Clinicopathological features, mutation profile and prognostic influencing factors of primary bone diffuse large B-cell lymphoma
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摘要:目的
探讨原发性骨弥漫性大B细胞淋巴瘤（primary bone diffuse large B-cell lymphoma, PB-DLBCL）的临床病理特征、突变图谱及预后影响因素。
方法纳入2006年5月至2021年9月上海交通大学医学院附属瑞金医院收治的初治PB-DLBCL患者37例。采用淋巴瘤相关55个基因靶向测序描绘PB-DLBCL患者的突变图谱，采用单因素Cox回归模型评估临床因素和基因突变与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）之间的关系。
结果37例初治PB-DLBCL患者中，男性21例（56.8%），年龄＞60岁21例（56.8%），Ann Arbor分期为Ⅳ期22例（59.5%），非生发中心来源（non-GCB）亚型22例（59.5%），国际预后指数评分为3~5的患者18例（48.6%）。靶向测序结果显示，MYD88、PIM1、CCND3、CD79B、CIITA、HIST1H1E、KMT2C、PRDM1、TNFAIP3、ZFP36L1为常见突变，突变频率高于20%。单因素分析结果显示，BTG2基因突变（P=0.015）、MYD88基因突变（P=0.049）及MYC/BCL2双表达淋巴瘤（DEL，P=0.009）与PB-DLBCL患者低PFS率显著相关。
结论PB-DLBCL患者中non-GCB亚型较为常见，DEL，BTG2和MYD88基因突变是PB-DLBCL患者PFS的不良影响因素。
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关键词:
- 原发性骨弥漫性大B细胞淋巴瘤 /
- 临床病理特征 /
- 突变图谱 /
- 预后
Abstract:ObjectiveTo explore the clinicopathological features, mutation profile and prognostic influencing factors of primary bone diffuse large B-cell lymphoma (PB-DLBCL).
MethodsPatients newly diagnosed with PB-DLBCL in Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine from May 2006 to September 2021 were enrolled in this study. Lymphoma related 55 gene targeted sequencing was used to describe the mutation landscape of patients. Univariate Cox regression model was used to evaluate the relationship between clinical factors and gene mutation status and progression free survival (PFS) and overall survival (OS).
ResultsA total of 37 patients newly diagnosed with PB-DLBCL were enrolled, among which 21 cases were male (56.8%) and 21 patients (56.8%) aged > 60 years old. 22 patients (59.5%) were diagnosed at a stage of Ⅳ, 22 cases (59.5%) were non-germinal center B cell (non-GCB) subtypes, and 18 patients (48.6%) had international prognostic index (IPI) scores of 3-5. The results of targeted sequencing showed that MYD88, PIM1, CCND3, CD79B, CIITA, HIST1H1E, KMT2C, PRDM1, TNFAIP3 and ZFP36L1 were common mutation genes, with the mutation frequency higher than 20%. Univariate analysis showed that BTG2 gene mutation (P=0.015), MYD88 gene mutation (P=0.049) and double expressor lymphoma (DEL, P=0.009) were significantly associated with low PFS rate in PB-DLBCL patient.
ConclusionsNon-GCB subtype is more common in PB-DLBCL patients, and DEL, BTG2 and MYD88 gene mutations are adverse influencing factors for PFS in PB-DLBCL patients.
