Effect of complement C1q level in predicting the heart failure following acute myocardial infarction
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摘要:目的
探讨急性心肌梗死患者血清补体C1q水平与其冠脉狭窄程度及出院后发作心梗后心衰的相关性及其预测价值。
方法选择2020年3月至2021年3月海军军医大学长海医院心内科收治的急性心肌梗死患者162例，测定其发病24 h内的血清补体C1q水平并由高到低排列，按照三分位分组法分为3组，各54例。比较3组间一般基线资料和心功能，随访患者出院后是否发生心衰。采用受试者工作特征曲线（ROC）分析补体C1q水平对患者发生心梗后心衰的预测价值。
结果3组不同C1q水平心梗患者出院后心衰比例差异有统计学意义（P＝0.004）。中位随访时间12（11.5，15）个月，随访期共有36例患者发生心梗后心衰。发生心梗后心衰患者的C1q水平低于未发生心梗后心衰的患者[（158.46±33.59）mg/L vs（180.38±34.92）mg/L，t＝3.35，P＝0.001]。Logistic多因素分析提示，低分位C1q是心梗后心衰的独立危险因素（OR＝4.223，95%CI 1.249~14.274，P＝0.02）。C1q水平预测心梗后心衰的ROC曲线下面积（AUC）为0.703（95%CI 0.627~0.772）；以血清浓度138.2 mg/L为临界值，其预测灵敏度为41.67%、特异度为92.86%。
结论急性心梗发病后血清C1q水平降低是心衰的独立危险因素，对心衰发生有一定预测价值。
Abstract:ObjectiveTo explore the correlation of serum complement C1q level and the degree of coronary stenosis and heart failure after myocardial infarction during 1 year after discharge.
MethodsA total of 162 patients with acute myocardial infarction admitted in Changhai Hospital, Naval Medical University from March 2020 to March 2021 were selected. The plasma complement C1q within 24 h was detected, and patients were divided into three groups according to the level of complement C1q with 54 patients in each group. Baseline data and cardiac function were compared among 3 groups. The follow-up was took to observed whether patients had heart failure within 1 year after discharge. The receiver operating characteristic curve (ROC) was used to analyzed the predictive value of complement C1q to heart failure following acute myocardial infarction.
ResultsThere was statistically significant difference in heart failure rate after discharge among the three groups (P＝0.004). With a median follow-up time of 12 months, a total of 36 patients developed heart failure after myocardial infarction. C1q level was significantly lower in patients with heart failure 1 year after discharge than in those without heart failure ([158.46±33.59] mg/L vs [180.38±34.92] mg/L, t＝3.35, P＝0.001). Logistic multivariate analysis suggested that low C1q level was an independent risk factor for heart failure following myocardial infarction (OR＝4.223, 95% CI 1.249-14.274, P＝0.02).The area under the ROC curve (AUC) of C1q prediting heart failure was 0.703 (95%CI 0.627-0.772). The predicted sensitivity was 41.67% and the specificity was 92.86% with a cut-off value of 138.2 mg/L.
ConclusionsThe lower serum C1q level early after myocardial infarction, the greater the probability of heart failure after discharge.
