Relationship between lipoprotein (a) and the severity of coronary artery disease and its influence on major adverse cardiovascular events
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摘要:目的
探讨脂蛋白（a）与老年冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者冠状动脉狭窄程度的相关性及其对主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）的预测价值。
方法回顾性分析复旦大学附属中山医院心内科2014年1月至12月入院行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的693例老年冠心病患者病例资料。入院时检测Lp（a）水平，根据Gensini评分计算冠状动脉狭窄程度。随访患者Lp（a）水平及是否发生MACE。
结果按照Lp（a）水平三分位分组，3组间Gensini评分差异有统计学意义（P < 0.05）。校正了其他危险因素后，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、InLp（a）与冠状动脉狭窄程度独立相关（P < 0.05）。平均随访4.6年，共有91例患者发生MACE，Lp（a）水平是MACE的独立影响因素（P < 0.05）。按是否发生MACE分组，基线及随访过程中LDL-C水平差异无统计学意义，基线及随访过程中MACE组Lp（a）显著高于非MACE组（P < 0.05）。Lp（a）水平预测MACE的ROC曲线下面积（AUC）为0.582（95% CI 0.511~0.652），以血清浓度151 mg/L为临界值，预测灵敏度为61.5%、特异度为54.9%。
结论Lp（a）是预测冠状动脉狭窄程度的独立危险因素，排除LDL-C因素，Lp（a）水平与MACE的发生相关。
Abstract:ObjectiveTo explore the correlation between lipoprotein (a) or Lp(a) and severity of coronary artery stenosis and its predictive value of major adverse cardiovascular events (MACE) in elderly patients with coronary artery disease (CAD).
MethodsA total of 693 elderly patients with CAD who were admitted to the Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University from January 2014 to December 2014 for percutaneous coronary intervention (PCI) were selected. The serum Lp (a) level was detected and the severity of coronary artery stenosis was calculated according to the Gensini score on patient admission. The serum Lp (a) level changes and MACE were followed up.
ResultsThe patients were divided into three groups according to the Lp (a) levels. There was statistically significant difference (P < 0.05) in Gensini score among the three groups. The levels of LDL-C and InLp (a) were independently correlated with the degree of coronary artery stenosis after adjusting for multiple risk factors (P < 0.05). A total of 91 cases of MACE occurred during the follow-up, and Lp (a) level was an independent influencing factor of MACE (P < 0.05). According to whether MACE occurred or not, patients were divided into the MACE group and non-MACE group. LDL-C level was similar in the two groups at baseline and during follow-up. Lp (a) in MACE group was significantly higher than that in non-MACE group during follow-up (P < 0.05). The area under curve (AUC) of Lp (a) level was 0.582 (95% CI 0.511-0.652). The predicted sensitivity was 61.5%, and the specificity was 54.9% with a cut-off value of 151 mg/L (15.10 mg/mL) of the serum Lp (a).
