2021, Vol. 28
女性冠心病患病率在绝经后数年明显升高，与年龄相当的男性发病率接近[1]。因此，长期以来存在雌激素可保护女性免患冠心病的假说[2-3]。既往研究[2, 4]集中在围绝经期激素替代疗法是否可以作为冠心病的一级或二级预防方法，但均未得到证实。Hodis等的研究[5]显示，已绝经女性补充雌二醇对冠状动脉(冠脉)粥样硬化斑块的形成无影响。
尽管关于女性冠心病的研究较多[6-7]，但是未绝经女性冠心病发病率低，介入治疗的比例更低。有研究[8]根据患者绝经年龄是否超过46岁分为2组，发现年轻女性支架植入术后的靶血管再血管化率较年长女性高。而未绝经女性冠心病患者药物支架植入后的临床特点鲜见报道。因此，本研究探索未绝经状态是否为女性冠心病患者的保护因素。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性分析2008年1月至2014年12月复旦大学附属中山医院数据库中143例接受药物支架植入治疗的女性冠心病患者的病例资料。根据接受介入手术时的绝经状态将患者分为未绝经女性组(n=50)和已绝经女性组(n=93)。纳入标准：女性；年龄小于55岁；冠心病；植入药物支架。排除标准：有接受子宫切除术史或肾功能受损[估算肾小球滤过率 < 60 mL·min-1·(1.73 m2)-1][9]。
收集临床基线数据资料，包括年龄、入院诊断、绝经状态、既往介入手术史和冠心病的危险因素(高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病家族病史和现有吸烟习惯)。冠心病家族史定义为一级亲属(父母、兄弟姐妹或孩子)有早发冠心病史。
1.2 介入治疗过程根据2014版ESC/EACTS指南[10]进行介入治疗，术中以肝素70~100 U/kg进行常规抗凝，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的应用由术者决定。对所有患者术前均给予双重抗血小板药物，术后双重抗血小板治疗维持至少12个月。主要心脏不良事件(major cardiac adverse events, MACEs)定义为死亡、急性心肌梗死或靶血管再血管化失败。
1.3 统计学处理采用SPSS 19.0进行数据分析。计数资料以n(%)表示，采用Fisher确切概率法。计量资料以x±s表示，采用t检验。采用Kaplan-Meier方法计算到达临床终点的时间，采用对数秩检验比较各组间差异。应用Cox回归比例风险模型分析MACEs的独立预测因素。双侧检验，检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 基线资料结果(表 1)显示：与已绝经女性组相比，未绝经女性组更年轻、冠心病家族史比例更高(P＜0.01)。两组其他基线临床特征差异无统计学意义。两组发病类型、病变部位、病变严重程度、支架长度或支架直径等手术参数差异均无统计学意义。支架植入部位主要为左主干和左前降支。
| 指标 | 已绝经女性组(n=93) | 未绝经女性组(n=50) | t/χ2值 | P值 |
| 心血管危险因素 | ||||
| 年龄/岁 | 52.82±2.34 | 46.94±4.11 | 10.909 | ＜0.001 |
| 正在吸烟n(%) | 0(0.0) | 2(4.0) | 4.256 | 0.121 |
| 血脂异常n(%) | 15(16.1) | 5(10.0) | 1.063 | 0.449 |
| 三酰甘油/(mg·L-1) | 20.4±21.4 | 15.6±9.6 | 1.460 | 0.146 |
| 总胆固醇/(mg·L-1) | 42.9±13.2 | 40.2±13.2 | 1.189 | 0.237 |
| HDL-C/(mg·L-1) | 12.2±2.6 | 12.1±4.3 | 0.084 | 0.933 |
| LDL-C/(mg·L-1) | 22.9±9.6 | 22.8±10.7 | 0.082 | 0.935 |
| 糖尿病n(%) | 25(26.9) | 16(32.0) | 0.413 | 0.563 |
| 空腹血糖/(mmol·L-1) | 5.90±2.06 | 6.04±2.77 | 2.061 | 0.741 |
