一线RCHOP方案治疗不同组织学亚型滤泡性淋巴瘤3级患者的临床疗效

陈菲菲; 阿孜古丽·麦合麦提; 魏征; 承璐雅; 王伟光; 庄静丽; 袁玲; 程志祥; 王志梅; 季丽莉; 葛晓雯; 刘澎

doi:10.12025/j.issn.1008-6358.2021.20210787

一线RCHOP方案治疗不同组织学亚型滤泡性淋巴瘤3级患者的临床疗效

1.
复旦大学附属中山医院血液科, 上海 200032
2.
新疆医科大学附属肿瘤医院淋巴瘤科, 乌鲁木齐 830000
3.
复旦大学附属中山医院病理科, 上海 200032

基金项目:

国家重大新药创制专项计划 2017ZX09304-021

详细信息

作者简介:
陈菲菲, 博士, 主治医师.E-mail: chen.feifei@zs-hospital.sh.cn

通讯作者:
刘澎, Tel: 021-64041990, E-mail: liu.peng@zs-hospital.sh.cn

中图分类号: R551.2
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出版历程
- 收稿日期: 2021-04-10
- 录用日期: 2021-07-13
- 刊出日期: 2021-12-24

Clinical efficiency of frontline RCHOP regimen in treatment of follicular lymphoma grade 3 patients with different histological subtypes

1.
Department of Hematology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
2.
Department of Lymphoma Medicine, Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830000, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
3.
Department of Pathology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Funds:

National Key New Drug Creation Special Programs 2017ZX09304-021

摘要

摘要:
目的
探讨一线RCHOP方案治疗不同组织学亚型滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）3级患者患者的临床疗效。
方法
回顾性分析2009年1月至2019年12月复旦大学附属中山医院收治的初诊并予一线RCHOP方案治疗的61例FL 3级患者的临床资料。患者分为FL 3A级组（n=42）和侵袭性FL组（n=19），侵袭性FL组包括3A级合并3B级2例、3B级8例和FL 3级伴弥漫大B细胞淋巴瘤成分9例。
结果
两组患者性别、年龄、β₂微球蛋白水平、乳酸脱氢酶水平、AnnArbor分期、B组症状、骨髓受累等差异均无统计学意义。中位随访时间为40.2个月。2组患者的3年总生存（OS）率分别为97.1%、81.9%，差异有统计学意义（P=0.041）；3年无进展生存（PFS）率分别为69.1%、71.1%（P=0.546）。侵袭性FL组患者2年后出现PFS平台期。
结论
一线RCHOP方案治疗FL 3A级患者3年总生存率优于侵袭性FL，但两者的PFS差异无统计学意义，侵袭性FL患者治疗2年后出现PFS平台期。
- 滤泡性淋巴瘤 /
- RCHOP方案 /
- 临床特征 /
- 生存
Abstract:
Objective
To explore the clinical features and outcomes of follicular lymphoma (FL) grade 3 treated with frontline RCHOP regimen.
Methods
61 FL grade 3 patients treated with frontline RCHOP regimen between January 2009 and December 2019 were retrospectively analyzed. We divided them into FL grade 3A (n=42) and aggressive FL (n=19). Aggressive FL included grade 3A with an additional 3B component (n=2), grade 3B (n=8), and grade 3 with areas of diffuse large B cell lymphoma (n=9).
Results
The baseline characteristics, including gender, age, serum β₂ microglobulin and lactate dehydrogenase levels, Ann Arbor stage, B symptom and bone marrow involvement were similar between FL grade 3A and aggressive FL. After a median follow-up period of 40.2 months, the 3-year overall survival (OS) rate was 97.1% in FL grade 3A and 81.9% in aggressive FL, (P=0.041). The 3-year progression free survival (PFS) rate was 69.1% and 71.1%, respectively, (P=0.546). Patients of aggressive FL reached a plateau in the PFS curve after 2 years.
Conclusions
The 3-year OS survival rate of the frontline RCHOP regimen in the treatment of FL3A patients was better than that of aggressive FL, but the PFS difference between the two was not statistically significant. PFS plateau appears after 2 years of treatment in aggressive FL patients.
- follicular lymphoma /
- RCHOP /
- clinical features /
- survival
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。

