2022, Vol. 29
2. 南通大学医学院病理系, 南通 226001
2. Department of Pathology, Nantong University Medical School, Nantong 226001, Jiangsu, China
肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球最常见恶性肿瘤之一，2020年全球发病率居恶性肿瘤第6位，致死率居第3位[1]。HCC发病隐匿，患者确诊时，常已发生浸润或转移。手术切除是目前治疗HCC最有效的措施，但是术后5年复发率仍高达70%[2]。因此，深入研究HCC发生发展相关因子及分子机制对于HCC的早期诊断及预后判断具有重要意义。
c-Met作为一种跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性，是肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）的特异性受体。c-Met与多种癌基因产物以及调节蛋白相关，并参与细胞骨架的重排和细胞信息的传导。Fascin是一种细胞骨架蛋白，可以与F肌动蛋白结合，加快细胞的黏附、运动和侵袭等行为[3]。肿瘤转移相关基因CD44分子属于细胞黏附分子家族，是肿瘤干细胞标志物，可与透明质酸等多种配体结合激发细胞内信号传导，从而诱发一系列效应[4]，但其在HCC中的研究较少。因此，本研究进一步分析c-Met、Fascin及CD44 mRNA和蛋白在HCC中的表达水平及其与临床病理特征及预后关系，以期为HCC的发生发展分子机制研究提供新思路。
1 资料与方法 1.1 一般资料利用TCGA数据库（https://portal.gdc.cancer.gov/）的GDC Apps中下载软件Gdc-client，根据文件引导下载HCC患者的RNA SEqV2数据，包括374例HCC肿瘤标本和50例癌旁肝组织标本的RNA数据。收集南通市第三人民医院病理科组织库6例新鲜HCC肿瘤组织及对应癌旁肝组织标本，－80℃保存。选择2011年12月至2016年12月在南通市第三人民医院接受手术治疗并经术后病理检查证实的HCC患者186例，男性145例、女性41例，年龄27~76岁。纳入标准：（1）所有患者术前均未接受放、化疗等治疗；（2）临床病理资料完整；（3）随访资料完整。排除术前接受治疗及术后2个月内死亡或失访患者。本研究通过南通市第三人民医院伦理委员会批准（EL20210012），患者签署知情同意书。
1.2 蛋白质印迹实验将冻存的新鲜组织标本取出，称质量，加适量裂解液，冰浴匀浆。待组织完全碎裂后，12 000 ×g 4℃离心10 min，取上清液检测蛋白浓度。电泳，PVDF转膜，室温封闭2 h，分别加入兔抗人单克隆c-Met（1∶100）、鼠抗人单克隆Fascin（1∶1 000）和CD44一抗（1∶1 000；Cell Signaling公司）和鼠抗人单克隆GAPDH一抗（ProteinTech公司），室温孵育1 h后4℃冰箱过夜；TBST洗膜后，加入辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔/小鼠二抗，室温孵育2 h，TBST洗膜。ECL发光，暗室中显影，Image软件定量。
1.3 免疫组织化学实验及结果判定由上海芯超生物科技有限公司协助制备组织芯片，采用免疫组织化学Envision二步法检测HCC及癌旁组织中c-Met、Fascin及CD44蛋白的表达。抗c-Met多克隆抗体购自美国Santa Cruz公司，工作浓度为1∶200，抗CD44多克隆抗体购自基因科技（上海）股份有限公司，工作浓度为1∶100，抗Fascin抗体购自北京中杉金桥生物技术有限公司，工作浓度为1∶100。制备好的组织芯片常规脱蜡水洗备用。设阳性和阴性对照，芯片经EDTA高压抗原修复后，用一抗室温孵育1 h，二抗室温孵育8 min，DAB显色5 min，苏木精复染30 s，脱水，透明，封片。
结果判定采用双人双盲法，即由2位病理科医生独立判读，通过苏木精-伊红（H-E）染色结果判断癌组织分化、浸润、脉管内癌栓、肝硬化发生情况。免疫组化染色结果判定：每张切片随机计数5个高倍视野(×400)，每个视野至少计数200个瘤细胞，根据阳性细胞所占百分比进行评分：≤5%（0分），6%~25%（1分），26%~50%（2分），51%~75%（3分），＞75%（4分）；根据阳性细胞染色强度评分：无色（0分），淡黄色（1分），棕黄色（2分），棕褐色（3分）。两者相乘再相加后取平均值，0~1分为阴性，2~12分为阳性[5]。
1.4 统计学处理采用SPSS 21.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用t检验；计数资料以n(%)表示，采用χ2检验。采用Spearman相关系数分析c-Met与Fascin、CD44蛋白的相关性。采用Kaplan-Meier生存曲线分析c-Met、Fascin及CD44蛋白对患者生存的影响；采用多因素Cox比例风险回归分析预后影响因素。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 mRNA表达TCGA数据库分析结果显示：50例HCC组织中c-Met、Fascin及CD44的mRNA表达均高于配对癌旁组织（P＜0.01，图 1A~1C）。374例HCC组织中c-Met、Fascin的mRNA表达高于50例癌旁组织（P＜0.01，图 1D、1E），两者间CD44的mRNA表达差异无统计学意义（图 1F）。