| 高血压病n(%) | 65(70.0) | 32(64.0) | 0.513 | 0.574 |
| 冠心病家族史n(%) | 13(14.0) | 19(38.0) | 10.394 | 0.002 |
| BMI/(kg·m-2) | 24.02±2.84 | 24.62±3.26 | 1.406 | 0.255 |
| 病史相关因素 | ||||
| 起病类型(SA/UA/NSTEMI/STEMI) | 31/43/10/9 | 13/23/3/11 | 5.631 | 0.147 |
| 既往介入史n(%) | 17(18.3) | 10(20.0) | 0.062 | 0.825 |
| 实验室检查 | ||||
| 肌酐/(mg·L-1) | 6.8±2.0 | 6.9±2.4 | -0.188 | 0.851 |
| 估算肾小球滤过率/[mL·min-1·(1.73 m2)-1] | 116.7±28.6 | 118.8±28.9 | -0.420 | 0.675 |
| 左室射血分数/% | 65.88±8.21 | 65.02±8.45 | 0.544 | 0.587 |
| 左室舒张末期内径/mm | 46.19±6.03 | 47.11±4.92 | -0.860 | 0.391 |
| 左室收缩末期内径/mm | 29.22±5.59 | 29.17±4.74 | 0.049 | 0.961 |
| 手术相关因素 | ||||
| 病变血管支数(1/2/3) | 51/23/19 | 35/9/6 | 3.305 | 0.391 |
| 单支病变/多支病变 | 51/42 | 35/15 | 3.179 | 0.107 |
| 支架总长度/mm | 39.55±29.60 | 31.94±21.97 | 1.602 | 0.111 |
| 支架长度(LM+LAD)/mm | 24.81±17.00 | 20.22±16.28 | 1.561 | 0.121 |
| 支架长度(RCA+LCX)/mm | 14.74±24.22 | 11.72±20.46 | 0.750 | 0.455 |
| 靶血管[(LM+LAD)/(RCA+LCX)] | 85/8 | 43/7 | 0.974 | 0.392 |
| HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；BMI：体质量指数；SA：稳定型心绞痛；UA：不稳定型心绞痛；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；LM：左主干；LAD：左前降支；RCA：右冠状动脉；LCX：左回旋支 | ||||
结果(表 2)显示：中位随访时间为823 d。所有患者中，死亡3例，急性心肌梗死1例，靶血管失败20例。两组MACEs发生率及类型、无事件生存率差异均无统计学意义。
| 指标 | 已绝经女性组(n=93) | 未绝经女性组(n=50) | t/χ2值 | P值 |
| MACEs n(%) | ||||
| 死亡 | 2(2.2) | 1(2.0) | 0.004 | 1.000 |
| 急性心肌梗死 | 1(1.1) | 0(0.0) | 0.864 | 1.000 |
| 靶血管失败 | 13(14.0) | 7(14.0) | 0.000 | 1.000 |
| 总计 | 15(16.1) | 8(16.0) | 0.000 | 1.000 |
| 随访时间/月 | 30.44±18.87 | 32.55±20.91 | -0.620 | 0.536 |
| 首次MACEs时间/月 | 18.84±16.08 | 21.70±19.04 | -0.379 | 0.709 |
| MACEs：主要心脏不良事件 | ||||
结果(表 3)显示：根据是否发生MACEs进行分组，MACEs组估算肾小球滤过率更低、多支血管病变比例更高。两组绝经比例、BMI、空腹血糖、冠心病家族史、起病类型等差异无统计学意义。
| 指标 | 无MACEs组(n=120) | MACEs组(n=23) | t/χ2值 | P值 |
| 冠心病家族史 | 78/42 | 15/8 | 0.000 | 1.000 |
| 起病类型(SA/UA/NSTEMI/STEMI) | 35/56/11/18 | 11/11/1/2 | 2.439 | 0.532 |
