2021, Vol. 28
嗜血细胞综合征又称嗜血细胞淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)，是一组异质性疾病，其特征是T细胞、巨噬细胞和组织细胞激活失控导致的高炎症状态，并伴有细胞因子过度产生。HLH是成人最严重的临床疾病之一，病死率为40%，年龄较大和血小板减少是患者死亡的主要影响因素[1]。目前关于妊娠合并HLH的相关报道较少，现将上海交通大学医学院附属新华医院救治的1例妊娠继发HLH报告如下。
1 病例资料 1.1 既往资料患者女，36岁，生育史1-0-1-1，人工流产1次，2019年5月27日孕37周剖宫产1婴。2019年5月19日，因“皮肤瘙痒1月”于当地医院就诊，查体见全身皮疹呈水肿样突出皮肤，因胆汁酸及肝酶升高，考虑妊娠肝内胆汁淤积症，予谷胱甘肽、熊去氧胆酸保肝利胆治疗。2019年5月27日，治疗过程中出现胎儿窘迫，故急诊手术终止妊娠。患者术后3 h开始发热，体温37~41℃，考虑感染性发热，予亚胺培南2 g q12h和甲硝唑0.5 g q8h抗感染；谷胱甘肽、熊去氧胆酸保肝利胆；低分子肝素抗凝。影像学检查结果示两侧腋窝及纵隔见多发淋巴结肿大，双腋下及颈部淋巴结肿大。产后B超示宫腔内混合结构，符合产后改变。腹部B超示肝脏增大，肝脂肪浸润可能，胰腺增大，脾大，肝肾间隙积液。泌尿系统B超未见异常。孕期产检(无创DNA、糖耐量、大畸形排查等)均未见异常，孕前身体状况良好，无不良病史。
1.2 本次入院检查资料患者2019年6月3日下午13时因“剖宫产术后7 d，发热7 d”转入我院，入ICU。入院查体：营养中等，无贫血貌，无水肿，体温38.1℃，脉搏102次/min，呼吸24次/min，血压108/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。心律齐，有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；肝脾增大；宫底脐下2指，恶露无异味，量中，色红，乳汁少，乳头凸，伤口渗出少，无红肿。白细胞计数2.5×109/L，中性粒细胞绝对值1.3×109/L，血红蛋白86 g/L，胆汁酸132.6 μmol/L，丙氨酸转氨酶254 U/L，天冬氨酸转氨酶641 U/L，降钙素原0.79 μg/L。炎症因子检测示，IL-2受体6 009.0 U/mL，其余因子正常。铁蛋白2 050 μg/L。宫腔、血、痰培养阴性，其余相关指标(免疫、肿瘤标志物等)均未见明显异常。全身淋巴结(双侧锁骨上、双侧颈部、双侧腋窝、双侧腹股沟)肿大。建议行淋巴结穿刺、PET/CT检查，患者拒绝。磁共振胰胆管成像(MRCP)示胆囊大，肝右叶血管瘤。入院诊断：剖宫产术后，发热待查，淋巴结增大待查。考虑：(1)感染性疾病(呼吸系统、消化系统、宫腔或泌尿系统的病毒感染)，特别是肝脓肿可能；(2)血液疾病；(3)淋巴瘤；(4)风湿性结缔组织病。
1.3 治疗过程治疗方案：泰能(注射用胺培南-西司他丁钠)1.0 g q8h抗感染，余治疗方案同外院。入院后血红蛋白从86 g/L降至72 g/L，故于2019年6月10日输注2 μL红细胞悬液支持治疗，之后血红蛋白维持90~105 g/L。患者自入院后体温正常，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、中性粒细胞绝对值也恢复正常，故转入产科病区，继续用泰能1.0 g q8h抗感染。2019年6月11日患者下午再次发热，后体温高达39℃(图 1)，故调整抗生素，予泰能1.0 g q8h+万古霉素1.0 g q8h治疗，同时口服抗病毒口服液。再次建议查病原体，患者及家属同意行PET/CT、淋巴结穿刺、骨髓穿刺、外周血二代测序(next-generation sequencing，NGS)检查。
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| 图 1 本病例入院后体温变化图 |
查体结果：中性粒细胞0.8×109/L，血红蛋白72 g/L，铁蛋白2 050 μg/L，IL-2受体2 493 U/mL，三酰甘油16.59 mmol/L，纤维蛋白原1.49 g/L。对照2004年HLH的诊断标准[2]，满足以下2条之一便可确诊。(1)符合HLH的分子诊断，包括PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突变。(2)满足以下8条中的5条诊断标准：①发热≥38.5℃；②脾肿大；③外周血细胞减少，并至少有血红蛋白 < 90 g/L(小于4周的婴儿为血红蛋白小于100 g/L)、血小板计数 < 100×109/L、中性粒细胞 < 1×109/L；④高三酰甘油血症(空腹三酰甘油≥3 mmol/L)和/或低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原≤1.5 g/L)；⑤骨髓、脾脏、淋巴结或肝脏中有嗜血现象；⑥NK细胞活性降低或缺失；⑦铁蛋白大于500 μg/L；⑧可溶性CD25(sIL-2R)≥2 400 U/mL。PET/CT结果(图 2)示：(1)全身多发淋巴结稍大伴代谢增高，肝脾肿大，脾脏代谢普遍增高，首先考虑综上炎性感染性病变所致或HLH；(2)骨髓反应增生性改变；(3)肝脏右后叶稍低密度结节，脱氧葡萄糖代谢不高，良性可能大。2019年6月17日，淋巴结穿刺、骨髓穿刺病理结果均未见异常。2019年6月18日外周血NGS检查结果示溶血葡萄球菌。