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| 图 1 c-Met、Fascin及CD44的mRNA在HCC组织与癌旁组织中的差异表达（TCGA数据） A~C：50例HCC组织与对应癌旁组织间比较；D~F：374例HCC组织与50例癌旁组织间比较。**P＜0.01、***P＜0.001，ns：P＞0.05。 |
蛋白质印迹结果（图 2）显示：在6例新鲜HCC组织中，4例c-Met蛋白表达水平明显升高，对应的癌旁组织中c-Met蛋白不表达或低表达；另2例患者癌旁组织c-Met蛋白表达高于癌组织。6例新鲜HCC组织中，5例Fascin蛋白表达水平明显升高，对应的癌旁组织中Fascin蛋白不表达或低表达，另1例患者癌旁组织Fascin蛋白表达高于癌组织。6例新鲜HCC组织中，5例CD44蛋白表达水平明显升高，对应的癌旁组织中CD44蛋白不表达或低表达；另1例患者癌旁组织CD44蛋白表达高于HCC组织。
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| 图 2 蛋白质印迹检测结果 T: HCC组织；N: 癌旁组织。 |
IHC结果（图 3）显示：c-Met、Fascin和CD44蛋白主要表达于肝实质细胞胞质，部分CD44蛋白可表达于肝实质细胞膜。在HCC组织及癌旁组织中，c-Met表达阳性率分别为60.2%（112/186）和32.8%（61/186），Fascin表达阳性率分别为56.5%（105/186）和24.7%（46/186），CD44表达阳性率分别为73.1%（136/186）和50.5%（94/186），差异均有统计学意义（P＜0.01）。
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| 图 3 免疫组化Envision二步法检测结果 A~C：HCC组织；D~F：癌旁组织。Original magnification: ×200。 |
随访10个月~5年，结果（表 1）显示：发生脉管侵犯、低分化及术后复发的患者HCC组织中c-Met、Fascin及CD44的表达均增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。
| 指标 | 总体 | c-Met阳性 | Fascin阳性 | CD44阳性 | ||||||||
| 数量n(%) | χ2值 | P值 | 数量n(%) | χ2值 | P值 | 数量n(%) | χ2值 | P值 | ||||
| 年龄 | 1.045 | 0.307 | 0.667 | 0.414 | 0.094 | 0.759 | ||||||
| ≤56岁 | 97 | 55(56.7) | 52(53.6) | 70(72.2) | ||||||||
| ＞56岁 | 89 | 57(64.0) | 53(59.6) | 66(74.2) | ||||||||
| 性别 | 0.944 | 0.331 | 0.093 | 0.760 | 0.166 | 0.684 | ||||||
| 女 | 41 | 22(53.7) | 24(58.5) | 31(75.6) | ||||||||
| 男 | 145 | 90(62.1) | 81(55.9) | 105(72.4) | ||||||||
| HBsAg | 0.065 | 0.799 | 2.303 | 0.129 | 0.821 | 0.365 | ||||||
| 阴性 | 42 | 26(61.9) | 28(66.7) | 33(78.6) | ||||||||
| 阳性 | 144 | 86(59.7) | 77(53.5) | 103(71.5) | ||||||||
| AFP | 2.895 | 0.089 | 0.703 | 0.402 | 1.103 | 0.294 | ||||||
| 阴性 | 74 | 39(52.7) | 39(52.7) | 51(68.9) | ||||||||
| 阳性 | 112 | 73(65.2) | 66(58.9) | 85(75.9) | ||||||||
| 肝硬化 | 3.031 | 0.082 | 0.524 | 0.469 | 0.002 | 0.965 | ||||||
| 有 | 164 | 94(57.3) | 91(55.5) | 120(73.2) | ||||||||
| 无 | 22 | 18 (81.8) | 14(63.6) | 16(72.7) | ||||||||
| 肿瘤最大径 | 0.578 | 0.447 | 2.298 | 0.130 | 2.425 | 0.119 | ||||||