ConclusionsLp (a) may be an independent risk factor for predicting the degree of coronary stenosis in patients with CAD. Lp (a) level is related to the occurrence of MACE with the same level of LDL-C.
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冠心病介入治疗手段的发展以及吸烟、血压、血糖、血脂等危险因素的严格控制降低了冠心病心血管事件的发生率，但仍有部分患者存在不良心血管事件(MACE)的残余风险。脂蛋白(a)[Lp(a)]是低密度脂蛋白样颗粒与载脂蛋白A(apoA)、载脂蛋白B(apoB) 组成的复合物，遗传学特征明显，其浓度主要由染色体6q26~27上的apoA基因决定[1]。
Lp(a)具有致动脉粥样硬化及血栓形成作用，其结构中的apoB和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的apoB 100类似。Lp(a)通过多种途径诱导脂质沉积和泡沫细胞形成，而apoA链中的kringle结构域与纤溶酶原上的纤维蛋白结合部位同源，可造成纤维蛋白溶解障碍，从而促进血栓形成[2]。孟德尔研究和全基因组关联研究[3-5]均提示，Lp(a)浓度升高是冠心病发生的独立危险因素，且可根据Lp(a)浓度预测冠状动脉狭窄程度及是否需要进行血运重建[6]。Lp(a)水平升高是冠心病的残余风险因素，也是患者全因死亡和发生急性冠状动脉综合征的独立预测因素[7-9]。由此可见，Lp(a)与心血管疾病有密切关系。本文通过随访行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的老年患者的Lp(a)水平以及MACE，探讨Lp(a)对老年患者冠状动脉狭窄程度及PCI术后MACE的预测价值。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2014年1月至12月在复旦大学附属中山医院心内科住院行冠状动脉造影的患者639例，男性449例，女性190例，平均年龄(71.79±0.22)岁。所有纳入者均行冠状动脉支架植入术及血脂检查。排除标准：既往有冠状动脉旁路移植、严重瓣膜病、重症心肌炎、严重肝肾功能损害、严重感染性疾病、血液系统疾病、甲状腺功能异常、肿瘤。本研究经医院伦理委员会审核批准，本研究所有研究对象均签署知情同意书。
1.2 病史采集
收集患者的年龄、性别、吸烟史、心肌梗死史、他汀类药物使用史、高血压史、糖尿病史，以及血脂水平、左室射血分数(LVEF)等临床资料。
1.3 血脂测量
禁食12 h后晨取静脉血5 mL，测定三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C、载脂蛋白AI(apoAI)、载脂蛋白E(apoE)、载脂蛋白B(apoB)、Lp(a)。TG、TC和HDL-C用酶法测定。根据Friedewald公式计算LDL-C，以TC和LDL-C之差计算非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)。应用免疫比浊法测定apoAI、apoB、apoE、Lp(a)。
1.4 冠状动脉造影及PCI术
采用Judkins法，经桡动脉穿刺进行冠状动脉造影术，均植入药物洗脱支架，术后连续服用双联抗血小板药物至少12个月。应用Gensini评分标准对患者的冠状动脉狭窄程度进行评定：狭窄程度 < 25%计1分，25%~50%计2分，51%~75%计4分，76%~90%计8分，91%~99%计16分，100%计32分。冠状动脉病变节段狭窄程度对应的分值乘以相应系数即为Gensini评分：左主干×5；前降支近段×2.5，中段×1.5，远段×1；对角支D1×1，D2×0.5；回旋支近段×2.5，中远段×1；钝缘支×1；右冠状动脉近、中、远段和后降支均乘以1，后侧支×0.5。
1.5 随访
随访截止日期为2019年12月31日，最长随访时间5年，最短随访时间3年，平均随访时间4.6年，失访患者39例，失访率6.1%。观察终点为发生MACE，即在院及随访期间发生非致死性心肌梗死(心梗)、心源性死亡、急性心衰、靶病变血管再狭窄、再次血运重建或卒中。
1.6 统计学处理
应用SPSS 19.0进行统计分析，满足正态分布的计量资料以x±s描述，偏态分布计量资料以M(P25, P75)描述。组间均数的比较采用独立样本t检验或单因素方差分析，方差分析中两两比较采用最小显著差数法(LSD)；组间构成比的比较采用χ2检验。采用Pearson简单相关分析；用多元线性回归模型进行多个变量与Gensini评分的相关性分析；用logistic回归模型进行多个变量与MACE的相关性分析。非正态分布的数据经自然对数转换后进行分析。检验水准(α)为0.05。
2. 结果
2.1 不同Lp(a)水平组一般资料和Gensini积分比较
根据血浆InLp(a)水平进行三分位分组，3组之间心梗史、高血压病史，TC、TG、apoE、LDL-C、InLp(a)水平，Gensini评分差异均有统计学意义(P < 0.05，表 1)。
