The value of quantitative chest CT in early diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease
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摘要:目的
探讨胸部定量CT在早期诊断慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）中的应用价值。
方法回顾性分析2013年9月20日至2014年5月20日上海市某社区COPD高危人群受访者，以及复旦大学附属中山医院门诊的COPD高危咨询者共138例的临床资料。所有高危者在基线及1年后均行肺功能及胸部CT检查，将胸部CT图像导入定量CT分析软件，收集定量CT数据。根据1年后的随访肺功能结果分为COPD组（n=40）与非COPD组（n=98），比较2组在基线时肺功能、定量CT指标的差别。采用二元logistic回归分析COPD高危者随访1年后发生COPD的预测指标，通过ROC曲线评估logistic回归模型的效能。
结果2组基线时性别、体质量指数（BMI）、第1秒用力呼气的容积占预计值的百分比（FEV1% pred）、气道壁面积比值（WA%）、气道总数（TAC）、气道壁厚度（WT）差异无统计学意义。COPD组的气道内周长为10 mm处气管壁面积的平方根[Pi10；3.43（3.30, 3.54）vs 3.23（3.15, 3.36），P＜0.001]、低于-950 HU的低衰减区面积百分比（LAA%-950）[2.06（0.32, 6.29）vs 0.57（0.25, 1.89），P=0.015]均显著高于非COPD组，COPD组平均肺密度（MLD）低于非COPD组[（-799.89±35.62）vs（-783.60±43.52），P=0.038]。二元logistic回归分析显示，年龄和Pi10是患COPD的影响因素（P＜0.05），ROC曲线下面积为0.791（95% CI 0.714~0.868）。
结论在肺功能正常的COPD高危人群中，Pi10、LAA%-950升高的患者1年后COPD发病率高，提示胸部定量CT的指标如Pi10、LAA%-950有助于临床医生识别早期COPD。
Abstract:ObjectiveTo explore the value of quantitative chest CT in early diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
MethodsThe clinical data of 138 cases of COPD high-risk patients in Shanghai community and COPD high-risk respondents in outpatient clinic of Zhongshan Hospital, Fudan University from September 20, 2013 to May 20, 2014 were retrospectively analyzed. All high-risk participants underwent pulmonary function and chest CT examination at baseline and 1 year later. Chest CT images were imported into quantitative CT analysis software to collect quantitative CT data. These participants were divided into COPD group (n=40) and non-COPD group (n=98) based on their lung functions after 1 year. The differences in baseline lung function and quantitative CT measurements between the two groups were compared. Binary logistic regression was used to analyze the predictors of COPD in high-risk individuals after 1 year of follow-up, and the efficacy of the logistic regression model was evaluated by ROC curve.
ResultsThere were no significant differences in gender, body mass index (BMI), the percentage value of forced expiratory volume in 1 second predicted (FEV1% pred), airway wall area ratio (WA%), total airway count (TAC), and airway wall thickness (WT) between the two groups at baseline. Compared to the non-COPD group, the square root of the tracheal wall area at 10 mm from the inner circumference of the airway (Pi10), (3.43 [3.30, 3.54] vs 3.23 [3.15, 3.36], P < 0.001), and the percentage area of low attenuation regions below -950 HU (LAA% -950), (2.06 [0.32, 6.29] vs 0.57 [0.25, 1.89], P=0.015) were significantly higher in the COPD group.The mean lung density (MLD) in the COPD group was lower than that in the non-COPD group ([-799.89±35.62] vs [-783.60±43.52], P=0.038). Binary logistic regression analysis indicated that age and Pi10 were risk factors for COPD (P < 0.05), with an area under the ROC curve of 0.791 (95% CI 0.714-0.868).
ConclusionsIn the COPD high-risk population with normal lung function, patients with elevated Pi10 and LAA% -950 have a higher incidence of COPD one year later, suggesting that quantitative chest CT measurements such as Pi10 and LAA% -950 can assist clinicians in identifying early-stage COPD.