| ≤3 cm | 69 | 34 (49.3) | 34(49.3) | 55(79.7) | ||||||||
| ＞3 cm | 117 | 78 (66.7) | 71(60.7) | 81(69.2) | ||||||||
| 肿瘤个数 | 0.188 | 0.665 | 0.161 | 0.688 | 0.402 | 0.526 | ||||||
| 单个 | 135 | 90(66.7) | 75(55.6) | 97(71.9) | ||||||||
| 多个 | 51 | 22 (43.1) | 30(58.8) | 39(76.5) | ||||||||
| 分化程度 | 14.61 | 0.001 | 28.34 | ＜0.001 | 21.21 | ＜0.001 | ||||||
| 高 | 27 | 10 (37.0) | 8(29.6) | 18(66.7) | ||||||||
| 中 | 91 | 50 (54.9) | 42(46.2) | 55(60.4) | ||||||||
| 低 | 68 | 52 (76.5) | 55(80.9) | 63(92.7) | ||||||||
| 脉管癌栓 | 5.476 | 0.019 | 7.402 | 0.007 | 11.38 | 0.001 | ||||||
| 无 | 96 | 50 (52.1) | 45(46.9) | 60(62.5) | ||||||||
| 有 | 90 | 62 (68.9) | 60(66.7) | 76(84.4) | ||||||||
| 术后复发 | 8.644 | 0.003 | 13.85 | ＜0.001 | 15.53 | ＜0.001 | ||||||
| 无 | 86 | 42 (48.8) | 36(41.9) | 51(59.3) | ||||||||
| 有 | 100 | 70 (70.0) | 69(69.0) | 85(85.0) | ||||||||
Spearman相关分析（表 2）显示：c-Met与Fascin蛋白表达正相关(r=0.350、χ2=22.715、P＜0.001)。
| c-Met | Fascin | CD44 | 合计 | |||
| 阳性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 | |||
| 阳性 | 79 | 33 | 90 | 22 | 112 | |
| 阴性 | 26 | 48 | 46 | 28 | 74 | |
| 合计 | 105 | 81 | 136 | 50 | 186 | |
Kaplan-Meier生存分析（图 4）显示：c-Met、Fascin及CD44阳性表达HCC患者的中位生存期均短于阴性表达患者（P＜0.05）；根据c-Met、Fascin及CD44表达情况将患者分组，其中三者均阳性，c-Met阳性、Fascin阴性、CD44阳性，c-Met阴性、Fascin阳性、CD44阳性3种组合患者的中位生存期低于其他。多因素Cox比例风险回归分析（表 3）显示：c-Met、Fascin及CD44蛋白高表达为HCC患者的独立预后预测因素（P＜0.05）。
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| 图 4 Kaplan-Meier生存曲线 1组：c-Met、Fascin及CD44均阳性；2组：c-Met、Fascin及CD44均阴性；3组：c-Met阳性、Fascin阴性、CD44阴性；4组：c-Met阳性、Fascin阳性、CD44阴性；5组：c-Met阳性、Fascin阴性、CD44阳性；6组：c-Met阴性、Fascin阳性、CD44阳性；7组：c-Met阴性、CD44阴性、Fascin阳性；8组：c-Met阴性、Fascin阴性、CD44阳性。 |
| 参数 | B值 | Wald | P值 | HR | 95%CI |
| 年龄 | ﹣0.017 | 1.388 | 0.239 | 0.983 | 0.955~1.012 |
| 肝硬化 | ﹣0.458 | 1.690 | 0.194 | 0.633 | 0.317~1.262 |
| 组织学分级 | ﹣0.289 | 0.934 | 0.334 | 0.749 | 0.417~1.346 |
| c-Met | 1.096 | 10.061 | 0.002 | 2.992 | 1.520~5.891 |
| Fascin | 0.751 | 6.220 | 0.013 | 2.119 | 1.174~3.822 |
| CD44 | 1.365 | 7.273 | 0.007 | 3.917 | 1.452~10.567 |
| 术后复发 | 0.466 | 3.227 | 0.072 | 1.594 | 0.958~2.649 |