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原发性骨淋巴瘤（primary lymphoma of bone, PBL）是一种罕见的恶性淋巴瘤，在骨肿瘤中仅占3%，在结外非霍奇金肿瘤中占比不足5%，通常发生在骨盆、脊柱和肋骨[1-2]。弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是PBL的常见病理表型，约占80%[3-4]。本研究对上海交通大学医学院附属瑞金医院收治的37例原发性骨DLBCL（PB-DLBCL）患者进行回顾性分析，旨在阐明PB-DLBCL患者的临床病理特征、基因突变谱及预后影响因素。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
纳入2006年5月至2021年9月上海交通大学医学院附属瑞金医院收治的初治PB-DLBCL患者37例。完善血常规、生化常规、心电图、骨髓穿刺、骨穿刺活检、全身CT或PET-CT等检查，所有患者均经病理及免疫组织化学确诊，病理诊断标准参考世界卫生组织（WHO）2016年淋巴瘤分类标准[5]，临床按照Ann Arbor对患者进行分期，体能状态评分为东部肿瘤协作组（ECOG）评分，预后评分采用国际预后指数（IPI）。
1.2 治疗方式及疗效评估
37例PB-DLBCL患者中，30例患者接受了以R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松）方案为基础的治疗，1例接受了CHOP化疗方案的治疗，6例以利妥昔单抗联合来那度胺和Bruton酪氨酸激酶抑制剂的靶向药物方案进行治疗；其中11例患者接受了一线巩固放疗。
患者在治疗结束后4~6周，按照2014年Lugano会议修订标准[6]进行疗效评估，具体分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）、未缓解（NR）。总有效率（ORR）＝CR率+PR率。
1.3 随访方案
采用电话、查阅患者住院病历及门诊随访记录的方式，对所有患者进行随访，随访截止日期为2022年6月22日。
1.4 靶向测序
应用组织gDNA提取试剂盒（Promega公司）提取gDNA，随后取1 μg gDNA用于制备DNA全基因组文库。使用PCR引物扩增目的基因（55个淋巴瘤相关基因分别为ARID1A、ATM、B2M、BCL6、BTG1、BTG2、CARD11、CCND3、CD58、CD70、CD79A、CD79B、CIITA、CREBBP、DDX3X、DTX1、DUSP2、EBF1、EP300、EZH2、FAS、FBXW7、FOXO1、GNA13、HIST1H1C、HIST1H1E、IRF4、IRF8、KMT2C、KMT2D、LYN、MAPK7、MPEG1、MTOR、MYC、MYD88、NFKBIE、NOTCH1、NOTCH2、PIM1、PRDM1、PTPN6、SGK1、SOCS1、STAT3、STAT6、TBL1XR1、TET2、TMSB4X、TNFAIP3、TNFRSF14、TP53、TSC2、ZFP36L1、ZNF608），将目标区域DNA富集后，采用Novaseq（Illumina公司）测序平台进行测序。测序后原始数据利用CCDS、人基因组数据库（HG19）、dbSNP（v138）、1000 genomes、COSMIC、PolyPhen、SIFT等数据库进行生物信息学分析，确定致病性基因突变位点。
1.5 统计学处理
采用SPSS 22.0软件分析数据，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，单因素Cox分析临床因素、突变基因与患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）之间的关系。PFS期指自确诊至出现PD、复发、死亡或随访截止的时间。OS期指自确诊至因任何原因引起死亡或随访截止时间。检验水准（α）为0.05。
2. 结果
2.1 临床及病理特征分析
结果（表 1）显示，37例PB-DLBCL患者中男性21例（56.8%），年龄＞60岁患者21例（56.8%），9例（24.3%）患者有B症状，22例（59.5%）患者Ann Arbor分期为Ⅳ期，22例（59.5%）患者乳酸脱氢酶（LDH）含量升高，16例（43.2%）患者体能状态（ECOG）评分高于1分，22例（59.5%）患者呈多发骨病灶，18例（48.6%）患者IPI评分为中高危/高危（3~5），根据Hans分型，10例（27.0%）为生发中心来源（GCB）亚型，22例（59.5%）为非生发中心来源（non-GCB）亚型，5例（13.5%）患者分型未知。