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滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)是常见的非霍奇金淋巴瘤亚型。2001年，WHO根据每个高倍镜视野中心母细胞数，将FL分为1~3级；根据是否保留中心细胞，将FL 3级分为3A级和3B级^[1]。FL 3级是较罕见的FL亚型，占FL的10%~20%。目前，FL 3B级临床一般按侵袭性淋巴瘤，即弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)的方案治疗，但针对FL 3A级的治疗方案仍存在争议。而针对FL患者设计的临床试验往往不包含FL 3B级患者。因此，目前缺乏基于统一治疗方案的不同组织学亚型FL 3级患者的预后评估研究。

FL 3A级是FL惰性状态和侵袭状态的中间过程。FL 3A级与侵袭性FL相比，理论上应有更优的预后。但前期研究^[2-4]显示，接受标准一线方案RCHOP治疗的FL 3A级与侵袭性FL患者预后相似。值得注意的是，这些研究纳入的样本量较小，最大的样本量只有50例。而最近的一项纳入218例FL 3级患者的研究^[5]显示，侵袭性FL在PFS明显优于FL 3A级，但是这些患者的治疗方案不统一。因此，本研究探讨基于RCHOP方案一线治疗的FL 3A级和侵袭性FL患者的临床特征及预后。

1. 资料与方法

1.1 一般资料

2009年1月至2019年12月在复旦大学附属中山医院血液科初诊并接受一线RCHOP方案治疗的FL 3级患者61例，分为FL 3A级组(n=42)和侵袭性FL组(n=19)。侵袭性FL组包括FL 3A级合并FL 3B级2例、FL 3B级8例和FL 3级伴DLBCL成分9例。患者均经2位独立的病理科医生根据WHO标准诊断。若诊断有异议，则经3位及以上病理科医生讨论后最终诊断。纳入标准：同时满足(1)根据WHO标准病理证实的FL 3级患者；(2)接受RCHOP方案一线治疗的患者。排除标准：符合以下1项，(1)FL 3级合并FL 1、2级成分；(2)FL 3级未分3A级或3B级(无法纳入FL 3A组及侵袭性FL组)；(3)低级别滤泡淋巴瘤治疗后进展为FL 3级患者。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准(B2017-033R)，所有患者均知情并且签署知情同意书。

1.2 治疗方案与疗效评估

所有患者均接受RCHOP方案的一线治疗，即利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星/表柔比星/脂质体多柔比星、长春新碱/长春地辛以及泼尼松，每3周重复1次，年龄大于75岁的患者可采用R-miniCHOP。疗效评估根据Lugano疗效标准^[6]，在接受RCHOP方案3~4周期和6周期结束后进行疗效评估。之后2年内每3个月评估病情，2年后每6~12个月评估病情。

1.3 统计学处理

采用R语言统计软件(4.0.2)处理数据。计数资料以n(%)表示，采用χ²检验。总生存期(OS)时间定义为从疾病诊断至死亡或末次随访的时间间隔。无进展生存期(PFS)时间定义为从疾病诊断至进展、复发、死亡或末次随访的时间间隔。生存分析采用Kaplan-Meier法，采用log-rank检验。单因素和多因素分析采用Cox比例风险回归模型。只有少数患者发生死亡，故仅对PFS的危险因素进行多因素Cox比例风险模型分析。双侧检验，检验水准(α)为0.05。

2. 结果

2.1 一般资料分析

47例患者完成6周期的RCHOP方案，10例患者因疾病进展或不耐受改用其他二线方案，1例患者在5疗程后死亡，3例患者在中期评估前失访。17例患者根据主诊医生意见和(或)患者本人意愿接受利妥昔单抗维持治疗。

