The regulation effect of NaV1.8 channels on atrial fibrillation inducibility after acute myocardial infarction
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摘要:目的
探讨阻断心脏神经节丛（ganglionated plexi, GP）的电压门控钠离子通道1.8（NaV1.8）对急性心肌梗死后心房颤动发生的影响。
方法将12只雄性比格犬随机分为A-803467组（NaV1.8阻断剂, n＝6）及对照组（DMSO, n＝6）。构建急性心肌梗死模型后，A-803467组于4个主要GP表面多点注射A-803467（1 μmol/0.5 mL），对照组注射DMSO（1 μmol/0.5 mL）。记录用药前及用药后30 min、60 min及90 min，两组犬的窦性心率、心房有效不应期、心房易损窗口及心房颤动持续时长的变化情况；记录用药后10 min高频电刺激（20 Hz, 0.1 ms, 方波）右前GP引起的窦性心率变化情况。
结果与对照组相比，A-803467可提高窦性心率，显著缩短心房有效不应期，增宽心房易损窗口，延长心房颤动时长。此外，A-803467可抑制高频电刺激右前GP导致的窦性心率减慢。
结论阻断GP的NaV1.8可提高急性心肌梗死后心房颤动的诱发性。NaV1.8可调控急性心肌梗死后心房颤动的发生，其作用机制可能与调控心脏GP的功能有关。
Abstract:ObjectiveTo explore the effects of blocking NaV1.8 channels in cardiac ganglionated plexi (GP) on atrial fibrillation after acute myocardial infarction.
MethodsA total of 12 male beagles were randomly enrolled. NaV1.8 channels blocker A-803467 (n＝6) or DMSO (n＝6, control) was injected. Sinus rate (SR), atrial effective refractory period (AERP), the atrial cumulative window of vulnerability and duration of atrial fibrillation were measured before and 30 min, 60 min, 90 min after A-803467 or DMSO injection. The SR changes induced by high-frequency electrical stimulation (20 Hz, 0.1 ms, square wave) in the right anterior GP were recorded 10 min after injection.
ResultsCompared with the control group, A-803467 significantly increased SR, shortened the AERP, widened the atrial cumulative window of vulnerability and prolonged the duration of atrial fibrillation. In addition, A-803467 suppressed the SR slowness induced by high-frequency electrical stimulation of the right anterior GP.
ConclusionsBlocking NaV1.8 increases the atrial fibrillation inducibility after acute myocardial infarction, and the underlying mechanism may be related to the regulation of the neural activity of the cardiac GP.
