阿片类药物是我国临床常用的镇痛药物。自20世纪以来,以阿片类药物为基础的镇痛方案已成为全球范围内主流的镇痛方式,但其非镇痛效应,特别是呼吸抑制、潜在药物依赖一直是临床医生关注并试图攻克的难题[1]。除此之外,其镇静作用、用药后导致的眩晕及胃肠道功能紊乱等也影响了患者的术后体验和康复[2]。为进一步实现“舒适化医疗”,对镇痛药物的研究正朝着不同的方向发展:开发新型阿片类药物;个体化使用阿片类药物;镇痛药物去阿片化[3]。本综述将从以上3个方面分别阐述阿片类药物的研究演化。
1 阿片类药物的作用机制阿片类药物主要包括来源于阿片的天然药物、其半合成衍生物以及全合成的同类镇痛药物。
1.1 基本结构大多数天然阿片类药物的基本骨架是由4个环构成的氢化菲核,如吗啡(图 1)[4]、可待因、罂粟碱,在氢化菲核中引入不同的基团便可以得到活性不同的阿片类药物。
半合成阿片类药物主要是对吗啡进行结构修饰所得,如纳洛酮(图 2)[5]、羟考酮(图 3)[6]等。而全合成阿片类药物则基本上是通过依次去掉吗啡的各稠合环,进行化学结构进一步的简化改造所得,得到的产物有盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、芬太尼等。
1.2 作用机制阿片类药物在外周及中枢均有受体分布。阿片受体属于G蛋白偶联受体,其C末端通过与G蛋白偶联,发挥抑制腺苷酸环化酶活性的作用,达到激活受体门控性K+通道和抑制电压门控性Ca2+通道(图 4)[7]的效果,使突触前膜释放的递质减少、突触后膜超级化,最终减弱或阻滞痛觉信号的传递,产生镇痛作用。阿片类药物还可增加中枢下行抑制系统对脊髓背角感觉神经元的抑制,起到一定的镇痛作用[8]。
1.3 代谢过程阿片类药物主要在肝脏中代谢,且大多较为迅速,平均代谢时间为4~5 h,代谢途径主要有N-脱甲基化、羟基的第Ⅱ相结合反应。其中CYP450酶家族系统是阿片类药物代谢第一步的主要催化酶,因此阿片类药物的镇痛效果、用药剂量与CYP450酶家族的基因多态性有很大的相关性。而另一些阿片类药物,如瑞芬太尼,则主要以肝外代谢为主,通过红细胞和组织中的非特异酯酶代谢降解[9]。
2 阿片类药物的应用及其使用新进展 2.1 阿片类药物的应用阿片类药物对多种原因产生的疼痛均有效。例如,可缓解或消除严重外伤,包括创伤、烧伤、手术等带来的剧痛和晚期癌症疼痛;缓解内脏平滑肌痉挛引起的绞痛;减轻心肌梗死引起的剧痛,扩张外周血管,降低心脏前、后负荷等。此外,心源性哮喘的患者也可通过使用阿片类药物,起到缓解疼痛、促进肺水肿液吸收和减弱过度的反射性呼吸兴奋的作用。当患者出现消耗性腹泻症状时,适当应用阿片类药物同样能起到一定的改善作用。
阿片类药物的不良反应主要体现在以下几个方面:(1)应用阿片类药物后,短时间内可能出现恶心、呕吐、眩晕、便秘、尿少、排尿困难、呼吸抑制等症状;(2)长期反复应用阿片类药物易产生耐受性和药物依赖性,停药后出现戒断症状,甚至意识丧失,表现出成瘾性;(3)当阿片类药物过量时,可引起急性中毒,主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及针尖样瞳孔,常伴有血压下降、严重缺氧以及尿潴留[8]。
2.2 新型阿片类药物阿片受体主要可分为μ、κ、δ受体和痛敏肽受体4种亚型。每种亚型介导的作用各有不同,同时还可互相影响,如μ阿片受体激活后导致的多种不良反应能被部分κ阿片受体激动剂所抑制或减弱[10],激活δ阿片受体可缓解μ受体激动剂诱导的呼吸抑制和戒断反应,反之,激活μ阿片受体可改善δ受体诱导的惊厥作用[11]。痛敏肽受体是1994年[12]继μ、κ、δ受体之后发现的一类新型阿片类受体[13]。除了镇痛效应外,还有痛敏这一双重效应[14],即在脊髓水平以上,会拮抗其他阿片受体活化后带来的镇痛效应,直到背根神经节和脊髓水平层面,才真正发挥镇痛作用并与其他阿片受体产生协同作用。