结果(表 1)显示：FL 3A级组和侵袭性FL组的性别、年龄、β₂微球蛋白水平、乳酸脱氢酶水平、AnnArbor分期、B组症状、骨髓受累等差异无统计学意义。所有患者的中位年龄为53(28~84)岁，34例(55.7%)为女性。50例(82.0%)患者为AnnArbor分期Ⅲ~Ⅳ期。22例(36.1%)患者骨髓受累。2组患者预后相关指标，即FL IPI-1评分、FL IPI-2评分、IPI评分和PRIMA-PI差异无统计学意义。其中，13例(31.0%)FL 3A级患者和4例(21.1%)侵袭性FL患者接受利妥昔单抗维持治疗。

表 1 FL 3级患者的一般资料分析 n(%)

指标	总计(N=61)	FL 3A组(n=42)	侵袭性FL组(n=19)	χ²值	P值
性别				0.783	0.376
女性	34(55.7)	25(59.5)	9(47.4)
男性	27(44.3)	17(40.5)	10(52.6)
年龄				0.721	0.396
< 60岁	40(65.6)	29(69.0)	11(57.9)
≥60岁	21(34.4)	13(31.0)	8(42.1)
β₂微球蛋白				0.072	0.788
正常	24(39.3)	17(40.5)	7(36.8)
升高	37(60.7)	25(59.5)	12(63.2)
乳酸脱氢酶				0.008	0.927
正常	47(77.0)	33(78.6)	14(73.7)
升高	14(23.0)	9(21.4)	5(26.3)
血红蛋白/(g·L^-1)				2.003	0.157
< 120	17(27.9)	14(33.3)	3(15.8)
≥120	44(72.1)	28(66.7)	16(84.2)
ECOG评分				0.003	0.958
< 2	50(82.0)	35(83.3)	15 (78.9)
≥2	11(18.0)	7(16.7)	4 (21.1)
受累淋巴结区				0.721	0.396
≤4	21(34.4)	13(31.0)	8(42.1)
＞4	40(65.6)	29(69.0)	11(57.9)
结外受累区域				1.376	0.241
< 2	35(57.4)	22(52.4)	13(68.4)
≥2	26(42.6)	20(47.6)	6(31.6)
分期				0.596	0.440
Ⅰ~Ⅱ	11(18.0)	6(14.3)	5(26.3)
Ⅲ~Ⅳ	50(82.0)	36(85.7)	14(73.7)
B组症状				0.320	0.571
无	47(77.0)	31(73.8)	16(84.2)
有	14(23.0)	11(26.2)	3(15.8)
骨髓受累				1.138	0.286
无	39(63.9)	25(59.5)	14(73.7)
有	22(36.1)	17(40.5)	5(26.3)
大包块^*				1.032	0.310
无	52(85.2)	34(81.0)	18(94.7)
有	9(14.8)	8(19.0)	1(5.3)
FL IPI-1评分				0.196	0.658
0~2	36(59.0)	24(57.1)	12(63.2)
3~5	25(41.0)	18(42.9)	7(36.8)
FL IPI-2评分				0.566	0.452
0~2	46(75.4)	30(71.4)	16(84.2)
3~5	15(24.6)	12(28.6)	3(15.8)
IPI评分				0.002	0.961
0~2	42(68.9)	29 (69.0)	13(68.4)
3~5	19(31.1)	13 (31.0)	6(31.6)
PRIMA-PI				3.309	0.069
低危	28(45.9)	16(38.1)	12(63.2)
中高危	33(54.1)	26(61.9)	7(36.8)
利妥昔单抗维持				0.638	0.424
无	44(72.1)	29(69.0)	15(78.9)
有	17(27.9)	13(31.0)	4(21.1)
ECOG: 东部肿瘤合作组；^*大包块: 肿瘤直径＞6 cm; FL IPI: 滤泡性淋巴瘤国际预后指数; IPI: 国际预后指数(International prognostic Index); PRIMA-PI: PRIMA预后指数。