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导尿管相关膀胱不适（catheter-related bladder discomfort, CRBD）是指手术患者因术后留置导尿管而引起的尿频、尿急、疼痛等一系列症状，严重的CRBD往往会伴有行为反应，导致苏醒期躁动[1-2]。研究[3]显示，相比其他手术类型，泌尿外科术后CRBD的发生率及严重程度往往更高。CRBD可能的发生机制是胆碱能受体激活引起膀胱平滑肌收缩，然而，抗胆碱能药物预防CRBD的效果有限且术后不良反应多[4]。羟考酮是阿片类双受体（μ受体和κ受体）激动剂，对内脏痛的治疗效果较好[5]。复方利多卡因乳膏作为局麻药，已有研究[6]证实其在预防术后尿道刺激症状上的有效性。因此，本研究对接受经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor, TURBT）的患者使用复方利多卡因乳膏复合羟考酮，旨在探讨两种药物联合使用对预防术后CRBD的有效性和安全性。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择复旦大学附属中山医院2020年7月至2020年12月全麻下择期行TURBT，且术后需留置导尿管行膀胱冲洗的男性患者135例。纳入标准：（1）男性，年龄18~85岁，美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists, ASA）分级Ⅰ~Ⅲ级；（2）接受择期TURBT，术后留置导尿管。排除标准：（1）长期使用镇静、镇痛药物者；（2）患有严重的心血管系统疾病；（3）慢性肝肾功能不全者；（4）无行为能力或限制行为能力者；（5）患有精神疾病或认知功能障碍者；（6）下尿路感染或梗阻，存在膀胱刺激征等相关症状。剔除标准：（1）研究中发生严重过敏反应；（2）导尿管插管不顺利、有尿道损伤者；（3）手术中转开放。本研究在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2000033915），并获得复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2020-132）。所有患者知情并签署知情同意书。
1.2 研究方法
1.2.1 分组
采用随机数字表法将研究对象随机分为3组：复方利多卡因乳膏组（L组）、羟考酮组（O组）和复方利多卡因乳膏复合羟考酮组（LO组），每组45例。置入导尿管前，L组和LO组以复方利多卡因乳膏均匀涂抹于导尿管表面（包括导尿管尖端、水囊）；O组常规使用水溶性润滑剂润滑导尿管。预计手术结束前20 min，O组和LO组静脉注射羟考酮0.05 mg/kg（稀释至5 mL）；L组静脉注射5 mL生理盐水。所有患者手术前一天接受术前访视和宣教，由同一名麻醉医师告知患者术中留置导尿管的必要性和重要性，以及术后可能出现的导尿管相关不适症状，提高患者心理阈值。复方利多卡因乳膏仅供单人单次使用。
1.2.2 麻醉方案
所有患者入室后给予面罩吸氧（流量4 L/min），行心电图、无创血压、氧饱和度、体温等常规监测，开放外周静脉通路。全麻诱导药物：丙泊酚靶控输注（TCI）4 μg/mL、瑞芬太尼静脉泵注0.2 μg·kg－1·min－1、地塞米松5 mg、利多卡因0.1 mg/kg、芬太尼1μg/kg和罗库溴铵0.3 mg/kg。置入喉罩后行机械通气，呼吸机设置：潮气量8 mL/kg，通气频率10次/min, 吸呼比1∶2，吸入氧浓度50%，流量2 L/min，维持呼气末二氧化碳分压35~45 mmHg。麻醉维持采用七氟烷（0.8~1.0 MAC），根据患者血流动力学指标及手术需求追加阿片类（芬太尼或舒芬太尼）和罗库溴铵。所有患者手术结束前给予雷莫司琼0.3 mg。手术结束时，由经验丰富的泌尿外科医师完成导尿管置入术，注意操作轻柔、避免损伤尿道。所有患者使用20 Fr三腔导尿管，并于水囊内注入15 mL生理盐水。术后待患者满足拔管指征后，拔除喉罩并送至苏醒室。所有患者术中麻醉管理均由同一名麻醉医师负责。
1.3 观察指标
患者入苏醒室行心电监护并予面罩吸氧（流量5 L/min）。（1）记录患者入苏醒室即刻（T1）、入室30 min（T2）、入室60 min（T3）CRBD的发生率、症状（“尿意”“疼痛”“憋胀”）和严重程度。CRBD分级标准[2, 4]：0级，无任何不适；1级（轻度），仅在被询问时主诉尿道不适症状；2级（中度），主动表述下腹憋胀感、烧灼感、排尿感等，尚可忍受；3级（重度），主动表述强烈的不适感觉且伴有身体行为反应。（2）记录患者视觉模拟评分（VAS）[7]：0~10分表示疼痛程度，0分表示无痛，10分表示无法忍受的剧痛。记录患者Ramsay镇静评分[7]：1分，患者焦虑不安或躁动不安；2分，患者平静合作，具有定向力；3分，患者入睡，能听从指令；4分，嗜睡，大声呼叫反应敏捷；5分，嗜睡，大声呼叫反应迟钝；6分，嗜睡，对刺激无反应。（3）记录患者平均动脉压（MAP）、心率（HR）等血流动力学指标和不良反应（恶心呕吐、口干、眩晕等）发生率。
1.4 统计学处理
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。CRBD影响因素分析采用二元logistic回归分析。3组比较检验水准（α）为0.05，两两比较α为0.017。
