BA的概念。2021年WHO肺肿瘤组织学分类将BA列为新增肿瘤^[7]。BA以中老年女性多发，好发于右肺下叶，其次是左肺下叶^[8-9]。BA患者无特异性临床表现，少数出现咳嗽、胸部不适等症状，同时常无特异性实验室检查结果，多在健康体检、肺部疾病筛查、肺部情况评估及恶性肿瘤或其他疾病随访过程中发现^[10]。本组伴有原发肺癌的BA患者年龄49～82岁，其中女性占58.9%，以右肺多见，仅2例出现咳嗽、胸痛等症状，与以往BA研究结果相似。

3.2   BA病理特征

经典BA一般位于肺外周，单发，与周围肺组织界限清楚，切面灰白、灰褐色，质软或含有黏液，最大径不超过1.5 cm。依据肿瘤双层组织学结构及腔面细胞组成，将BA分为近端型和远端型。近端型BA主要由纤毛细胞、黏液细胞构成，其组织学结构分为2种，一种以大小不一的乳头状和腺腔样结构为主，另一种以平坦的腺腔样结构为主，不形成乳头样结构，两种结构均可见腺腔蓄积的大量黏液。远端型BA主要由非纤毛立方或柱状Ⅱ型肺泡上皮细胞，以及散在分布、有顶浆分泌样突起的Club细胞构成，其组织学结构以腺管为主，罕见乳头状结构及细胞外黏液。以往多认为两种分型无临床意义^[11]，但近期有研究^[12]发现远端型BA可转化为腺癌。本组合并原发肺癌的BA也以实性单发结节为主，最大径0.3～1.5 cm，切面呈灰白色、灰红色、灰褐色，质中至软，少数切面见明显黏液，未见明显坏死、出血，组织学类型以远端型多见；1例远端型BA患者合并的浸润性腺癌周围伴有单层BA改变。

BA免疫组化指标主要包括p63、p40、CK5/6、TTF-1、Ki-67等，其中TTF-1在近端型表达水平低于远端型；p63、p40和CK5/6在基底细胞表达，是诊断BA的关键指标^[13]。有研究发现基底细胞不连续BA^[14]，张杰等^[4]称之为非典型BA。有研究^[15]认为，典型BA与非典型BA是一组谱系病变，反映细支气管上皮良性腺瘤恶性转变的过渡过程。贾若楠等^[3]报道1例与肺癌同病灶的BA，发现两者之间界限不清，基底细胞层连续到断裂至消失。本组1例远端型非典型BA基底细胞不连续，但细胞形态无异型性，Ki-67增殖指数约1%，与王恩华^[13]的研究结果相似。此外，刘洪杰等^[16]报道1例BA恶变病例，认为肺间质纤维化与BA密切相关。本组患者影像学表现多有肺间质炎症改变，2例远端型BA合并的原发肺癌病灶周围发生明显炎症纤维化，可见结节状细支气管型增生。这些结果提示，促炎因子持续刺激可能是导致BA恶变的原因之一。

3.3   BA相关基因突变

V-raf鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）等基因的突变与BA相关，其中突变频率最高的是BRAF V600E^[1,17-18]。Udo等^[19]报道的4例BA患者中，2例检测到基因突变，1例为BRAF V600E和蛋白激酶B（protein kinase B, PKB）AKT1 E17K突变，1例为KRAS G12D突变。其认为部分BA可能是肺浸润性黏液腺癌的癌前病变，但尚缺乏证据。典型BA中EGFR基因突变以第19号外显子缺失为主^[20]，而EGFR基因缺失和插入是肺腺癌常见的突变类型。Shao等^[5]发现，有基底细胞变异的BA常有EGFR第20号外显子插入。EGFR基因突变在BA与肺腺癌之间所发挥的作用尚不明确。贾若楠等^[3]报道2例肺腺癌伴BA病例，其中1例检测到RET基因融合，1例检测到KRAS突变。

3.4   鉴别诊断

伴有原发肺癌的BA应与肺腺癌相鉴别。（1）浸润性黏液腺癌：肿瘤细胞富含黏蛋白，细胞形态异型性小，可呈贴壁或乳头样生长，除少量外溢黏液外，一般无炎细胞浸润，呈节段性跳跃性沿肺泡孔蔓延播散。BA虽然也可跳跃性生长，但跳跃的细胞簇之间一般不超过3个肺泡大小的距离。（2）微乳头型腺癌：除微乳头状簇外，有癌组织学特征。部分BA见腔内微乳头状簇，纤毛细胞及缺乏癌组织学特征有助于鉴别。（3）腺泡型浸润性肺腺癌：细胞异型性明显，呈筛状或实性巢状，可见小核仁和核分裂像，浸润性生长，患者常有胸膜牵扯或破坏等表现。BA细胞无异型，在增宽的间质中无粗大的胶原纤维，主要是水肿和炎细胞浸润。（4）微浸润性腺癌：可见肺泡结构被破坏，细胞以附壁生长为主型且间质浸润小于0.5 cm，细胞有异型、胞质偏红，腺腔排列紊乱且小、僵硬、成角，间质发生胶原化。（5）原位腺癌：原有肺泡结构未破坏，肿瘤细胞沿肺泡壁生长，细胞为单层、密度中等，很少出现拥挤重叠，无核仁和核分裂像。与上述肺部恶性肿瘤相鉴别时，须重点鉴别基底细胞及双层结构，必要时辅助基底细胞标志物p63、p40及CK5/6检测。此外，须将BA与细支气管化生相鉴别。细支气管化生患者多有间质纤维化和机化性肺炎等基础肺部疾病，病灶呈多点状累及多个气道，最大径约1 mm，当难以与BA相鉴别时称为“结节性细支气管型增生”。

综上所述，BA是良性肿瘤，伴有原发肺癌时易误诊、漏诊，尤其是对于基底细胞不连续的非典型BA，应高度警惕。BA有恶变潜能，可能与促炎因子导致的肺纤维化有关。而且，原发肺癌中有典型BA、非典型BA病变。但BA的生物学行为有一定争议，目前报道的BA多呈惰性进展，术后均未发现复发或转移^[8]。本组伴有原发肺癌的BA患者术后预后良好。BA与肺癌的关系，以及BA是否为浸润性腺癌等恶性肿瘤的癌前病变，都需要进行大样本量研究证实。

伦理声明　本研究经医院伦理委员会审批（2023-174-01），患者知情并签署知情同意书。

利益冲突　所有作者声明不存在利益冲突。

作者贡献　吕玲：研究设计、资料及文献收集、文章撰写；李晓慧：病理检查、文献整理；胡波：文章修订及审校。