表 1 不同Lp(a)水平组患者一般资料和Gensini评分比较项目 血浆Lp(a)水平 P值 第一三分位(n=213) 第二三分位(n=213) 第三三分位(n=213) 年龄/岁 71.86 ± 0.36 71.72 ± 0.40 71.8 ± 0.38 0.968 男性n(%) 143(67.10) 157(73.70) 149(70.00) 0.330 心梗史n(%) 56(26.30) 60(28.20) 79(37.10) 0.035 使用他汀史n(%) 45(21.10) 43(20.20) 41(19.20) 0.890 吸烟史n(%) 68(31.90) 73(34.30) 71(33.30) 0.874 高血压病史n(%) 153(71.80) 151(70.90) 127(59.60) 0.011 糖尿病史n(%) 75(35.20) 75(35.20) 59(27.70) 0.162 LVEF/% 62.05±0.70 61.29±0.63 60.29±0.69 0.180 TC cB/(mmol·L-1) 3.78±0.06 3.87±0.07 4.03±0.06 0.024 TG cB/(mmol·L-1) 1.87±0.08 1.48±0.05 1.43±0.06 0.000 HDL-C cB/(mmol·L-1) 1.04±0.02 1.05±0.02 1.10±0.02 0.073 apoA-I ρB/(g·L-1) 1.23±0.02 1.19±0.02 1.21±0.02 0.155 apoB ρB/(g·L-1) 0.66±0.01 0.69±0.02 0.71±0.01 0.062 apoE ρB/(g·L-1) 38.19±1.10 34.53±0.81 34.51±0.90 0.007 non-HDL-C cB/(mmol·L-1) 2.75±0.06 2.84±0.07 2.94±0.06 0.102 LDL-C cB/(mmol·L-1) 1.95±0.05 2.18±0.06 2.30±0.05 0.000 InLp(a) ρB/(mg·L-1) 3.68±0.05 5.10±0.02 6.39±0.04 0.000 Gensini评分 38.74±1.68 38.70±1.95 45.48±1.94 0.012 LVEF：左心室射血分数；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；apoA-Ⅰ：载脂蛋白A-Ⅰ；apoB：载脂蛋白B；apoE：载脂蛋白E；non-HDL-C：非高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；InLp(a)：脂蛋白(a)的对数。 2.2 冠状动脉狭窄程度相关危险因素分析
校正了其他危险因素后发现冠心病类型、心梗史、吸烟史、LDL-C水平、InLp(a)水平与冠状动脉狭窄程度独立相关(P < 0.05，表 2)。
表 2 冠状动脉狭窄程度危险因素线性回归分析变量 β 标准误 95%CI P值 性别 -0.074 2.602 -9.541~-0.680 0.089 年龄 0.068 0.192 -0.043~0.722 0.082 冠心病类型 -0.103 0.171 -13.34~0.888 0.025 使用他汀史 0.014 2.798 -4.526~6.465 0.729 心梗史 0.222 2.749 7.738~18.534 0.000 吸烟史 -0.106 2.498 -11.055~-1.244 0.014 高血压病史 0.067 2.292 -0.630~8.373 0.092 糖尿病史 -0.040 2.372 -7.005~2.311 0.323 LDL-C 0.098 1.315 0.654~5.819 0.015 InLp(a) 0.097 0.874 0.446~3.877 0.014 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；InLp(a)：脂蛋白(a)的对数 2.3 MACE相关危险因素分析
平均随访4.6年，共有91例患者发生MACE，糖尿病史、心梗史、随访过程中Lp(a)水平是MACE的独立影响因素(P < 0.05，表 3)。
表 3 MACE事件相关危险因素的logistic回归分析变量 OR值 95%CI P值 性别 0.753 0.342~1.656 0.480 年龄 0.984 0.923~1.048 0.611 高血压病史 1.886 0.930~3.826 0.079 糖尿病病史 2.102 1.029~4.294 0.042 吸烟史 0.939 0.449~1.964 0.867 使用他汀史 0.964 0.383~2.427 0.938 心梗史 2.480 1.276~4.822 0.007 LDL-C 1.143 0.784~1.667 0.487 InLp(a) 1.001 1.000~1.002 0.019 2.4 Lp(a)及LDL-C与MACE的相关性
按随访4.6年后是否发生MACE分组。发生MACE组91例，未发生MACE组509例，两组基线LDL-C浓度[(2.22±0.09) mmol/L vs (2.15±0.05) mmol/L，P=0.606]差异无统计学意义，MACE组InLp(a)明显高于非MACEA组[(5.24±0.14) mg/L vs (4.93±0.08) mg/L，P=0.047]。随访4.6年后，LDL-C均达标[(1.76±0.10) mmol/L vs (1.67±0.07) mmol/L，P=0.372]，MACE组InLp(a)亦明显高于非MACE组[(5.23±0.14) mg/L vs (4.82±0.10) mg/L，P=0.018]。
2.5 Lp(a)水平对老年冠心病患者远期MACE的预测价值
绘制Lp(a)预测MACE的ROC曲线，血清Lp(a)水平的AUC为0.582(95%CI 0.511~0.652)，以血清151 mg/L为临界值，其预测灵敏度为61.5%、特异度为54.9%(图 1)。
3. 讨论
本研究发现，随着Lp(a)及LDL-C浓度的升高，Gensini评分升高，冠心病发生风险上升。冠状动脉支架植入术后支架再狭窄是冠心病患者发生血运重建和MACE的主要原因[10]，控制其他危险因素及LDL-C达标的患者仍可能发生MACE[11-12]。本研究发现，Lp(a)是MACE发生的独立危险因素，且在LDL-C相同水平时，MACE的发生与Lp(a)浓度相关。LDL-C达到靶目标后，Lp(a)仍是发生MACE的独立危险因素。