2. 结果
2.1 一般资料
本研究选取135例患者，剔除12例，最终纳入分析123例，其中L组39例、O组42例、LO组42例。结果（表 1）显示：3组患者的年龄、身高、体质量、ASA分级、手术时间、麻醉时间、术中阿片类用量（芬太尼和舒芬太尼按等效镇痛剂量换算成吗啡），差异均无统计学意义（P＞0.05）。有TURBT手术史的比例在3组患者中的差异有统计学意义（P＝0.015）；两两比较显示，L组患者中56.4%有TURBT手术史，显著高于LO组（26.2%，P＜0.017）。
表 1 3组患者一般资料比较指标 L组（n＝39） O组（n＝42） LO组（n＝42） P值 年龄/岁 65.18±13.07 68.64±10.30 64.24±11.46 0.194 身高/cm 169.38±6.93 169.26±5.54 168.98±16.70 0.985 体质量/kg 71.79±10.35 70.60±10.36 72.79±18.06 0.758 ASA分级 Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ 9/29/1 6/35/1 10/31/1 0.483 TURBT史n(%) 22(56.4) 21(50.0) 11(26.2) * 0.015 手术时间/min 32.77±21.41 26.29±19.95 24.79±12.62 0.121 麻醉时间/min 45.33±21.34 41.88±21.99 40.05±16.61 0.527 等效吗啡用量/mg 11.03±5.02 12.74±3.60 12.43±3.62 0.138 TURBT：经尿道膀胱肿瘤电切术。*P＜0.017与L组相比。 2.2 CRBD发生率、严重程度及症状
结果（表 2）显示：T1时刻，3组患者CRBD的发生率差异无统计学意义（P＞0.05），LO组9.5%的患者发生中重度CRBD，显著低于L组（30.8%, P＜0.017）；T2时刻，LO组患者CRBD发生率为83.3%，显著低于L组（100%, P＜0.017）；T3时刻，3组患者CRBD发生率和中重度CRBD的发生率，差异均无统计学意义（P＞0.05）。
表 2 3组患者苏醒期CRBD发生率、严重程度及症状比较时间点 指标n(%) L组(n＝39) O组(n＝42) LO组(n＝42) RR(95%CI) L组vs LO组 RR(95%CI) O组vs LO组 T1 发生CRBD 37(94.9) 34(81.0) 32(76.2) 1.245(1.036~1.497) 1.063(0.849~1.329) 中重度CRBD 12(30.8) 7(16.7) 4(9.5)* CRBD症状 尿意 33(84.6) 33(78.6) 31(73.8) 1.065(0.838~1.353) 1.146(0.916~1.435) 疼痛 16(41.0) 12(28.6) 3(7.1)*△ 5.744(1.810~18.203) 4.000(1.216~13.157) 憋胀 18(46.2) 16(38.1) 7(16.7)*△ 2.769(1.300~5.900) 2.286(1.049~4.978) T2 发生CRBD 39(100) 39(92.9) 35(83.3)* 1.200(1.048~1.374) 1.114(0.950~1.307) 中重度CRBD 6(15.4) 2(4.8) 2(4.8) CRBD症状 尿意 35(89.7) 37(88.1) 33(76.7) 1.142(0.944~1.382) 1.121(0.924~1.360) 疼痛 16(41.0) 11(26.2) 8(14.3)* 2.872(1.251~6.592) 1.833(0.747~4.501) 憋胀 20(51.3) 14(33.3) 8(19.0)* 2.692(1.344~5.392) 1.750(0.822~3.727) T3 发生CRBD 38(97.4) 38(90.5) 35(83.3) 1.169(1.012~1.135) 1.233(0.761~1.997) 中重度CRBD 1(2.6) 0 2(4.8) CRBD症状 尿意 35(84.6) 33(83.3) 15(78.6) 1.077(0.876~1.325) 1.061(0.861~1.306) 疼痛 14(35.9) 9(21.4) 5(11.9)* 3.015(1.198~7.592) 1.800(0.658~4.923) 憋胀 17(43.6) 13(31.0) 7(16.7)* 2.615(1.217~5.619) 1.857(0.823~4.188) CRBD：导尿管相关膀胱不适。*P＜0.017与L组相比，△P＜0.017与O组相比。 3组患者在不同时刻的CRBD症状比较（表 2）显示：3组患者“尿意”（排尿感）的发生率，差异无统计学意义（P＞0.05）；T1、T2、T3时刻，L组患者“疼痛”（RR＝5.744、2.872、3.015）和“憋胀”（RR＝2.769、2.692、2.615）的发生率均显著高于LO组患者（P＜0.017）；T1时刻，O组患者“疼痛”（RR＝4.000, 95%CI 1.216~13.157）和“憋胀”（RR＝2.286, 95%CI 1.049~4.978）的发生率显著高于LO组患者（P＜0.017）。