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慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种异质性的肺部疾病，其特征为持续性气流受限，患者往往出现长期的呼吸道症状，如呼吸困难、咳嗽、咳痰以及急性恶化[1]。随着全球人口老龄化趋势的加速，COPD的患病率为上升趋势，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）报告，预计到2060年，COPD及其相关疾病导致的死亡人数可能会超过540万[2]。尽管COPD患病率居高不下，对COPD患者的诊断却仍存在不足。流行病学调查结果[3]显示，我国COPD患病率为8.6%，但其中有12%的患者从未进行肺功能检查，未被及时诊断出COPD。在COPD前期阶段，虽然患者缺乏明显的临床症状，但小气道已存在病变及肺泡破坏，并且肺功能已有下降趋势[4]。针对这一时期的早期干预可能带来较大的临床获益，避免肺功能进一步恶化。目前公认的COPD诊断标准是通过肺功能界值结合患者病史来诊断。但研究[5]表明，只有当肺气肿面积＞30%时，才能通过1 s用力呼吸容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)＜0.7诊断出气流阻塞。因此，其在识别早期COPD存在局限性。
近年来，快速发展的胸部定量CT技术通过分析软件对胸部CT图像进行重建并计算，能够提供丰富的解剖信息和组织学特征。COPD的疾病进展过程出现持续性气流受限主要是由于气道的结构重塑和肺气肿引发肺实质破坏[6]。定量CT可量化COPD疾病进展中的结构破坏，为COPD早期识别和诊断提供了新的方法。胸部定量CT在识别COPD早期病变方面具有潜力[7]，CT定量指标对于进展为COPD的人群具有预测价值[8]。因此，本研究对高危人群进行为期1年的随访，对随访中患COPD人群的定量CT指标与未患COPD人群的相应指标进行比较，探讨定量CT在早期诊断COPD中的应用价值，以期为临床实践提供更科学的依据和方法。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
共纳入2013年9月20日到2014年5月20日参与上海某社区COPD流行病学研究的居民，以及同期来本院门诊就诊的患者中筛选出有COPD高危因素、但未达到COPD诊断标准的受试者138例。根据第2年肺功能吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC是否小于70%分为COPD组（n=40）和非COPD组（n=98）。COPD组男性28例、女性12例，平均年龄（63.78±9.21）岁。非COPD组男性66例、女性32例，平均年龄（58.96±8.11）岁。纳入标准：（1）40~80岁；（2）有COPD高危因素，包括吸烟史或接触二手烟史10年及以上；（3）基线FEV1/FVC＞0.70；（4）有基线和1年后随访的肺功能及胸部CT影像资料。排除标准：支气管扩张、精神疾病、认知障碍、恶性肿瘤、严重的肾脏或肝脏功能障碍、通气功能受限。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2021-884R）。
1.2 CT扫描检查
采用64排128层胸部CT扫描仪（SOMATOM Definition AS，西门子公司或LightSpeed VCT XT，GE公司）进行扫描。参与者处于仰卧位，检查前对受试者进行呼吸训练，练习吸气末屏气，受试者平躺于检测区，双上肢举过头顶，吸气后屏气，进行胸部CT平扫。标准扫描参数如下：切片厚度为1 mm，增量为0.5 mm，管电流为200 mAs，管电压为120 kV，GE机器的肺窗算法为“lung”，西门子机器的肺窗算法为“kernel”。
1.3 CT定量参数测量
将胸部CT图像导入FACT医学影像量化诊断系统，系统自动进行图像三维重建，自动分割肺叶、肺段、支气管及肺小血管，自动测算气道壁厚度、气管壁总面积(total airway area，A0）、气管腔内面积（inner area，Ai）、气道总数（total airway count，TAC）、平均肺密度（mean lung density，MLD）、低衰减区面积百分比（low attenuation area percentage，LAA%），并通过计算得出气道壁横截面积比值（wall area ratio，WA%），各指标关系如图 1。同时计算假设气道周长10 mm时的管壁面积平方根（square root of wall area of a hypothetical airway with an internal perimeter of 10 mm，Pi10），见图 2。
1.4 肺功能检测
检查仪器为MasterScreen IOS肺功能检测仪（德国耶格公司），检查前先校正仪器。检查者安静休息15 min，采取端坐位，也可采用站立位，仔细听从并配合操作技师的要求，用尽力气吸气至肺总量的位置，然后全力并以最快的速度呼气至残气容积位置，同步记录呼出的气量与流速，即可绘制成最大呼气流速随肺容积变化而变化的相关曲线，得出FVE1、FVE1占预计值百分比(FEV1%pred)、FVC、FEV1/FVC。同时患者吸入200 μg沙丁胺醇喷雾剂，等待15 min，再次进行1次肺功能检测，即舒张试验的测定。