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2.2 预后情况分析

中位随访时间为40.2(1.7~142.2)个月，15例FL 3A级患者和5例侵袭性FL患者出现疾病进展或复发，1例FL 3A级患者和3例侵袭性FL患者因疾病死亡。7例经活检证实疾病进展或复发的患者中，1例FL 3B级患者进展为更高级别的淋巴瘤，即DLBCL(非生发中心型)。结果(图 1)显示：FL 3A级组和侵袭性FL组患者3年的OS率为97.1%(95%CI 91.5%~100%)和81.9%(95%CI 65.3%~100%)，差异有统计学意义(P= 0.041)。2组的3年PFS率分别为69.1%(95%CI 55.9%~85.5%)和71.1%(95%CI 52.5%~96.1%)，差异无统计学意义。侵袭性FL患者接收RCHOP一线治疗约2年后出现PFS平台期。

图 1 RCHOP一线治疗FL 3A级组和侵袭性FL组患者生存分析

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2.3 RCHOP一线治疗FL

3级患者PFS影响因素单因素分析结果(表 2)显示：侵袭性FL组发生进展的风险是FL 3A级组的0.73(95%CI 0.26~2.02，P= 0.546)。≥2个结外受累患者和PRIMA-PI高危患者更易发生疾病进展，HR分别为2.45(95%CI 0.98~6.15)和2.52(95%CI 0.91~6.93)，但差异无统计学意义。利妥昔单抗维持与患者的PFS无统计学差异，HR为0.76(95%CI 0.27~2.08)。多因素分析结果表明：FL 3A级组较侵袭性FL组发生疾病进展的差异无统计学意义(P= 0.902)。

表 2 RCHOP一线治疗影响FL 3级患者PFS的单因素分析

变量(参考值)	HR(95%CI)	P值
FL 3级(FL 3A级)	0.73(0.26~2.02)	0.546
性别(女性)	0.70(0.28~1.75)	0.445
年龄(< 60岁)	0.61(0.23~1.62)	0.324
β₂微球蛋白(≤正常值上限)	1.89(0.69~5.20)	0.219
乳酸脱氢酶(≤正常值上限)	1.53(0.59~3.98)	0.387
血红蛋白(≥120 g/L)	2.09(0.86~5.05)	0.102
ECOG(< 2分)	1.75(0.66~4.67)	0.260
淋巴结区(≤4个)	0.85(0.34~2.13)	0.730
结外受累区域(< 2个)	2.45(0.98~6.15)	0.057
AnnArbor分期(Ⅰ~Ⅱ期)	0.97(0.28~3.33)	0.966
B组症状(无)	1.53(0.59~3.98)	0.386
骨髓受累(无)	1.55(0.64~3.74)	0.334
大包块(直径≤6 cm)	1.66(0.55~5.02)	0.369
FL IPI-1(评分0~2)	1.54(0.63~3.73)	0.343
FL IPI-2(评分0~2)	1.54(0.63~3.73)	0.343
IPI(评分0~2)	1.63(0.67~3.97)	0.282
PRIMA-PI(低危)	2.52(0.91~6.93)	0.074
利妥昔单抗维持(无)	0.76(0.27~2.08)	0.589
ECOG: 东部肿瘤合作组；FL IPI: 滤泡性淋巴瘤国际预后指数; IPI: 国际预后指数; PRIMA-PI: PRIMA预后指数。

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3. 讨论

FL 3级是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，没有明确的统一治疗方案。因此，临床一直缺乏基于不同组织学亚型FL 3级患者的准确预后评估。从FL 3A级到FL 3B级，再到FL 3级伴DLBCL成分是FL3级向侵袭性进化的过程。总的来说，FL 3B级被认为是侵袭性淋巴瘤，但FL 3A级却存在争议。生物学上，FL 3B级患者常伴IRF4/MUM1阳性，CD10可阴性，BCL2重排较少^[6]。而且，FL 3B级或FL 3B级伴DLBCL成分患者常伴Ki-67表达水平更高^[5]。