表 1 PB-DLBCL患者的临床病理特征N＝37, n(%) 指标 例数 性别 女 16 (43.2) 男 21 (56.8) 年龄 ≤60岁 16 (43.2) ＞60岁 21 (56.8) 是否有B症状 否 28 (75.7) 是 9 (24.3) AA分期 Ⅰ~Ⅲ 15 (40.5) Ⅳ 22 (59.5) LDH升高 否 15 (40.5) 是 22 (59.5) ECOG/分 0~1 21 (56.8) ≥2 16 (43.2) 多发骨病灶 否 15 (40.5) 是 22 (59.5) IPI 0~2 19 (51.3) 3~5 18 (48.7) COO GCB 10 (27.0) non-GCB 22 (59.5) 未知 5 (13.5) DEL 否 16 (43.3) 是 8 (21.6) 未知 13 (35.2) AA分期：Ann Arbor分期；COO：细胞起源；DEL：MYC/BCL2双表达淋巴瘤；ECOG：体力状况评分；IPI：国际预后指数；GCB：生发中心来源；non-GCB：非生发中心来源；LDH：乳酸脱氢酶。 2.2 疗效分析
37例PB-DLBCL患者中有2例患者失访，其余35例患者均进行疗效评估，其中24例达到CR，6例达到PR，1例SD，3例PD，1例NR。CR率为68.6%（24/35），ORR为85.7%（30/35）。
2.3 生存分析
37例PB-DLBCL患者的中位随访时间为46.8（28.9~64.6）个月，2年OS率和PFS率分别为65.1%（56.9%~73.3%）和61.4%（52.5%~70.3%），3年OS率和PFS率分别为58.2%（49.5%~66.9%）和55.4%（53.2%~73.2%），中位OS未达到。
2.4 突变分析
靶向测序结果（图 1）显示，19例患者均携带1个及以上的突变，其中MYD88、PIM1、CCND3、CD79B、CIITA、HIST1H1E、KMT2C、PRDM1、TNFAIP3、ZFP36L1为常见突变，其突变频率均高于20%。
2.5 预后分析
单因素Cox分析结果（表 2）提示，突变频率高于15%的基因（MYD88、PIM1、CCND3、CD79B、CIITA、HIST1H1E、KMT2C、PRDM1、TNFAIP3、ZFP36L1、ATM、BCL6、BTG1、BTG2、CARD11、CREBBP、EP300、KMT2D、MPEG1、NOTCH2、TET2、TMSB4X）中，BTG2基因突变（P＝0.015）和MYD88基因突变（P＝0.049）与低的PFS率显著相关。此外，DEL是PB-DLBCL患者PFS的不良影响因素（P＝0.009）。
表 2 PB-DLBCL患者预后的单因素分析因素 总生存期 无进展生存期 HR 95%CI P值 HR 95%CI P值 男性 0.332 0.07~1.57 0.164 0.745 0.22~2.49 0.632 年龄(＞60岁) 2.440 0.63~9.45 0.198 2.730 0.81~9.19 0.105 B症状 1.470 0.41~5.23 0.554 1.230 0.37~4.10 0.737 ECOG (≥2分) 1.510 0.42~5.40 0.530 1.290 0.41~4.08 0.668 多发骨病灶 1.560 0.40~6.05 0.519 0.852 0.27~2.69 0.785 AA分期(Ⅳ期) 1.560 0.40~6.05 0.519 0.852 0.27~2.69 0.785 LDH(升高) 1.770 0.49~644 0.386 1.660 0.51~5.40 0.400 COO (non-GCB) 1.400 0.26~7.41 0.696 0.989 0.20~4.96 0.990 DEL 5.390 0.86~33.60 0.071 10.900 1.82~64.90 0.009 MYD88突变 5.600 0.46~68.1 0.177 9.130 1.01~82.70 0.049 PIM1突变 3.59×10﹣9 0~Inf 0.999 0.817 0.09~7.33 0.857 CCND3突变 6.200 0.35~111 0.215 1.240 0.14~11.40 0.851 CD79B突变 1.960 0.17~22.10 0.586 3.140 0.52~19.10 0.214 CIITA突变 3.78×10﹣9 0~Inf 0.999 0.688 0.08~6.21 0.739 HIST1H1E突变 2.340 0.21~26.20 0.490 0.934 0.10~8.37 0.951 KMT2C突变 4.02×10﹣9 0~Inf 0.999 3.8×10﹣9 0~Inf 0.999 PRDM1突变 3.61×10﹣9 0~Inf 0.999 0.868 0.10~7.78 0.899 TNFAIP3突变 2.340 0.21~26.2 0.490 1.130 0.12~10.50 0.913 ZFP36L1突变 0.033 0~Inf 0.565 0.033 0~272.92 0.460 ATM突变 0.042 0~Inf 0.763 5.230 0.44~62.12 0.190 BCL6突变 0.038 0~Inf 0.634 1.798 0.20~16.18 0.601 BTG1突变 0.038 0~Inf 0.634 0.036 0~Inf 0.500 BTG2突变 2.210 0~Inf 0.521 9.328 1.54~56.59 0.015 CARD11突变 0.038 0~Inf 