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| 图 2 本病例各部位PET-CT图片 A: 肝脏低密度结节; B: 肝脾肿大; C: 腋窝淋巴结; D: 腹膜后淋巴结; E: 纵隔淋巴结; F: 腹股沟淋巴结 |
2019年6月18日起使用万古霉素，停用泰能，因中性粒细胞数较低，予吉粒芬(重组人粒细胞刺激因子注射液)、地塞米松静推，改善炎症反应后，改为口服强的松并逐渐减少用量。6月27日再次行B超检查，结果(图 3)示双侧腋窝淋巴结可见，余均未见明显异常肿大淋巴结，后诉耦合剂接触部位瘙痒，次日开始出现散在鲜红色斑片样皮疹，予地塞米松、尿囊素外涂。7月3日体温平稳后，强的松减量至15 mg qd，7月6日起强的松减量至10 mg qd。出院诊断：剖宫产术后，产褥期发热，HLH，剥脱性皮炎，肝血管瘤，脂肪肝。出院后建议血液内科门诊随访，调整激素用量。3个月后电话随访，产妇一般情况较好，已恢复正常生活。
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| 图 3 本病例2019年6月27日B超影像 A: 左侧腋窝淋巴结; B: 右侧腋窝淋巴结 |
HLH是一种婴儿期综合征，但也有大龄儿童和成人病例，与感染性、肿瘤性和自身免疫性疾病有关[3]。临床上将HLH分为家族性(原发性)HLH和获得性(继发性)HLH，淋巴细胞细胞毒性方面的遗传缺陷已被确认为原发性HLH的主要原因[4]。然而，HLH也可在正常细胞毒性的情况下发展，例如符合孟德尔遗传的炎性小体活动紊乱也是引起HLH的原因[5]。而继发性HLH占HLH的大部分，与已知的遗传缺陷无关，其高炎症状态是由感染性、自身免疫性或肿瘤性条件触发的。HLH最常见的感染性病因为病毒感染，如EB病毒(EBV)、巨细胞病毒和细小病毒等。
原发性HLH的发病机制一般为基因功能突变丧失，包括PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突变，导致抗原提呈细胞的持续过度激活和失控的高炎症状态。高度炎症伴随着高水平的细胞因子，包括干扰素γ、IL-6、IL-10、IL-12和可溶性IL-2R等，从而导致一系列指标异常。继发性HLH的机制尚不清楚。一个合理的假设是驱动HLH表型的T细胞和NK细胞功能障碍由病毒感染或恶性肿瘤的慢性抗原刺激引起。最好的例子是EBV相关的HLH，EBV潜伏膜蛋白(LMP1)干扰T细胞适配器蛋白，即信号转导淋巴细胞激活分子相关蛋白，反过来导致T细胞过度激活和Th1细胞因子分泌[6]。随着全外显子组和全基因组测序的出现及在这一罕见疾病亚组中的应用，未来很可能会发现新的遗传驱动因素和修饰因子[7]。
目前HLH的基本治疗原则是结合免疫抑制和细胞毒治疗来针对高炎症状态。HLH-2004方案[7]是目前公认的HLH治疗方案，还有单克隆抗体治疗[8]、造血干细胞治疗等。曾有报道[1]称利妥昔单抗可作为EBV相关HLH患者的抢救治疗方案。Brito-zerón等[9]也认为，抗肿瘤坏死因子治疗是有效果的。开始导向治疗之前，HLH病死率约为95%，中位生存期为1~2个月[10]。对HLH诊断的不确定性严重影响其预后评估和治疗决策。因此，早期识别和治疗至关重要，紧急转诊到血液科和肿瘤科也至关重要。
本病例符合HLH诊断，但考虑患者先行抗生素治疗后体温下降，后发热，IL-2R下降，不支持肿瘤相关或EBV相关HLH，故予地塞米松减轻炎症反应。NGS示溶血性链球菌，故予万古霉素对症治疗，后患者体温恢复正常，血象正常，全身淋巴结恢复正常。本病例感染病原微生物，又处于妊娠分娩期这一特殊时期，机体免疫功能受到抑制，诱发HLH。但找到感染病原体后，采用有效的抗生素行病因治疗，同时采用肾上腺皮质激素抑制过度的炎症反应，最后治疗成功。而且本病例骨髓、淋巴结未发现嗜血现象，从侧面提示该病例病情不是最凶险的，所以未使用依托泊苷化学疗法及化疗药物也获得痊愈。
综上所述，妊娠妇女出现不明原因肝功能异常、发热、血细胞进行性下降, 排除恶性实体肿瘤、淋巴瘤、风湿免疫性疾病后应考虑HLH, 且应及时行相关检查，明确病因，并积极治疗。
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