心血管疾病患者的治疗目标是首先降低LDL-C水平，随后达到理想的Lp(a)水平(< 500 mg/L)。大多降低Lp(a)的干预措施对其他致动脉粥样硬化的危险因素(如LDL-C)也有作用；将Lp(a)目标值定为500 mg/L的依据为约有20%普通人群的Lp(a)浓度超过500 mg/L[13]。但最近的一项纳入18 924例急性冠状动脉综合征患者的随机对照研究[14]发现，校正LDL-C水平后，用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)抑制剂可降低Lp(a)水平为MACE的预测因素。因Lp(a)结构特点及目前检测方法检测的差异，在高危人群中，Lp(a)的浓度界值可能需要设置得更低，检测方法也须完善。联合检测LDL-C和Lp(a)能提高预测心血管事件风险的准确度，但需要进一步完善及统一Lp(a)测量方法。
综上所述，本研究在639例老年冠心病患者中发现，Lp(a)与冠状动脉造影Gensini评分正相关，其水平是预测冠状动脉狭窄程度的独立危险因素。同时，Lp(a)是MACE的独立危险因素，当LDL-C相同时，Lp(a)升高可预测MACE的残存风险。
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表 1 不同Lp(a)水平组患者一般资料和Gensini评分比较
项目 血浆Lp(a)水平 P值 第一三分位(n=213) 第二三分位(n=213) 第三三分位(n=213) 年龄/岁 71.86 ± 0.36 71.72 ± 0.40 71.8 ± 0.38 0.968 男性n(%) 143(67.10) 157(73.70) 149(70.00) 0.330 心梗史n(%) 56(26.30) 60(28.20) 79(37.10) 0.035 使用他汀史n(%) 45(21.10) 43(20.20) 41(19.20) 0.890 吸烟史n(%) 68(31.90) 73(34.30) 71(33.30) 0.874 高血压病史n(%) 153(71.80) 151(70.90) 127(59.60) 0.011 糖尿病史n(%) 75(35.20) 75(35.20) 59(27.70) 0.162 LVEF/% 62.05±0.70 61.29±0.63 60.29±0.69 0.180 TC cB/(mmol·L-1) 3.78±0.06 3.87±0.07 4.03±0.06 0.024 TG cB/(mmol·L-1) 1.87±0.08 1.48±0.05 1.43±0.06 0.000 HDL-C cB/(mmol·L-1) 1.04±0.02 1.05±0.02 1.10±0.02 0.073 apoA-I ρB/(g·L-1) 1.23±0.02 1.19±0.02 1.21±0.02 0.155 apoB ρB/(g·L-1) 0.66±0.01 0.69±0.02 0.71±0.01 0.062 apoE ρB/(g·L-1) 38.19±1.10 34.53±0.81 34.51±0.90 0.007 non-HDL-C cB/(mmol·L-1) 2.75±0.06 2.84±0.07 2.94±0.06 0.102 LDL-C cB/(mmol·L-1) 1.95±0.05 2.18±0.06 2.30±0.05 0.000 InLp(a) ρB/(mg·L-1) 3.68±0.05 5.10±0.02 6.39±0.04 0.000 Gensini评分 38.74±1.68 38.70±1.95 45.48±1.94 0.012 LVEF：左心室射血分数；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；apoA-Ⅰ：载脂蛋白A-Ⅰ；apoB：载脂蛋白B；apoE：载脂蛋白E；non-HDL-C：非高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；InLp(a)：脂蛋白(a)的对数。 
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表 2 冠状动脉狭窄程度危险因素线性回归分析
变量 β 标准误 95%CI P值 性别 -0.074 2.602 -9.541~-0.680 0.089 年龄 0.068 0.192 -0.043~0.722 0.082 冠心病类型 -0.103 0.171 -13.34~0.888 0.025 使用他汀史 0.014 2.798 -4.526~6.465 0.729 心梗史 0.222 2.749 7.738~18.534 0.000 吸烟史 -0.106 2.498 -11.055~-1.244 0.014 高血压病史 0.067 2.292 -0.630~8.373 0.092 糖尿病史 -0.040 2.372 -7.005~2.311 0.323 LDL-C 0.098 1.315 0.654~5.819 0.015 InLp(a) 0.097 0.874 0.446~3.877 0.014 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；InLp(a)：脂蛋白(a)的对数
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表 3 MACE事件相关危险因素的logistic回归分析
变量 OR值 95%CI P值 性别 0.753 0.342~1.656 0.480 年龄 0.984 0.923~1.048 0.611 高血压病史 1.886 0.930~3.826 0.079 糖尿病病史 2.102 1.029~4.294 0.042 吸烟史 0.939 0.449~1.964 0.867 使用他汀史 0.964 0.383~2.427 0.938 心梗史 2.480 1.276~4.822 0.007 LDL-C 1.143 0.784~1.667 0.487 InLp(a) 1.001 1.000~1.002 0.019
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