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Keywords:
- myocardial infarction /
- heart failure /
- complement C1q
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动脉粥样硬化斑块破裂伴发血栓形成是急性心肌梗死（AMI）的主要原因之一[1]。对动脉粥样硬化的机制研究[2]已发现，免疫功能障碍和炎症在急性冠脉综合征（ACS）的发生、发展中起核心作用。发生AMI后的免疫炎症反应是心梗面积的关键影响因素，持续促炎症反应可加重心梗后不良心室重构[3]。由此可见，炎症反应因子有望用于心梗预后及作为治疗靶点。
补体系统是先天免疫系统的一部分，补体激活是炎症的主要特征。补体级联激活可能导致负性心血管效应，如加重缺血-再灌注损伤[4]。补体C1在触发激活经典免疫途径中扮演重要角色。其通过C-末端的球状结构域结合多种细胞和血浆蛋白来发挥生物活性。C1q与多种具有相似球状结构域的非补体蛋白统称为C1q家族蛋白[5]。补体系统的激活参与糖尿病患者缺血性心脏病发病，某些补体级联产物（如sC5b-9）可预测该患者群体的预后[6]。C1q结合脂联素血清水平在男性ACS患者中较健康组显著增高[7]。
然而，目前针对血清C1q水平变化与AMI预后的研究尚鲜见。因此，本研究拟通过观察AMI发生后早期血清C1q水平变化和随访出院后是否发生心衰，探讨C1q水平对心梗后心衰的预测价值，以期为临床预测心梗后心衰提供参考。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2020年3月至2021年3月在海军军医大学长海医院心内科住院确诊为AMI并行冠状动脉造影（CAG）的患者162例，其中男性120例、女性42例，平均年龄（66.1±13.5）岁。纳入标准：（1）符合2012年全球心肌梗死统一定义标准[8]，cTnI > 0.09 µg/L，CAG发现冠脉内血栓或相关血管闭塞；（2）出院时无心衰症状或体征；（3）配合术后1年门诊随访；（4）年龄 > 18岁。排除标准：（1）合并严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤、结缔组织病、自身免疫疾病、血液系统疾病；（2）术前已有慢性心衰、长期卧床、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、严重心脏瓣膜病等。本研究经本院伦理委员会审核批准（SK2020-044），研究对象均签署知情同意书。
1.2 观察指标及分组
收集患者的年龄、性别、体质量指数、心功能Killip分级、高血压病史、糖尿病史、冠脉Gensini评分。患者入院次日清晨，至少禁食12 h后，采取静脉血3 mL，测定血清C1q、B型利钠肽（BNP）、低密度脂蛋白（LDL）、胆固醇（TC）、估算肾小球滤过率（eGFR）等血清指标浓度。其中，TC采用酶法测定，C1q采用免疫透射比浊法试剂盒测定。通过心脏彩超测得左室射血分数（LVEF）。
据血清C1q水平由高到低三分位分组，将患者分为高分位组（C1q > 185 mg/L）、中分位组（158 mg/L < C1q≤185 mg/L）、低分位组（C1q≤158 mg/L），每组54例。
1.3 CAG评估
采用Judkins法经桡动脉或股动脉穿刺行CAG检查。由2位中级以上职称心内科医生运用Gensini评分系统对患者冠状动脉狭窄程度进行评价[9]：狭窄 < 25%计1分，25%~50%计2分，51%~75%计4分，76%~90%计8分，91%~99%计16分，100%计32分。不同冠状动脉病变节段分值乘以对应系数：左主干×5，前降支近段×2.5、中段×1.5、远段×1，对角支D1×1、D2×0.5，回旋支近段×2.5、中远段×1、钝缘支×1，右冠状动脉近、中、远段与后降支均×1，左室后支×0.5。最后相加所得总分即为Gensini评分。
1.4 门诊及电话随访
嘱患者出院后第1、3、6、12个月于心内科门诊随访，观察终点为随访期间发生急性或慢性心力衰竭（HF）。2021年版欧洲急慢性心衰诊断和管理指南[10]将HF定义为出现呼吸困难、下肢/踝关节水肿、活动耐力下降、易疲劳症状和（或）伴有颈静脉压升高、肝颈静脉反流征阳性、肺瘀血、第三心音为奔马律、心界扩大等体征，或心脏彩超见LVEF < 50%。门诊随访时根据查体所见、患者纽约心功能分级（NYHA）、心脏彩超表现、6 min步行试验（6MWT）结果等，判断患者是否发生心衰。
1.5 统计学处理