1.5 统计学处理
采用SPSS 26.0统计学软件及GraphPad prism进行分析。性别等分类资料采取χ2检验，用n（%）来表示。年龄等符合正态分布的计量资料以x±s表示，2组间数据比较采用独立样本t检验。对与COPD发生可能的相关因素进行单因素分析，将结果有统计学意义及感兴趣的变量进行多因素logistic分析，以明确COPD发生的预测因素，同时采用ROC曲线评估多因素logistic回归模型的性能。检验水准（α）为0.05。
2. 结果
2.1 一般资料分析
结果（表 1）显示：患COPD组与非COPD组2组性别、BMI、FEV1%pred差异无统计学意义。COPD组吸气容量百分比（percentage of inspiratory capacity, IC%）、肺活量百分比（percentage of vital capacity，VC%）较非COPD组比例显著升高（P＜0.05）。COPD组Pi10、肺密度绝对值、LAA%-950较非COPD组显著升高（P＜0.05）。
表 1 COPD高危人群基本情况及肺功能、CT定量指标基线特征Table 1. Baseline characteristics of lung function and CT quantitative indicators of COPD high-risk pepulationIndex COPD group (n=40) Non-COPD group (n=98) t/z/χ2 P value Age/year 63.78±9.21 58.96±8.11 -2.857 0.003 Male n(%) 28 (70.00) 66 (67.35) 0.092 0.762 Smoker n(%) 22 (55.00) 39 (39.80) 2.662 0.103 Height/cm 162.55±8.46 164.41±7.62 1.259 0.210 Weight/kg 65.68±9.16 68.14±10.86 1.265 0.208 BMI/(kg•m-2) 24.88±3.16 25.15±3.19 0.462 0.645 FEV1/%pred 88.00 (84.25, 96.50) 91.00 (88.00, 94.00) -1.088 0.277 IC/% 112.43±22.69 104.66±24.14 -1.743 0.084 VC/% 109.55±13.13 103.24±11.26 -2.663 0.010 TAC 55.53±28.75 63.81±28.63 1.540 0.126 WT 1.13±0.13 1.11±0.19 -0.738 0.462 WA% 23.00±2.00 22.00±2.00 -1.681 0.095 Pi10/mm 3.43 (3.30, 3.54) 3.23 (3.15, 3.36) -4.679 ＜0.001 lung density/HU -799.89±35.62 -783.60±43.52 2.097 0.038 LAA%-950 2.06 (0.32, 6.29) 0.57 (0.25, 1.89) -2.426 0.015 BMI: body mass index; FEV1: forced expiratory volume in second; IC: inspiratory capacity; VC: vital capacity; TAC: total airway count; WT: airway wall thickness; WA%: wall area ratio; LAA% -950: percentage of low-attenuation areas less than -950 Hounsfield units; Pi10: square root of wall area of a hypothetical airway with an internal perimeter of 10 mm. 2.2 COPD的危险因素分析
通过对COPD危险因素进行单因素分析（表 2），得出年龄、VC%、Pi10、肺密度、LAA% -950提示有统计学意义（P＜0.05），进一步进行多因素逐步回归（表 3）发现，VC%、肺密度、LAA% -950与COPD的发生无显著相关性，年龄与Pi10是COPD发生的独立危险因素(P＜0.05)，ROC曲线分析中（图 3），曲线下面积为0.791（95%CI 0.714~0.868）。