HGF/c-Met信号参与胚胎发育、伤口愈合、器官再生和血管生成等生物学行为。目前已知c-Met在多种恶性肿瘤中高表达，如胃癌、结直肠癌等，并参与肿瘤细胞的侵袭转移[6]。肖冠英等[7]检测了50例HCC组织中c-Met的表达，发现其表达率为90%。Gong等[8]也发现c-Met在HCC癌组织中高表达，且其高表达与门静脉侵犯、组织病理分级低及TNM分期高相关。Fascin是一种单体肌动蛋白捆绑蛋白，在大多数转移性癌组织中均表达上调[9]。Fascin参与肿瘤的生长、侵袭等恶性进程，且与肿瘤预后密切相关[10]。Ristic等[3]报道，Fascin在HCC组织中高表达。然而，Fascin表达与HCC患者临床病例特征的相关性研究目前尚不足。
本研究发现，HCC组织中c-Met与Fascin的mRNA、蛋白表达均高于癌旁组织（P＜0.01）。其可能的机制：（1）c-Met持续激活常由基因扩增、点位突变、受体过表达及非编码RNA诱导，以转录上调引起c-Met蛋白过表达最常见[11]。（2）高水平的c-Met通过自分泌及旁分泌的方式激活MAPK等多种信号通路，从而刺激组织细胞发生恶性转化[12]。（3）肿瘤中Fascin过表达与多种转录因子相关，包括缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、信号转导和转录激活因子3(STAT3)、核因子活化B细胞κ-轻链增强子(NF-κB)、SMAD3/4、锌指转录因子（SLUG）和β-catenin/转录因子（TCF），而这些转录因子可被炎症微环境中白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转化生长因子β（TGF-β）以及缺氧、上皮间质转化（EMT）相关因子等激活[9]；而且，Fascin高表达可增强细胞能动性，从而加速恶性肿瘤侵袭转移[3]。另有文献[13]报道，Met-CD44v6信号小体通过与细胞骨架Fascin相关联，促进胰腺癌的体内侵袭。本研究发现，c-Met与Fascin表达正相关，同时HCC低分化、脉管侵犯及术后复发患者c-Met与Fascin阳性率较高，因此推测c-Met与Fascin可能相互作用，协同促进HCC的发生发展。
本研究中，c-Met与Fascin阳性患者的中位生存期短于阴性患者（P＜0.05）。日本一项研究[14]也发现，c-Met活性的增加与较短的无复发生存期和更多的门静脉侵犯相关。然而，韩国一项纳入287例HCC患者的研究[15]表明，c-Met过表达对HCC患者的无复发生存期和总生存期没有影响。c-Met对HCC患者预后预测意义的差异可能与患者病理分期不同有关。根据病理pT分期进行亚组评估后，c-Met阳性是pT1期HCC患者复发的独立危险因素，未发现与其他较晚分期患者复发的相关性[16]。因此，c-Met预测HCC患者预后的意义仍须进一步研究，联合分析c-Met与Fascin或许能为HCC治疗提供新的思路。
CD44是肿瘤干细胞标志物之一，包括CD44s和CD44v 2种亚型，在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌等多种肿瘤中表达异常[17-18]。其表达高低与肿瘤的克隆增殖能力、分化程度及患者预后密切相关[19]。周四莲等[5]在检测40例HCC癌组织中发现CD44表达率为82.5%。Kumar等[20]报道CD44在胰腺癌组织中高表达，且高表达者5年总生存率较低。Masahiro等[21]研究表明，CD44高表达与胶质母细胞瘤的发生、发展及患者生存期短有关。本研究发现，HCC癌中CD44的mRNA及蛋白表达水平均高于癌旁组织，其在肿瘤低分化程度、术后复发及存在血管侵犯者患者癌组织中表达更高，而与患者性别、年龄等无关，可能的机制：（1）CD44通过促进肿瘤细胞间的黏附进而促进肿瘤微栓形成；（2）CD44通过与血管、淋巴管的内皮细胞黏附促进肿瘤微栓在循环系统中转移；（3）CD44促进肿瘤细胞外基质降解，诱导新血管形成，从而促进肿瘤侵袭。在HCC发展过程中，CD44的表达受到多种细胞外或细胞内因子的调节。
TGF-β在HCC癌组织中上调，并促进HCC进展，而TGF-β是CD44下游靶点[22]。CD44s在TGF-β介导的HCC间充质表型中起关键作用，且与HCC患者的不良预后相关，抑制TGF-β信号传导能减少CD44的表达，降低HCC的侵袭性[23]。研究[24]表明，CD44在上皮-间质转化（EMT）中至关重要。间充质基因TWIST1、SNAI1、ZEB1和SLUG等与CD44表达相关，另外CD44还通过上调间质标志物和下调上皮标志物来促进多种肿瘤（如结肠癌、HCC）EMT。在HCC中，CD44s还通过上调TWIST1和AKT信号传导，介导肿瘤细胞抗失巢凋亡和球体形成能力[25]。本研究中，CD44阳性患者的中位生存期短于阴性患者，且为HCC预后独立危险因素。
综上所述，c-Met、Fascin及CD44在HCC癌组织高表达，与预后密切相关，其中c-Met与Fascin蛋白正相关。三指标联合检测可能有助于HCC患者预后预测。后续将进一步研究c-Met、Fascin及CD44之间的相关性，以及三者参与HCC发生发展的具体机制及相关信号通路，以期为HCC诊断和预后判断提供更多的潜在分子生物学标志物。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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