0.634 1.074 0.12~9.65 0.949 CREBBP突变 7.416 0.44~125.14 0.165 1.823 0.19~17.78 0.606 EP300突变 3 031.755 0~Inf 0.646 3.718 0.61~21.56 0.153 KMT2D突变 7.416 0.44~125.14 0.165 1.823 0.19~17.78 0.606 MPEG1突变 0.038 0~Inf 0.634 1.074 0.12~9.65 0.949 NOTCH2突变 2.653 0.24~29.32 0.426 1.253 0.14~11.31 0.841 TET2突变 0.666 0~Inf 0.039 0.038 0~Inf 0.554 TMSB4X突变 0.038 0~Inf 0.634 0.036 0~Inf 0.500 AA分期：Ann Arbor分期；COO：细胞起源；DEL：MYC/BCL2双表达淋巴瘤；ECOG：体力状况评分；Inf：正无穷；IPI：国际预后指数；non-GCB：非生发中心来源；LDH：乳酸脱氢酶。 3. 讨论
因PBL发病率低，目前对其临床特征、治疗和预后因素的认识有限。现有数据提示，PBL患者中男女比例为1.5∶1，诊断时的中位年龄在45~60岁[7]。DLBCL是PBL的最常见亚型，约占80%。Yang等[4]收集了美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果(SEER)数据库中2007年至2016年891例PB-DLBCL患者的数据，发现男女患者之比为1.3∶1（500∶391）。邱丽萍[8]报道22例初诊PB-DLBCL中，男女比例为1.7∶1，中位确诊年龄为59.6岁。本研究中37例PB-DLBCL患者男女比例为1.3∶1，患者中位年龄为59岁，与文献[4, 8]报道的PB-DLBCL接近，但低于DLBCL患者的中位年龄（约70岁），表明PB-DLBCL患者较其他部位DLBCL原发患者年龄小，值得深入探讨。此外，本研究中22例（59.5%）患者为non-GCB亚型，邱丽萍[8]报道22例初诊PB-DLBCL中17例（77.3%）为non-GCB亚型，该比例高于初发DLBCL患者（约为50%）[9]，则可能与PB-DLBCL多病灶患者占比较高有关。
由于PB-DLBCL的异质性，目前尚缺乏最优治疗方案。手术常用于明确诊断或是缓解压迫症状或严重的病理性骨折处理。化疗是常用的治疗手段，主要包含CHOP及CHOP样方案[10]。虽然利妥昔单抗的应用明显改善了CD20阳性的B细胞淋巴瘤患者的预后，但由于缺乏随机对照的临床研究，其在PBL中的疗效优势并未得到广泛验证[11-12]。本研究中，仅有1例患者未应用利妥昔单抗，30例患者接受R-CHOP为基础的治疗方案，CR率和ORR分别达到68.6%和85.7%。此外，PBL的预后在不同的临床研究中也存在差异，其5年生存率为52%~91%[10, 12-13]。本研究37例PB-DLBCL患者的2年OS率和PFS率分别为65.1%（56.9%~73.3%）和61.4%（52.5%~70.3%），OS率低于邱丽萍[8]的研究（2年OS率和PFS率为81.0%和61.9%）。
靶向测序结果提示，B细胞受体通路相关基因（MYD88、PIM1、CD79B、TNFAIP3），染色质修饰基因（KMT2C、HIST1H1E），细胞周期相关基因（CCND3），抑癌基因（PRDM1），JAK/STAT通路基因（CIITA），RNA结合蛋白编码基因（ZFP36L1）是PB-DLBCL患者中的常见突变基因，靶向以上通路的药物如BTK抑制剂可能是PB-DLBCL的有效治疗策略。此外，本研究发现，BTG2基因突变和MYD88基因突变与低PFS率显著相关。BTG2是细胞周期相关基因，该基因突变在DLBCL中相对常见，尤其是在复发/难治性DLBCL患者中（＞20%），且研究[14]发现BTG2突变是原发性睾丸DLBCL的独立预后不良因素。MYD88是Toll样受体信号通路中的关键接头分子，其突变可导致DLBCL细胞的生存和分化[15]。且既往研究[16]发现，MYD88突变在骨骼等结外部位受累的患者中尤为显著。在Schmitz等[17]报道的DLBCL分子分型中，MYD88突变是MCD亚型（携带MYD88 L265P和CD79B突变）的标志性遗传学改变，BTG2基因也在MCD亚型中扮演重要的抑癌基因角色。MCD亚型结外部位累及患者较多，且预后不良，与本研究结果一致。同时，既往研究[8, 18]表明，MYC、BCL2的高表达是结内淋巴瘤患者预后的不良影响因素。同以往研究结果一致，本研究结果提示DEL与PB-DLBCL患者低的PFS率显著相关。
综上所述，本研究发现PB-DLBCL患者中，DEL、BTG2和MYD88基因突变是PB-DLBCL患者PFS的不良影响因素。
利益冲突： 所有作者声明不存在利益冲突。 -
表 1 PB-DLBCL患者的临床病理特征