本研究结果显示，一线接受RCHOP方案的患者中，FL 3A级患者OS优于侵袭性FL。在利妥昔单抗时代，绝大多数研究^[7-9]显示，FL 3A级患者OS有一定优势，可能是由于样本量较小，均没有达到统计学意义。Duarte等^[10]和Wahlin等^[11]的研究也与本研究结果一致，FL 3A级患者OS明显优于侵袭性FL。此外，与之前的很多研究^{[3, 4, 12-14]}一致，本研究也提示FL 3A级和侵袭性FL患者PFS相似。值得注意的是，最近Xue等^[5]研究显示侵袭性FL在PFS明显优于FL 3A级，本研究也观察到侵袭性FL有PFS的平台期。综上表明，FL 3A级患者与侵袭性FL预后不同，更易复发进展但总生存期长。

本研究纳入的对象FL 3级介入低级别FL和DLBCL。本研究提示组织学亚型对这些患者的预后有指导意义。FL和DLBCL有不同的预后模型。但是，到目前为止尚不清楚何种预后模型，如FL IPI-1、FL IPI-2、IPI和PRIMA指数，可以更好地区分FL 3级的高危患者。本研究显示，PRIMA指数在判断PFS的高危患者上可能优于其他模型。此外，结外受累≥2处的患者在PFS上显示劣势。本研究中利妥昔单抗维持不能延长PFS，可能因为仅少数患者(27.9%，17例)接受了利妥昔单抗的维持，并且其中包含了4例侵袭性FL患者。值得注意的是，有些研究^{[3, 14-15]}提示：如老年、MYC重排、高ECOG积分、骨髓受累、受累淋巴结直径长、B组症状、大于4组淋巴结区累及、高β₂微球蛋白和乳酸脱氢酶水平与FL 3级的不良PFS有关，但这些因素在不同的研究中不能得出一致性的结论。

本研究尚存在一些不足：(1)样本量较小，但FL 3级为罕见疾病，仅占FL的1/5，并且，在临床上这些患者往往采用不同的治疗方案。因此，本研究纳入了较大样本量的统一接受RCHOP方案治疗的患者。(2)中位随访时间仅为40.2个月，死亡患者所占比例不高。

综上所述，本研究显示FL 3A级患者在接受一线RCHOP方案治疗后，表现为不可治愈性，但OS较侵袭性FL有优势。因此，在未来的工作中，需要探索新的治疗方案，如添加来那度胺、BCL2抑制剂等进一步改善FL 3级患者预后。本研究为回顾性的单中心研究，纳入的样本量也较有限。因此，这些结果需要后续多中心研究进一步证实。此外，需要进一步的研究来探索生物标志物和构建预后模型，以便更好地区分FL 3级的高危患者。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。

图 1 RCHOP一线治疗FL 3A级组和侵袭性FL组患者生存分析

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表 1 FL 3级患者的一般资料分析 n(%)