采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以x±s描述，组间比较采用独立样本t检验或单因素方差分析；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）描述，偏态分布的计量资料和等级资料的组间比较采用非参数检验分析；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验。用二元logistic回归模型进行多个变量与心梗后心衰的相关性分析。用受试者工作特征曲线（ROC）分析C1q水平预测心梗后心衰的价值。检验水准（α）为0.05。
2. 结果
2.1 一般基线资料与心功能比较
结果（表 1）表明：3组间患者年龄、BNP水平、Gensini评分、Killip分级、LVEF、出院心梗后心衰比例差异均有统计学意义（P < 0.05）。
表 1 不同血清C1q水平分组间患者一般资料和心功能比较n＝54 指标 高分位组 中分位组 低分位组 统计值 P值 年龄/岁 61.04±14.13 69.20±12.22 67.79±12.97 6.03 0.003 男性n(%) 42(77.8) 39(72.2) 39(72.2) 0.58 0.749 BMI/(kg·m－2) 25.67±2.92 24.92±3.10 24.69±4.08 1.20 0.301 高血压病史n(%) 29(53.7) 31(57.4) 32(59.3) 0.35 0.839 糖尿病史n(%) 22(33.3) 23(34.8) 21(31.8) 0.15 0.926 TC/(mmol·L－1) 4.93±1.41 4.56±1.71 4.72±1.35 0.94 0.444 LDL/(mmol·L－1) 3.08±1.22 2.61±1.04 3.01±1.31 2.48 0.091 eGFR/(mL·min－1) 99.89±31.36 91.63±29.56 86.95±33.21 2.21 0.103 BNP/(pg·mL－1) 132.27(47.43, 432.22) 253.81(105.21, 386.01) 347.61(128.52, 796.67) 9.21 0.012 急诊PCI n(%) 25(46.3) 24(44.4) 18(33.3) 2.19 0.335 平均支架数/个 1.50±1.26 1.33±1.08 1.44±1.04 0.30 0.738 STEMI n(%) 22(40.7) 20(37.0) 21(38.9) 0.16 0.925 Gensini评分 39.72±4.08 40.46±3.89 46.69±4.82 43.03 < 0.001 Killip分级n(%) 15.01 < 0.001 1 30(55.6) 18(33.3) 13(24.1) 2 16(29.6) 28(51.9) 17(31.5) 3 4(7.4) 7(13.0) 21(38.9) 4 4(7.4) 1(1.9) 3(5.6) LVEF/% 58.72±7.14 59.67±5.08 55.98±10.00 3.05 0.043 心梗后心衰n(%) 6(11.1) 10(18.5) 20(37.1) 11.14 0.004 BMI：体质量指数；TC：总胆固醇；LDL：低密度脂蛋白；eGFR：估算的肾小球滤过率；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；LVEF：左室射血分数。 2.2 出院后是否发生心梗后心衰患者相关危险因素比较
162例心梗患者出院后均获得随访，随访9~18个月，中位随访12（11.5，15）个月，随访期间发生心衰36例（22.22%）、死亡3例（1.8%），发生心衰的中位时间为出院后4.5（3.5，7）个月。结果（表 2）显示：中位出院后1年内，与未发生心衰的患者相比，发生心衰患者的年龄偏大、血清C1q水平偏低、使用螺内酯及ACEI/ARB比例偏高（P < 0.05）。
表 2 中位出院后1年内有无心梗后心衰患者相关指标比较指标 有(n＝36) 无(n＝126) 统计量 P值 年龄/岁 76.14±10.36 63.13±12.90 5.55 < 0.001 男性n(%) 24(66.67) 96(76.19) 1.32 0.250 BMI/(kg·m－2) 24.26±3.29 25.34±3.40 1.69 0.093 高血压病史n(%) 21(58.33) 71(56.35) 0.04 0.832 糖尿病史n(%) 17(47.22) 49(38.89) 0.81 0.370 TC/(mmol·L－1) 4.44±1.09 4.79±1.58 1.51 0.134 LDL/(mmol·L－1) 2.73±0.95 2.93±1.25 0.88 0.378 急诊PCI n(%) 14(38.89) 53(42.06) 0.12 0.733 STEMI n(%) 14(38.89) 49(38.89) 0 1.000 LVEF/% 55.46±10.38 58.84±6.65 1.83 0.075 使用螺内酯史n(%) 15(41.67) 10(7.94) 24.41 < 0.001 用β受体阻滞剂史n(%) 18(50.00) 62(49.21) 0.01 0.933 使用ACEI/ARB史n(%) 22(61.11) 48(38.10) 6.04 0.014 C1q/(mg·L－1) 158.46±33.59 180.38±34.92 3.35 0.001 BMI：体质指数；TC：总胆固醇；LDL：低密度脂蛋白；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；LVEF：左室射血分数；ACEI：血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。 2.3 心梗后心衰多因素logistic逐步回归分析