N＝37, n(%) 指标 例数 性别 女 16 (43.2) 男 21 (56.8) 年龄 ≤60岁 16 (43.2) ＞60岁 21 (56.8) 是否有B症状 否 28 (75.7) 是 9 (24.3) AA分期 Ⅰ~Ⅲ 15 (40.5) Ⅳ 22 (59.5) LDH升高 否 15 (40.5) 是 22 (59.5) ECOG/分 0~1 21 (56.8) ≥2 16 (43.2) 多发骨病灶 否 15 (40.5) 是 22 (59.5) IPI 0~2 19 (51.3) 3~5 18 (48.7) COO GCB 10 (27.0) non-GCB 22 (59.5) 未知 5 (13.5) DEL 否 16 (43.3) 是 8 (21.6) 未知 13 (35.2) AA分期：Ann Arbor分期；COO：细胞起源；DEL：MYC/BCL2双表达淋巴瘤；ECOG：体力状况评分；IPI：国际预后指数；GCB：生发中心来源；non-GCB：非生发中心来源；LDH：乳酸脱氢酶。 
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表 2 PB-DLBCL患者预后的单因素分析
因素 总生存期 无进展生存期 HR 95%CI P值 HR 95%CI P值 男性 0.332 0.07~1.57 0.164 0.745 0.22~2.49 0.632 年龄(＞60岁) 2.440 0.63~9.45 0.198 2.730 0.81~9.19 0.105 B症状 1.470 0.41~5.23 0.554 1.230 0.37~4.10 0.737 ECOG (≥2分) 1.510 0.42~5.40 0.530 1.290 0.41~4.08 0.668 多发骨病灶 1.560 0.40~6.05 0.519 0.852 0.27~2.69 0.785 AA分期(Ⅳ期) 1.560 0.40~6.05 0.519 0.852 0.27~2.69 0.785 LDH(升高) 1.770 0.49~644 0.386 1.660 0.51~5.40 0.400 COO (non-GCB) 1.400 0.26~7.41 0.696 0.989 0.20~4.96 0.990 DEL 5.390 0.86~33.60 0.071 10.900 1.82~64.90 0.009 MYD88突变 5.600 0.46~68.1 0.177 9.130 1.01~82.70 0.049 PIM1突变 3.59×10﹣9 0~Inf 0.999 0.817 0.09~7.33 0.857 CCND3突变 6.200 0.35~111 0.215 1.240 0.14~11.40 0.851 CD79B突变 1.960 0.17~22.10 0.586 3.140 0.52~19.10 0.214 CIITA突变 3.78×10﹣9 0~Inf 0.999 0.688 0.08~6.21 0.739 HIST1H1E突变 2.340 0.21~26.20 0.490 0.934 0.10~8.37 0.951 KMT2C突变 4.02×10﹣9 0~Inf 0.999 3.8×10﹣9 0~Inf 0.999 PRDM1突变 3.61×10﹣9 0~Inf 0.999 0.868 0.10~7.78 0.899 TNFAIP3突变 2.340 0.21~26.2 0.490 1.130 0.12~10.50 0.913 ZFP36L1突变 0.033 0~Inf 0.565 0.033 0~272.92 0.460 ATM突变 0.042 0~Inf 0.763 5.230 0.44~62.12 0.190 BCL6突变 0.038 0~Inf 0.634 1.798 0.20~16.18 0.601 BTG1突变 0.038 0~Inf 0.634 0.036 0~Inf 0.500 BTG2突变 2.210 0~Inf 0.521 9.328 1.54~56.59 0.015 CARD11突变 0.038 0~Inf 0.634 1.074 0.12~9.65 0.949 CREBBP突变 7.416 0.44~125.14 0.165 1.823 0.19~17.78 0.606 EP300突变 3 031.755 0~Inf 0.646 3.718 0.61~21.56 0.153 KMT2D突变 7.416 0.44~125.14 0.165 1.823 0.19~17.78 0.606 MPEG1突变 0.038 0~Inf 0.634 1.074 0.12~9.65 0.949 NOTCH2突变 2.653 0.24~29.32 0.426 1.253 0.14~11.31 0.841 TET2突变 0.666 0~Inf 0.039 0.038 0~Inf 0.554 TMSB4X突变 0.038 0~Inf 0.634 0.036 0~Inf 0.500 AA分期：Ann Arbor分期；COO：细胞起源；DEL：MYC/BCL2双表达淋巴瘤；ECOG：体力状况评分；Inf：正无穷；IPI：国际预后指数；non-GCB：非生发中心来源；LDH：乳酸脱氢酶。
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