2.3 CRBD影响因素的二元logistic回归分析
以发生CRBD为因变量，分组、年龄、TURBT史、等效吗啡用量、手术时间为自变量（年龄、等效吗啡用量、手术时间在单因素分析中差异无统计学意义，但是与因变量关系密切，故纳入分析），进行二元logistic回归分析，结果（表 3）显示：分组是发生CRBD的危险因素，使用单一复方利多卡因乳膏发生CRBD的风险是复方利多卡因乳膏复合羟考酮的7.796倍（95%CI 1.093~58.497, P＝0.046）。年龄、TURBT手术史、等效吗啡用量及手术时间对CRBD的影响无统计学意义（P＞0.05）。
表 3 CRBD影响因素的二元logistic回归分析变量 β OR 95% CI P值 分组 L组vs LO组 2.054 7.796 1.039~58.497 0.046 O组vs LO组 0.581 1.787 0.374~8.543 0.467 年龄 ﹣0.023 0.978 0.931~1.027 0.370 TURBT史 ﹣0.350 0.704 0.244~2.033 0.517 等效吗啡用量 0.002 1.002 0.947~1.060 0.942 手术时间 ﹣0.006 0.994 0.963~1.027 0.734 TURBT：经尿道膀胱肿瘤电切术。 2.4 血流动力学和不良反应
结果（表 4）显示：3组患者在苏醒期间的MAP和HR，差异无统计学意义；同一组别的患者不同时刻的血流动力学参数波动较小。结果（表 5）显示：3组患者的Ramsay镇静评分差异无统计学意义。LO组的VAS评分显著低于L组。3组患者的眩晕、面部潮红、术后恶心呕吐（PONV）等不良反应的差异无统计学意义；O组患者口干发生率低于L组（14.3% vs 38.5%），但差异无统计学意义（P＞0.017）。此外，L组有1例患者主诉腰部不适；O组中有1例患者出现呼吸抑制，2例患者主诉强烈疼痛，1例患者发生重度高血压，对症处理后均有缓解。
表 4 3组患者苏醒期血流动力学比较时间点 指标 L组(n＝39) O组(n＝42) LO组(n＝42) P值 T1 MAP/mmHg 102.17±15.24 106.01±10.68 102.85±11.91 0.357 HR/(次·min－1) 71.72±11.06 70.55±10.53 72.86±11.96 0.641 T2 MAP/mmHg 99.69±9.98 103.93±9.68 99.32±9.99 0.058 HR/(次·min－1) 70.77±8.67 70.40±9.66 69.69±9.06 0.864 T3 MAP/mmHg 99.09±9.62 102.02±9.62 99.45±9.46 0.309 HR/(次·min－1) 69.36±8.77 69.9±10.01 68.55±8.26 0.788 MAP：平均动脉压；HR：心率。 表 5 3组患者苏醒期VAS评分、Ramsay镇静评分和不良反应比较指标 L组(n＝39) O组(n＝42) LO组(n＝42) P值 VAS评分 1.26±1.5 0.83±1.45 0.30±1.05* 0.010 Ramsay镇静评分 1.87±0.47 2.12±0.63 2.00±0.22 0.067 不良反应n(%) 恶心呕吐 1(2.6) 0 0 — 眩晕 3(7.7) 4(9.5) 7(16.7) 0.460 口干 15(38.5) 6(14.3) 11(26.2) 0.050 面部潮红 0 0 0 — 其他 1(2.6) 4(9.5) 0 — VAS：视觉模拟评分。*P＜0.017与L组相比。 3. 讨论
CRBD是术后苏醒期常见并发症之一，发生率47%~95%，据报道经皮肾镜取石术后CRBD的发生率高达100%[8-9]。泌尿外科手术中，TURBT术后CRBD的发生率及严重程度往往更高，可能的原因有：手术操作对膀胱黏膜的影响、导尿管型号较大、硬质腔镜对尿道的损伤以及术后膀胱持续冲洗造成的机械刺激[10]。因此，预防和治疗TURBT术后CBRD是有一定挑战和意义的。
3.1 研究设计