以心梗后心衰发生为因变量，以年龄、是否有高血压病史、糖尿病史，有无使用螺内酯、β受体阻滞剂、ACEI/ARB史，C1q分组为自变量进行多因素logistic逐步回归分析，结果（表 3）显示：高龄、使用螺内酯、低分位C1q水平是心梗后心衰发生的独立危险因素（P < 0.05）。
表 3 心梗后心衰多因素逐步logistic分析变量 OR值 95%CI P值 年龄（每增加1岁） 1.135 1.072~1.201 < 0.001 使用螺内酯（有vs 无） 10.407 3.015~35.928 < 0.001 使用ACEI/ARB（有vs无） 2.925 1.076~7.951 0.035 中分位C1q（vs高分位） 0.984 0.263~3.679 0.981 低分位C1q（vs高分位） 4.223 1.249~14.274 0.020 2.4 C1q水平对患者出院后发生心衰的预测价值
ROC曲线（图 1）显示：心梗早期血清C1q水平预测患者中位出院后1年发生心衰的AUC为0.703（95%CI 0.627~0.772，P < 0.001）；以C1q血清浓度138.2 mg/L为临界值，其预测灵敏度为41.67%、特异度为92.86%。
3. 讨论
近年来发现C1q识别启动的补体经典途径在动脉粥样硬化、心肌代谢过程中发挥重要作用[11-12]。在冠脉不同程度狭窄的患者中，尤其在急性冠脉综合征患者中，粥样硬化斑块的不稳定性与C1q水平降低显著相关[13]，说明补体C1q的激活可能参与不稳定的冠脉粥样硬化斑块的炎症反应和血栓形成。
补体系统的经典途径通过识别凋亡细胞、免疫复合物、炎症因子（如C-反应蛋白）表面标记的脂蛋白等危险信号而启动。一方面，模式识别诱导补体清除上述危险产物不需全面激活，是有益的激活；另一方面，广泛的经典途径激活可以诱导促炎信号，这可能与心血管疾病发病进展有关。因此，补体经典激活途径对心血管疾病发病的作用是双向的[14-15]。
本研究中，Gensini评分随患者C1q水平降低而升高（P < 0.001），即冠状动脉狭窄越严重、心肌梗死面积越大的患者，C1q水平越低，与既往研究[16]结论相似。其机制可能在于C1q是补体经典途径识别和激活的关键分子，发生AMI后，心肌缺血坏死组织炎症反应剧烈，结合冠脉内急性血栓形成，导致补体系统过度激活，循环血中C1q被大量消耗。AMI患者受累的心肌越广泛，越易发生心室重构和心衰，远期预后越差。BNP虽然是心梗后心衰的重要生物标志物，但能否用于远期预后预测尚未明确。本研究多因素logistic回归分析发现，低分位C1q水平患者出院后心梗后心衰发生风险约为高分位患者的4倍。
冠脉血流再通时机的贻误、大量血栓形成，支架术后的慢血流状态等导致大面积心肌发生缺血性坏死，导致心室重构，进而发生远期心衰。而这些过程中涉及炎症反应，其中补体系统过度激活可能发挥重要作用，导致血C1q大量消耗。为了进一步探讨心梗发病后早期C1q水平对患者出院后发生心衰的预测价值，本研究对患者进行了中位为期1年的随访，并绘制ROC曲线，结果提示血清C1q水平的AUC为0.703，以138.2 mg/L为临界值，预测灵敏度为41.67%、特异度为92.86%。
综上所述，本研究中，不同C1q水平组患者出院后心衰的发生率差异有统计学意义，发生心衰患者的C1q水平低于未发生心衰的患者，低分位C1q水平为心梗后心衰发生的独立危险因素，对心梗后心衰有一定预测价值，但未发现中分位C1q水平与心衰的关系，可能与入选病例较少、随访时间较短有关。本研究提示，对于C1q水平降低的心梗患者，应警惕心肌重构，必要时服用药物，积极预防心衰的发生。此外，C1q在炎症反应中如何被消耗以及如何进行干预，以减轻心梗后心肌炎症反应及持续炎症反应引起的心室重构，尚待深入的基础实验来发现。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。 -
表 1 不同血清C1q水平分组间患者一般资料和心功能比较