表 2 COPD发生危险因素单因素分析Table 2. Univariate analysis of risk factors for COPDIndex B SE Wald P OR 95%CI Age 0.066 0.023 8.313 0.004 1.069 1.021-1.118 Gender -0.123 0.407 0.092 0.762 0.884 0.398-1.962 Smoke 0.615 0.379 2.631 0.105 1.849 0.880-3.886 BMI -0.028 0.060 0.216 0.642 0.972 0.864-1.094 FEV1%pred 0.001 0.018 0.001 0.979 1.000 0.965-1.037 IC% 0.014 0.008 2.946 0.086 1.014 0.998-1.030 VC% 0.044 0.016 7.304 0.007 1.045 1.012-1.078 TAC -0.011 0.007 2.316 0.128 0.989 0.975-1.003 WT 0.742 1.019 0.531 0.466 2.101 0.285-15.474 WA% 0.097 0.032 2.756 0.097 1.161 0.973-1.385 Pi10 2.634 0.949 7.703 0.006 13.928 2.168-89.476 Lung density -0.010 0.005 4.042 0.044 0.990 0.981-1.000 LAA%-950 0.053 0.026 4.196 0.041 1.054 1.002-1.109 BMI: body mass index; FEV1: forced expiratory volume in second; IC: inspiratory capacity; VC: vital capacity; TAC: total airway count; WT: airway wall thickness; WA: wall area; LAA%-950: percentage of low-attenuation areas less than -950 hounsfield units. 表 3 COPD的多因素逐步回归分析Table 3. Multi-factor stepwise regression analysis of COPD occurrenceIndex B SE Wald P OR 95%CI Age 0.060 0.025 5.906 0.015 1.062 1.012-1.115 VC% 0.04 0.017 5.680 0.017 1.007 1.007-1.076 Pi10 2.555 0.966 6.994 0.008 1.937 1.937-85.442 VC: vital capacity; Pi10: square root of wall area of a hypothetical airway with an internal perimeter of 10 mm. ![]()
图 3 年龄与Pi10联合诊断慢阻肺的ROC曲线Figure 3. ROC curve of age and Pi10 in joint diagnosis of COPD3. 讨论
目前，COPD是全球人群三大死亡原因之一[9]，由于持续暴露于COPD危险因素[10-11]以及世界人口老龄化，预计未来十几年COPD的患病率及负担将持续增加[12]。
尽管肺功能检测是目前诊断COPD的主要手段，但是肺功能检测仅能反映气流受限情况，无法检测COPD早期肺部结构变化，导致COPD早期病变无法识别，延误诊治。CT技术的应用使得胸部内部结构的无创可视化成为可能。尽管常规胸部CT存在主观报告的差异，但随着定量CT技术的发展，对于胸部影像的自动定量或可消除这种主观差异，定量分析技术能够将肺组织自动分割，重建肺部三维结构，量化分析肺部结构病变，可以更加精准、客观地评估肺部疾病[13]。因此，本研究通过定量CT分析的方法，对肺功能正常的COPD高危人群进行影像学与临床资料分析，以期能早期识别出可能发展为COPD人群的影像学指标。
本研究在随访观察中发现，部分人群在1年后肺功能下降，根据COPD诊断标准将其分为COPD组和非COPD组，对2组的基线临床指标及胸部CT定量参数进行分析。结果显示，在基线时，COPD组和非COPD组的定量CT指标（包括Pi10、肺密度、LAA%-950）差异有统计学意义。在随访期间，COPD组的肺功能指标IC%、VC%大于非COPD组。这表明在1年后发展为COPD组的高危人群中，气道壁及肺实质已经发生改变，在胸部定量CT上表现为Pi10、LAA%-950的增大，肺密度的减小。因此，定量CT分析可以发现在肺功能正常的COPD高危人群中的气道壁和肺实质改变，有助于临床医生早期识别潜在COPD患者。这在既往研究中也有所体现，Ostridge等[14]对肺功能正常的受试者进行定量CT分析，发现肺功能正常的人群也可能出现肺气肿，这可以作为早期发现COPD的影像标志。Karimi等[15]也发现，肺功能正常的吸烟者无论是否有呼吸道症状，CT扫描均显示存在肺气肿和空气潴留。在COPD队列研究[16]中，有33例肺功能正常的吸烟者，其中42%的患者胸部CT提示肺气肿或气道壁增厚。这些结果表明，肺功能检测无法满足早期COPD的诊断要求，胸部定量CT的应用有利于早期发现吸烟者的肺部结构改变，有助于早期识别COPD。但在本研究中，COPD组和非COPD组的年龄存在差异，性别、BMI、2组吸烟者比例差异无统计学意义。年龄可能是影响肺功能下降的因素。本研究COPD组年龄比非COPD组大，可能由于本研究纳入的受试者人数偏少，故未进行匹配受试者后再比较，以后需增大样本量，匹配年龄后再进一步探究。