由此,可以通过激活不同亚型、不同部位的受体,研发新型阿片类药物,实现镇痛和不良反应的分离。
2.2.1 偏向型μ受体激动剂μ阿片受体可分别激活Gi蛋白和β抑制蛋白2条通路[15],其中Gi蛋白通路主要介导镇痛镇静,而β抑制蛋白的激活则与呼吸抑制、胃肠功能紊乱等不良反应相关。为减少激活β抑制蛋白通路带来的不良反应,研究者[16-18]试图在不同程度上激活μ受体的2条通路。这种差异激活现象被称为“偏向性激活”(图 5)。
Aashish等[17]基于上述理论,首先从300万种与μ阿片受体配适的化合物中筛选出结合性、选择性较强的化合物7,再在其系列衍生物中找到了μ阿片受体高特异性的化合物12,最后在其纯异构体中引入了酚羟基,得到了PZM21(图 6)。
研究者们后又制备出了各种偏向型μ阿片受体,见表 1,但该类新型阿片类药的研究结果并不理想,其不良反应发生率与传统药物无明显差异[17, 19-20]。
阿片配体 | 阿片受体 | 偏向激活通路 |
TRV130 | μ受体 | Gi蛋白 |
TRV734 | μ受体 | Gi蛋白 |
PZM21 | μ受体 | Gi蛋白 |
Dmt-c[D-Lys-Phe-Asp]NH2 | μ受体和δ受体 | β抑制蛋白 |
Zhu等[22]在敲除δ受体基因的小鼠模型中发现,δ受体是调节μ受体激动剂所致的镇痛耐受和依赖的重要一员。UFP-505便是该理论的产物(图 7)[23],但作为一种μ受体激动剂/δ受体拮抗剂,UFP-505在动物实验中没有展示出比吗啡更好的药物耐受性[24]。
AT-121和BU10038是2种新型μ/痛敏肽受体激动剂,在非灵长类动物实验中,均未见阿片类药物相关的不良反应[25-26]。
地佐辛(Dezocine)作为κ受体激动剂/μ受体拮抗剂自2009年就已广泛应用于我国临床镇痛,但其高昂的价格以及较高的恶心呕吐发生率使得地佐辛的性价比大打折扣。因此,即使目前已有多种类型的混合阿片受体激动剂,见表 2,“混合阿片受体配体与现有镇痛药相比更具有治疗优势”这一假说还有待于临床检验。
阿片配体类型 | 常用药物名称 |
μ受体激动剂/δ受体拮抗剂 | UFP-505 |
μ/痛敏肽受体激动剂 | AT-121,BU10038,Cebranopadol |
μ受体激动剂/κ受体拮抗剂 | Buprenorphine |
κ受体激动剂/μ受体拮抗剂 | Dezocine,Butorphanol |
不通过血脑屏障的κ受体激动剂,如阿西马朵林(图 8),可仅激动外周阿片受体。其避免了激动中枢阿片受体带来的不良反应,如可能致命的呼吸抑制等[27],但作为镇痛药物,其镇痛效果无法满足大部分患者的临床需求。
另有以NFEPP为代表的一类μ阿片受体激动剂(图 9)[28]仅在酸性环境中起作用,目前NFEPP在动物实验中表现良好,既能达到一定的镇痛效果,在较大剂量下也未出现激动中枢阿片受体后带来的不良反应[29]。
使用纳米载体搭载阿片类药物也可使其作用范围局限于外周,且其作用于炎症部位的镇痛效果明显优于阿西马朵林[6],但是否适用于手术麻醉,仍需进一步论证。
2.2.4 改变中枢分布动力学的阿片受体激动剂研究者[30-31]在μ阿片类激动剂上增加了聚乙二醇侧链,得到产物NTKR-181,减缓了其透过血脑屏障的速度。这一举动大大降低了阿片类镇痛的成瘾性和滥用,且未明显降低原有的镇痛效力;但治疗相关的不良反应发生率仍处于较高水平。
新型阿片类药物仍处于不成熟阶段,但随着对细胞内信号通路更深入的研究,改良后的阿片类药物将会继续活跃在医学舞台上。