| 单支病变/多支病变 | 80/40 | 6/17 | 13.152 | ＜0.001 |
| 靶血管[(LM+LAD)/(RCA+LCX)] | 106/14 | 22/1 | 0.249 | 0.331 |
| 未绝经/已绝经 | 42/78 | 8/15 | 0.000 | 1.000 |
| BMI/(kg·m-2) | 24.38±2.94 | 23.47±3.24 | 1.134 | 0.183 |
| 空腹血糖/(mmol·L-1) | 5.94±2.28 | 6.29±2.61 | -0.662 | 0.509 |
| 估算肾小球滤过率/[mL·min-1·(1.73 m2)-1] | 102.1±25.0 | 103.6±40.8 | 1.879 | ＜0.010 |
| MACEs：主要心脏不良事件；SA：稳定型心绞痛；UA：不稳定型心绞痛；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；LM：左主干；LAD：左前降支；RCA：右冠状动脉；LCX：左回旋支；BMI：体质量指数 | ||||
Cox风险回归分析结果(表 4)显示：多支血管病变和估算肾小球滤过率降低与女性冠心病患者支架植入后MACEs发生相关(P＜0.05)，而绝经状态与之无关。
| 参数 | OR | 95%CI | P值 |
| 估算肾小球滤过率 | 0.984 | 0.969~0.998 | 0.030 |
| 多支血管病变 | 4.068 | 1.571~10.536 | 0.004 |
| 绝经状态 | 1.145 | 0.478~2.742 | 0.761 |
目前对于过早绝经和冠心病的关系存在争议[11]。2019年，Honigberg等[12]对40岁前绝经女性的观察结果显示，过早绝经的确会稍增加心血管疾病的发生风险。不过，激素疗法的阴性结果及相关研究[13]均提示，40岁以上女性绝经可能是冠心病危险因素作用后的结果而非冠心病的原因。另外，有研究[14]显示，绝经年龄与冠脉疾病的严重程度无关。而且，冠心病的发生已表明，雌激素对心血管的保护作用不足以抵消冠心病危险因素的损害作用。
接受冠脉介入治疗的女性患者中，对雌激素与冠心病关系的研究较少且结论不一。O’Brien等[15]给予已绝经妇女冠心病患者激素疗法后发现，激素治疗可降低靶血管的再狭窄率。Khan等[16]发现，冠脉支架植入术前接受激素替代疗法可降低患者靶病变再血管化率。另有研究[17]发现，与安慰剂相比，接受激素治疗的冠心病患者的不良心血管事件发生率并未降低。这些患者均为已绝经的冠心病患者。目前鲜见关于未绝经女性植入药物支架后MACEs发生的随访研究。
本研究中，与一般冠心病人群相比，未绝经冠心病妇女的传统危险因素较少或程度较低，但冠心病家族史发生率高，这提示冠心病的发生可能与基因易感性有关。Wellons等[18]的长期随访研究表明，过早绝经预示冠心病和卒中的发生，但是校正月经状态、常见冠心病危险因素和心血管病家族史后，过早绝经的预测价值消失，推测心血管病家族史可能较早期绝经更能预测冠心病的发生。冠心病易患基因在年轻女性冠心病患者中可能发挥更重要的作用，需要加强对冠心病患者一级家属的筛查和早期危险因素的干预。
有约1%未绝经女性患冠心病；约1/3女性患者以急性心肌梗死起病，与同年龄男性相比较低，而多数年轻女性患者以急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)起病[19]。但是，该研究中有2种人群被排除，包括未行冠脉造影的稳定型心绞痛患者和无需植入支架的ACS患者，因此详细的起病方式尚不确定。此外，许多女性患者的心绞痛症状并不典型，需要通过更多的客观证据如心电图和肌钙蛋白检查来提高检出率。
本研究为回顾性研究，存在一些不足之处：部分患者未行肌钙蛋白、利尿钠肽或高敏C-反应蛋白等检测；药物支架型号多，鉴于例数较少，未细分；推荐双重抗血小板药物的使用至少12个月，但是具体使用情况不详细。
综上所述，本研究结果显示，未绝经女性冠心病患者植入支架后的MACEs发生率与已绝经女性冠心病患者相似，提示女性冠心病患者植入药物支架术后，未绝经状态不是避免其发生MACEs的保护因素。
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