随访1年后进展为COPD的受试者与未进展为COPD的受试者部分基线定量CT参数差异有统计学意义。为了进一步研究这些定量CT指标是否对COPD的发生具有影响，本研究进一步做了单因素分析和多因素分析，发现年龄、VC%、Pi10是COPD的独立影响因子。有研究[17]显示年龄是COPD的危险因素，年龄越大，COPD的患病率越高，与本研究结果相符。在本研究中Pi10是一个标准参数，是通过绘制多组气道内周长及相应的壁面积平方根数据得到内周长与壁面积平方根回归线，再根据回归线公式计算出内周长为10 mm的理论气道壁面积的平方根，能够反映整个气道壁厚的整体情况。Pil0主要优点是提供了将整个气道树中的管腔周长和气道壁面积总结为单个数字的指数评分，通过1个指标可以在受试者之间直接比较气道壁的厚度情况。Pil0可能常规用于肺癌筛查的受试者，并且还可能用于治疗吸烟相关气道疾病的临床试验。比如，Mets等[18]在肺癌筛查的队列中发现，Pi10是COPD的独立预测因子，与本研究的研究结果一致，提示气道壁厚度参数在COPD的发展预测中存在重要作用。在吸烟者中，Pi10可以随着吸烟者的吸烟状态而变化，提示可能可以作为吸烟者相关损伤的标志物[19]。而本研究虽然未对患者进行戒烟干预，但是经1年的随访，Pi10出现显著升高，也说明了吸烟对气道壁厚度的影响。这也与COPD气道重构的发病机制相符合。
由于气道壁厚度大小气道不一，可能不具有可比性。而WA%是总气道面积减去管腔面积除以总气道面积的比值，消除了不同气道壁的误差，更具有可比性。WA% 对早期COPD的诊断效能在一些研究中得到了验证。比如Nambu等[20]研究轻度肺气肿的患者，发现WA%与患者生理指标的相关性最好。但是也有研究[21]表明，当COPD患者的气道壁和管腔尺寸均减小，管腔的减少比例更大时会导致WA%更大，同时关于WA%的诊断界值并未统一。本研究收集段及亚段气道（3~4级别气道）的WA%，未发现与COPD发生的预测相关。因此，对于WA%对COPD发生的预测价值，有待进一步研究验证。
COPD肺功能气流受限是COPD的主要生理学表现[22]，关于造成COPD的阻塞病理机制既往认为与肺气肿相关，但是在Micro-CT对于离体肺的观察[23]中发现，在发生肺气肿前，终末细支气管就已大量破坏。同样，Kirby等[24]发现，通过Micro-CT三维重建及定量分析技术，发现体内远端气道数减少，并且与肺功能下降独立相关，而Micro-CT能够以1~2 μm的空间分辨率扫描组织样品，可以对小气道进行三维形态学分析[25]。本研究也对TAC进行统计分析，但结果与既往研究不尽相同，可能与本研究中并非测量终末细支气管，近端气道数量指标无法代表远端气道破坏情况。今后进一步对小气道进行测量来研究终末气道与肺功能指标的关系，或者寻找其他定量CT参数进一步分析。
本研究关于气道壁的定量CT指标可能存在局限性，比如WA%可能会受到气道管腔狭窄的影响，Pi10无法体现支气管壁厚度空间分布情况，对于每个级别的气道测量目前定量CT技术上暂时无法实现所有级别的测量。
综上所述，在肺功能正常的COPD高危人群中，Pi10、LAA%-950升高的患者1年后COPD发病率高，提示定量胸部CT的指标如Pi10、LAA%-950有助于临床医生识别早期COPD。
伦理声明 本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2021-884R）。利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突。作者贡献 黄锦贤：病例收集，胸部CT图像定量分析处理、数据分析和撰稿；侯东妮、谢丛意、周亚南：数据分析与文章修改；许诺、姜红妮：文章思路及框架修改；宋元林：资金支持、课题思路指导。 -
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图 3 年龄与Pi10联合诊断慢阻肺的ROC曲线
Figure 3. ROC curve of age and Pi10 in joint diagnosis of COPD
表 1 COPD高危人群基本情况及肺功能、CT定量指标基线特征
Table 1 Baseline characteristics of lung function and CT quantitative indicators of COPD high-risk pepulation
Index COPD group (n=40) Non-COPD group (n=98) t/z/χ2 P value Age/year 63.78±9.21 58.96±8.11 -2.857 0.003 Male n(%) 28 (70.00) 66 (67.35) 0.092 0.762 Smoker n(%) 22 (55.00) 39 (39.80) 2.662 0.103 Height/cm 162.55±8.46 164.41±7.62 1.259 0.210 Weight/kg 65.68±9.16 68.14±10.86 1.265 0.208 BMI/(kg•m-2) 24.88±3.16 25.15±3.19 0.462 0.645 FEV1/%pred 88.00 (84.25, 96.50) 91.00 (88.00, 94.00) -1.088 0.277 IC/% 112.43±22.69 104.66±24.14 -1.743 0.084 VC/% 109.55±13.13 103.24±11.26 -2.663 0.010 TAC 55.53±28.75 63.81±28.63 1.540 0.126 WT 1.13±0.13 1.11±0.19 -0.738 0.462 WA% 23.00±2.00 22.00±2.00 -1.681 0.095 Pi10/mm 3.43 (3.30, 3.54) 3.23 (3.15, 3.36) -4.679 ＜0.001 lung density/HU -799.89±35.62 -783.60±43.52 2.097 0.038 LAA%-950 2.06 (0.32, 6.29) 0.57 (0.25, 1.89) -2.426 0.015 BMI: body mass index; FEV1: forced expiratory volume in second; IC: inspiratory capacity; VC: vital capacity; TAC: total airway count; WT: airway wall thickness; WA%: wall area ratio; LAA% -950: percentage of low-attenuation areas less than -950 Hounsfield units; Pi10: square root of wall area of a hypothetical airway with an internal perimeter of 10 mm. 
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表 2 COPD发生危险因素单因素分析
Table 2 Univariate analysis of risk factors for COPD
Index B SE Wald P OR 95%CI Age 0.066 0.023 8.313 0.004 1.069 1.021-1.118 Gender -0.123 0.407 0.092 0.762 0.884 0.398-1.962 Smoke 0.615 0.379 2.631 0.105 1.849 0.880-3.886 BMI -0.028 0.060 0.216 0.642 0.972 0.864-1.094 FEV1%pred 0.001 0.018 0.001 0.979 1.000 0.965-1.037 IC% 0.014 0.008 2.946 0.086 1.014 0.998-1.030 VC% 0.044 0.016 7.304 0.007 1.045 1.012-1.078 TAC -0.011 0.007 2.316 0.128 0.989 0.975-1.003 WT 0.742 1.019 0.531 0.466 2.101 0.285-15.474 WA% 0.097 0.032 2.756 0.097 1.161 0.973-1.385 Pi10 2.634 0.949 7.703 0.006 13.928 2.168-89.476 Lung density -0.010 0.005 4.042 0.044 0.990 0.981-1.000 LAA%-950 0.053 0.026 4.196 0.041 1.054 1.002-1.109 BMI: body mass index; FEV1: forced expiratory volume in second; IC: inspiratory capacity; VC: vital capacity; TAC: total airway count; WT: airway wall thickness; WA: wall area; LAA%-950: percentage of low-attenuation areas less than -950 hounsfield units.
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表 3 COPD的多因素逐步回归分析
Table 3 Multi-factor stepwise regression analysis of COPD occurrence
Index B SE Wald P OR 95%CI Age 0.060 0.025 5.906 0.015 1.062 1.012-1.115 VC% 0.04 0.017 5.680 0.017 1.007 1.007-1.076 Pi10 2.555 0.966 6.994 0.008 1.937 1.937-85.442 VC: vital capacity; Pi10: square root of wall area of a hypothetical airway with an internal perimeter of 10 mm.
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