本研究由同一研究者进行病例收集工作，术后随访由对分组不知情的研究人员进行。麻醉医师在术前访视时对所有患者进行术前宣教。由于男女尿道解剖学的差异，男性患者术后CRBD的发生率明显高于女性，故本研究仅纳入男性患者作为研究对象。研究[11]显示，导尿管直径大于18 Fr是中重度CRBD发生的独立危险因素；因此，根据手术要求，本研究所有患者均使用20 Fr的三腔导尿管进行术后膀胱冲洗。
3.2 复方利多卡因乳膏和羟考酮对CRBD发生率的影响
本研究结果显示：单纯使用复方利多卡因乳膏的患者（L组）苏醒期T1、T2、T3时间点的CRBD发生率分别为94.9%、100%、97.4%，与课题组前期统计的单纯使用水溶性润滑剂的CRBD发生率（100%）接近，但与Mu等[6]报道的“复方利多卡因乳膏可以降低普通全麻手术后CRBD发生率”的结论不一致。复方利多卡因乳膏在不同种类手术中的有效性差异可能和以下因素有关：TURBT手术使用的导尿管更粗；涂抹在导尿管表面的乳膏在置入时部分残留在尿道口表面，减少了实际有效药物的剂量；TURBT术后需要进行膀胱冲洗以减少血凝块堵塞尿管，生理盐水的持续冲洗可能减少了导管尖端及水囊表面的乳膏。
本研究结果显示：LO组患者苏醒期间CRBD的发生率和严重程度都显著低于L组患者，说明TURBT术中使用0.05 mg/kg羟考酮可以一定程度降低术后CRBD发生率，这与既往研究结论相一致[12-13]。此外，LO组患者在苏醒期间的VAS评分更低，不良反应发生率与其余2组相比未显著增加，药物安全性良好。
3.3 CRBD症状学评价指标
本研究在CRBD的评价方面，首次将CRBD的不适症状进行细化。根据相关文献对CRBD的定义和机制分析，课题组将其分为“尿意”“疼痛”“憋胀”3组症状[2]。结果显示，与单一用药（L组和O组）相比，复合用药组（LO组）降低CRBD的发生率或严重程度并不显著，但是对降低患者的“疼痛”“憋胀”症状，组间差异有统计学意义。与传统的CRBD 4级评价方法相比，症状的细化可以提供给临床医生更多的信息，从而更好地评价药物的预防效果，对于临床实践具有指导意义。
3.4 CRBD发生机制和药物预防作用评价
CRBD的发生机制至今尚未完全阐明。多数研究[1-2, 4]认为，导尿管的机械刺激导致副交感神经兴奋并释放乙酰胆碱，进而作用于胆碱能受体引起膀胱平滑肌收缩，最终介导了CRBD的发生。但是，导尿管对膀胱、尿道黏膜的机械刺激本身也可以引起CRBD。一方面，膀胱排空时导管尖端及水囊接触膀胱壁及膀胱三角区会导致膀胱痉挛；另一方面，长期接触摩擦可以导致膀胱黏膜糜烂。两种方式均会导致膀胱痉挛性疼痛及其他不适症状，而这与以尿频尿急为主要表现的膀胱刺激症状是有所不同的。
目前，诸多研究[4, 14]证实抗胆碱能药物在预防术后CRBD方面的有效性，但是并不能完全避免CRBD的发生。本研究结果显示，联合使用羟考酮和复方利多卡因乳膏后，患者的“疼痛”“憋胀”能有效缓解，但“尿意”这一症状的发生率仍较高。究其原因，这些症状是由不同作用机制所介导。羟考酮作用于中枢神经系统内的阿片受体，减轻膀胱痉挛造成的痉挛痛[15]；局麻药利多卡因作用于尿道黏膜减轻了粗直径导尿管导致的憋胀感和尿道刺激。CRBD的临床表现多样，不同的机制介导了不同的临床症状，因此单一药物无法取得良好的预防效果。
本研究存在一定的局限性。首先，研究未对膀胱肿瘤的信息进行记录和分析，如肿瘤大小、部位、数量、分期等[16]，可能使得研究结论存在偏倚。其次，本研究并未对羟考酮的剂量-效应关系进行探索。O组中有1例老年患者出现呼吸抑制，虽然对症处理后很快恢复自主呼吸，但是针对老年患者的合适剂量仍需要进一步研究[17-18]。
综上所述，羟考酮可以有效降低TURBT术后CRBD的发生率和严重程度，而单纯使用复方利多卡因乳膏的预防效果有限。联合用药与单一用药相比，可以改善患者“疼痛”“憋胀”症状，但是并不能改善患者的排尿感。本研究探讨了不同药理作用药物的联合应用对TURBT术后CRBD症状的改善情况，从机制层面为CRBD的防治提供了新的思路。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。 -
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图 3 急性心梗后两组间心房ΣWOV变化情况
A：采用S1S2程序刺激计算心房ΣWOV示例；B：在GP局部注射A-803467后30 min、60 min、90 min的心房ΣWOV水平。*P＜0.05与对照组相比。
表 1 急性心梗后两组间房颤持续时长的比较
时间/s 对照组（n＝6） A-803467组（n＝6） 心梗后即刻 6.4±1.6 5.8±1.1 心梗后30 min 7.1±1.4 20.6±3.5* 心梗后60 min 8.1±1.5 17.2±2.8* 心梗后90 min 7.9±1.3 16.2±1.5* *P＜0.05与对照组相比。 
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