2.3 阿片类药物的个体化使用阿片类药物的镇痛效果和不良反应发生情况有着很大的个体差异,患者的年龄、性别、体质量、手术方式等都会影响阿片类药物的镇痛需求量。其中,药物基因组学与之密切相关。目前可在药物使用前通过检测基因多态性,如OPRM1、CREB1、GIRK2、CACNA1E基因等[32],预测药物疗效,评估患者用药的安全性。
影响阿片类药物作用效果的基因突变首先体现在μ阿片受体。当受试者OPRM1基因有G118等位基因时,受试者的μ阿片受体上的N-连接糖基化位点会被改变,减低术后对吗啡镇痛的敏感性[33]。张卫等[34]也早在2011年发现OPRM1 A118G GG基因型者耐痛阈值最高。由于阿片类药物的代谢与CYP系统密切相关,CYP2D6活性的降低可能导致阿片类药物的前药转化为更活跃的代谢物,导致镇痛不足,反之则可能增加不良反应的风险[35]。因此,决定酶代谢活性的CYP2D6基因至关重要[36]。同时,一些拥有导致磷酸化环状单磷酸腺苷反应结合蛋白功能升高的基因型的受试者,其对阿片类药物的敏感性也会相对降低[37]。
针对阿片类药物的药物基因组学的研究尚在不断完善更新中,可以根据可能影响阿片类药物镇痛效果的参数构建公式,并预测术后药物需求[38]。但多因素的参与使得该预测公式的准确性并不十分可靠,不良反应的发生率也尚未纳入设计公式的考虑范围内。因此,阿片类药物基于基因检测的个体化使用能否大规模推广应用,其经济效益良好与否,仍需要进一步的研究证明。
2.4 去阿片化麻醉去阿片化麻醉(opioid-free anesthesia, OFA)是一种结合多种非阿片类药物和(或)神经阻滞、针刺、局麻药局部浸润等技术的多模式麻醉策略,在不使用阿片类药物的情况下获得高质量麻醉[39]。
在去阿片化麻醉中,常见的全身使用的药物有:(1)利多卡因[40];(2)非甾体抗炎药;(3)NMDA受体拮抗剂,氯胺酮为其典型代表,可产生镇痛和催眠作用,并防止术后痛觉过敏;(4)硫酸镁[41];(5)α2受体激动剂,如可乐定或右美托咪啶,产生镇静、催眠、抗焦虑、抗交感和镇痛作用;(6)β受体阻滞剂,常用于OFA以稳定血压[42]。
完善的区域阻滞或局部麻醉可有效阻断伤害性刺激传入。Tripathy等[43]加用椎旁阻滞和胸神经阻滞,安全完成了OFA下改良乳腺癌根治加腋窝淋巴结清扫。Chanowski等[44]也在近期报道1例成功用竖脊肌平面阻滞行OFA超快通道体外循环下冠状动脉旁路移植术。
OFA的应用使得手术刺激引起的炎症反应[45]得到可靠控制,减少术后恶心呕吐、疼痛高敏和持久性疼痛的发生,甚至可能有助于减少肿瘤的复发和转移[46-47]。但OFA也有其弊端。在一项胸部手术研究[48]中,OFA组高血压事件发生率比以阿片类药物为基础的全麻组明显增多;最新研究[49]也表明,OFA的使用在全膝或全髋关节置换术等骨科手术中不易维持血流动力学。去阿片化麻醉作为一种全新的麻醉理念,究竟能否代替以阿片类药物为基础的全身麻醉,仍需要更多证据。
综上所述,“舒适化医疗”的概念一经提出,阿片类药物便得到了许多关注。镇痛的必要性和不良反应的发生率让阿片类药物陷入两难之境。但就目前而言,新型阿片类药物的出现并未能有效降低不良反应的发生率。阿片类药物的个体化应用与患者的年龄、性别、体质量、心理因素、肝肾功能、手术类型和时长以及药物基因组学都有一定关系。多因素的参与导致了现在所构建的药物剂量预算公式准确性较低。在计算阿片类药物镇痛需求量的同时,还应将其所致的不良反应发生率纳入计算,进一步提高公式的准确性。去阿片化麻醉似乎能从根本上减少不良反应的发生,但术中血流动力学的管理、远期预后的影响,仍需要大量研究去探索验证。
利益冲突:所有作者声明不存在利益冲突。
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