指标	总计(N=61)	FL 3A组(n=42)	侵袭性FL组(n=19)	χ²值	P值
性别				0.783	0.376
女性	34(55.7)	25(59.5)	9(47.4)
男性	27(44.3)	17(40.5)	10(52.6)
年龄				0.721	0.396
< 60岁	40(65.6)	29(69.0)	11(57.9)
≥60岁	21(34.4)	13(31.0)	8(42.1)
β₂微球蛋白				0.072	0.788
正常	24(39.3)	17(40.5)	7(36.8)
升高	37(60.7)	25(59.5)	12(63.2)
乳酸脱氢酶				0.008	0.927
正常	47(77.0)	33(78.6)	14(73.7)
升高	14(23.0)	9(21.4)	5(26.3)
血红蛋白/(g·L^-1)				2.003	0.157
< 120	17(27.9)	14(33.3)	3(15.8)
≥120	44(72.1)	28(66.7)	16(84.2)
ECOG评分				0.003	0.958
< 2	50(82.0)	35(83.3)	15 (78.9)
≥2	11(18.0)	7(16.7)	4 (21.1)
受累淋巴结区				0.721	0.396
≤4	21(34.4)	13(31.0)	8(42.1)
＞4	40(65.6)	29(69.0)	11(57.9)
结外受累区域				1.376	0.241
< 2	35(57.4)	22(52.4)	13(68.4)
≥2	26(42.6)	20(47.6)	6(31.6)
分期				0.596	0.440
Ⅰ~Ⅱ	11(18.0)	6(14.3)	5(26.3)
Ⅲ~Ⅳ	50(82.0)	36(85.7)	14(73.7)
B组症状				0.320	0.571
无	47(77.0)	31(73.8)	16(84.2)
有	14(23.0)	11(26.2)	3(15.8)
骨髓受累				1.138	0.286
无	39(63.9)	25(59.5)	14(73.7)
有	22(36.1)	17(40.5)	5(26.3)
大包块^*				1.032	0.310
无	52(85.2)	34(81.0)	18(94.7)
有	9(14.8)	8(19.0)	1(5.3)
FL IPI-1评分				0.196	0.658
0~2	36(59.0)	24(57.1)	12(63.2)
3~5	25(41.0)	18(42.9)	7(36.8)
FL IPI-2评分				0.566	0.452
0~2	46(75.4)	30(71.4)	16(84.2)
3~5	15(24.6)	12(28.6)	3(15.8)
IPI评分				0.002	0.961
0~2	42(68.9)	29 (69.0)	13(68.4)
3~5	19(31.1)	13 (31.0)	6(31.6)
PRIMA-PI				3.309	0.069
低危	28(45.9)	16(38.1)	12(63.2)
中高危	33(54.1)	26(61.9)	7(36.8)
利妥昔单抗维持				0.638	0.424
无	44(72.1)	29(69.0)	15(78.9)
有	17(27.9)	13(31.0)	4(21.1)
ECOG: 东部肿瘤合作组；^*大包块: 肿瘤直径＞6 cm; FL IPI: 滤泡性淋巴瘤国际预后指数; IPI: 国际预后指数(International prognostic Index); PRIMA-PI: PRIMA预后指数。

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表 2 RCHOP一线治疗影响FL 3级患者PFS的单因素分析

变量(参考值)	HR(95%CI)	P值
FL 3级(FL 3A级)	0.73(0.26~2.02)	0.546
性别(女性)	0.70(0.28~1.75)	0.445
年龄(< 60岁)	0.61(0.23~1.62)	0.324
β₂微球蛋白(≤正常值上限)	1.89(0.69~5.20)	0.219
乳酸脱氢酶(≤正常值上限)	1.53(0.59~3.98)	0.387
血红蛋白(≥120 g/L)	2.09(0.86~5.05)	0.102
ECOG(< 2分)	1.75(0.66~4.67)	0.260
淋巴结区(≤4个)	0.85(0.34~2.13)	0.730
结外受累区域(< 2个)	2.45(0.98~6.15)	0.057
AnnArbor分期(Ⅰ~Ⅱ期)	0.97(0.28~3.33)	0.966
B组症状(无)	1.53(0.59~3.98)	0.386
骨髓受累(无)	1.55(0.64~3.74)	0.334
大包块(直径≤6 cm)	1.66(0.55~5.02)	0.369
FL IPI-1(评分0~2)	1.54(0.63~3.73)	0.343
FL IPI-2(评分0~2)	1.54(0.63~3.73)	0.343
IPI(评分0~2)	1.63(0.67~3.97)	0.282
PRIMA-PI(低危)	2.52(0.91~6.93)	0.074
利妥昔单抗维持(无)	0.76(0.27~2.08)	0.589
ECOG: 东部肿瘤合作组；FL IPI: 滤泡性淋巴瘤国际预后指数; IPI: 国际预后指数; PRIMA-PI: PRIMA预后指数。

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参考文献(15)

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1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.2 治疗方案与疗效评估
1.3 统计学处理
2. 结果
2.1 一般资料分析
2.2 预后情况分析
2.3 RCHOP一线治疗FL
3. 讨论

一线RCHOP方案治疗不同组织学亚型滤泡性淋巴瘤3级患者的临床疗效

作者简介:
陈菲菲, 博士, 主治医师.E-mail: chen.feifei@zs-hospital.sh.cn

通讯作者:
刘澎, Tel: 021-64041990, E-mail: liu.peng@zs-hospital.sh.cn

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