n＝54 指标 高分位组 中分位组 低分位组 统计值 P值 年龄/岁 61.04±14.13 69.20±12.22 67.79±12.97 6.03 0.003 男性n(%) 42(77.8) 39(72.2) 39(72.2) 0.58 0.749 BMI/(kg·m－2) 25.67±2.92 24.92±3.10 24.69±4.08 1.20 0.301 高血压病史n(%) 29(53.7) 31(57.4) 32(59.3) 0.35 0.839 糖尿病史n(%) 22(33.3) 23(34.8) 21(31.8) 0.15 0.926 TC/(mmol·L－1) 4.93±1.41 4.56±1.71 4.72±1.35 0.94 0.444 LDL/(mmol·L－1) 3.08±1.22 2.61±1.04 3.01±1.31 2.48 0.091 eGFR/(mL·min－1) 99.89±31.36 91.63±29.56 86.95±33.21 2.21 0.103 BNP/(pg·mL－1) 132.27(47.43, 432.22) 253.81(105.21, 386.01) 347.61(128.52, 796.67) 9.21 0.012 急诊PCI n(%) 25(46.3) 24(44.4) 18(33.3) 2.19 0.335 平均支架数/个 1.50±1.26 1.33±1.08 1.44±1.04 0.30 0.738 STEMI n(%) 22(40.7) 20(37.0) 21(38.9) 0.16 0.925 Gensini评分 39.72±4.08 40.46±3.89 46.69±4.82 43.03 < 0.001 Killip分级n(%) 15.01 < 0.001 1 30(55.6) 18(33.3) 13(24.1) 2 16(29.6) 28(51.9) 17(31.5) 3 4(7.4) 7(13.0) 21(38.9) 4 4(7.4) 1(1.9) 3(5.6) LVEF/% 58.72±7.14 59.67±5.08 55.98±10.00 3.05 0.043 心梗后心衰n(%) 6(11.1) 10(18.5) 20(37.1) 11.14 0.004 BMI：体质量指数；TC：总胆固醇；LDL：低密度脂蛋白；eGFR：估算的肾小球滤过率；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；LVEF：左室射血分数。 
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表 2 中位出院后1年内有无心梗后心衰患者相关指标比较
指标 有(n＝36) 无(n＝126) 统计量 P值 年龄/岁 76.14±10.36 63.13±12.90 5.55 < 0.001 男性n(%) 24(66.67) 96(76.19) 1.32 0.250 BMI/(kg·m－2) 24.26±3.29 25.34±3.40 1.69 0.093 高血压病史n(%) 21(58.33) 71(56.35) 0.04 0.832 糖尿病史n(%) 17(47.22) 49(38.89) 0.81 0.370 TC/(mmol·L－1) 4.44±1.09 4.79±1.58 1.51 0.134 LDL/(mmol·L－1) 2.73±0.95 2.93±1.25 0.88 0.378 急诊PCI n(%) 14(38.89) 53(42.06) 0.12 0.733 STEMI n(%) 14(38.89) 49(38.89) 0 1.000 LVEF/% 55.46±10.38 58.84±6.65 1.83 0.075 使用螺内酯史n(%) 15(41.67) 10(7.94) 24.41 < 0.001 用β受体阻滞剂史n(%) 18(50.00) 62(49.21) 0.01 0.933 使用ACEI/ARB史n(%) 22(61.11) 48(38.10) 6.04 0.014 C1q/(mg·L－1) 158.46±33.59 180.38±34.92 3.35 0.001 BMI：体质指数；TC：总胆固醇；LDL：低密度脂蛋白；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；LVEF：左室射血分数；ACEI：血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。
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表 3 心梗后心衰多因素逐步logistic分析
变量 OR值 95%CI P值 年龄（每增加1岁） 1.135 1.072~1.201 < 0.001 使用螺内酯（有vs 无） 10.407 3.015~35.928 < 0.001 使用ACEI/ARB（有vs无） 2.925 1.076~7.951 0.035 中分位C1q（vs高分位） 0.984 0.263~3.679 0.981 低分位C1q（vs高分位） 4.223 1.249~14.274 0.020
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