2020, Vol. 27
肝脏是各类恶性肿瘤中最常见的远处转移脏器之一。25%~30%消化系统肿瘤患者在发病时即有肝转移或随着疾病发展出现肝转移，尤其在结直肠癌患者中更为常见。肝转移病灶的首选治疗方式是手术切除，而未经治疗的肝转移患者1年总生存率＜30%，5年总生存率＜5%[1-2]。然而，70%~90%的肝转移癌是不可切除的，需要一种安全有效的替代治疗方案[3]。立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)可使肿瘤局部受到高剂量照射，同时确保周围正常组织仅受到较低剂量照射，已被广泛应用于各类实体瘤的治疗中。
SBRT技术对肝转移癌的治疗取得较好疗效[4-5]。现回顾性分析同济大学附属东方医院肿瘤放射治疗科收治的28例不可手术切除的肝转移癌患者采用SBRT的治疗情况，并将初步结果报告如下。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2018年3月至2019年11月同济大学附属东方医院收治的肝转移癌患者28例。纳入标准：(1)原发肿瘤均由病理明确诊断；(2)所有肝转移灶若无法取得病理诊断，均需CT、MRI或PET/CT及血液学检查结果证实为肝转移；(3)因病期太晚、无法耐受手术、拒绝手术等原因无法行肝转移灶手术治疗。排除标准：(1)Karnofsky(KPS)评分＜70分；(2)有其他严重内科疾病；(3)丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)大于正常值上限5倍以上；(4)肝转移灶曾接受过任何方式的放疗; (5)肝转移灶接受的放疗分割模式不是50Gy/10f。本研究经同济大学附属东方医院伦理委员会批准，所有患者均知情且签署知情同意书。
1.2 治疗方法所有患者均采用仰卧位，真空袋固定，采用4D-CT或呼吸门控技术进行CT模拟定位，图像扫描层厚为2.5 mm。根据不同的CT模拟定位方式勾画影像资料显示的肝转移灶，分别命名为内靶区(internal target volume, ITV)或肿瘤区(gross tumor volume，GTV)。采用4D-CT扫描在最低密度投影的CT图像上勾画ITV，或采用呼吸门控技术直接在CT图像上勾画GTV，靶区勾画均同时参考MRI或PET/CT的影像资料。在ITV或GTV的基础上外扩3~5 mm形成计划靶区(planning target volume，PTV)。所有患者均使用瓦里安公司(美国)的EDGE直线加速器进行治疗，治疗计划由Eclipes 13.5软件系统优化完成。采用6 MV的X射线，非均准模式(flattening filter free，FFF)，容积调强技术或适形调强技术，采用50Gy/10f的分割模式，处方剂量50 Gy的98%等剂量线覆盖PTV体积的90%以上，100%等剂量线完全覆盖ITV或GTV。每次治疗前采用锥形束CT(cone beam computed tomography，CBCT)确认患者的摆位误差在允许范围内再开始治疗。
1.3 临床评价及随访根据RECIST标准[6]评价患者肝转移灶的局部反应情况。局部进展定义为治疗病灶大小增加超过20%和/或在目标治疗部位出现1个或多个病灶，局部控制定义为治疗病灶消失、缩小或治疗病灶大小增加少于20%。局部控制：局部控制时间为自放疗开始至该病灶局部进展；生存期为自放疗开始至随访截止日(2018年3月20日至2020年1月20日)或患者死亡日期。根据CTCAE 4.0[7]评估患者治疗的不良反应。放疗后根据患者情况定期随访，随访中行腹部B超、CT、MRI或PET/CT及血液学检查，了解病灶变化情况及不良反应情况。
1.4 统计学处理采用SPSS 22.0软件进行Kaplan-Meier法计算局部控制率和总生存率，绘制生存曲线。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 一般资料分析结果(表 1)显示：共纳入28例肝转移癌患者，年龄36~85岁(中位年龄62岁)，男性18例，女性10例。原发肿瘤位于消化系统23例，位于肺、乳腺、鼻咽、卵巢、膀胱各1例，共51个肝转移病灶。4例原发肿瘤患者未行手术治疗(原发部位分别为鼻咽、结肠、胆管、肺)。89.2%患者接受过化疗，42.9%患者接受过靶向治疗，仅1例患者接受过免疫治疗。
| 指标 | 结果n(%) |
| 性别 | |
| 男 | 18(64.3) |
| 女 | 10(35.7) |
| 年龄(岁) | |
| ≥60 | 17(60.7) |
| < 60 | 11(39.3) |
| 原发肿瘤部位 | |
| 结肠 | 11(39.3) |
| 直肠 | 7(25.0) |
| 胆道系统 | 4(14.3) |
| 胃 | 1(3.6) |
| 肺 | 1(3.6) |
| 乳腺 | 1(3.6) |
| 鼻咽 | 1(3.6) |
| 卵巢 | 1(3.6) |
| 膀胱 | 1(3.6) |
| 肝外其他部位转移灶 | |
| 有 | 17(60.7) |
| 无 | 11(39.3) |
| 放疗前接受过的治疗 | |
| 化疗 | 25(89.2) |
| 靶向治疗 | 12(42.9) |
| 免疫治疗 | 1(3.6) |
| 放疗后接受过的治疗 | |
| 化疗 | 14(50.0) |
| 靶向治疗 | 11(39.2) |
| 免疫治疗 | 6(21.4) |
结果(图 1)表明：所有患者3个月的局部控制(local control，LC)率为100%，6个月的LC率为97.1%，1年和1年半的LC率均为92.2%。患者行SBRT治疗前后是否接受过化疗、靶向治疗、免疫治疗对局部控制率的影响差异无统计学意义。
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| 图 1 28例肝转移癌患者局部控制情况 |
结果(图 2)显示：截至本研究结束，未达中位生存时间，所有患者3个月的总生存率(overall survival，OS)为100%，6个月的OS为95.0%，1年的OS为70.1%, 1年半的OS为58.4%。患者行SBRT治疗前后是否接受过化疗、靶向治疗、免疫治疗对总生存率的影响差异无统计学意义。
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| 图 2 28例肝转移癌患者Kaplan-Meier法生存曲线 |
结果(表 2)显示：所有患者均顺利完成全程放疗，总体不良反应的发生率很低，所有患者均未出现Ⅲ级以上的不良反应。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 不良反应 | CTCAE 4.0 | ||||||||||||||||||||||||||||
| Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅳ | ||||||||||||||||||||||||||
| 呕吐 | 1(3.6) | 0(0.0) | 0(0.0) | 0(0.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 纳差 | 3(10.7) | 1(3.6) | 0(0.0) | 0(0.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 腹痛 | 2(7.1) | 0(0.0) | 0(0.0) | 0(0.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 白细胞降低 | 5(17.8) | 1(3.6) | 0(0.0) | 0(0.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 血红蛋白降低 | 9(32.1) | 4(14.3) | 0(0.0) | 0(0.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 血小板降低 | 13(46.4) | 0(0.0) | 0(0.0) | 0(0.0) | |||||||||||||||||||||||||
| ALT升高 | 3(10.7) | 0(0.0) | 0(0.0) | 0(0.0) | |||||||||||||||||||||||||
| AST升高 | 4(14.3) | 1(3.6) | 0(0.0) | 0(0.0) | |||||||||||||||||||||||||
| AKP升高 | 6(21.4) | 1(3.6) | 0(0.0) | 0(0.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 总胆红素升高 | 2(7.1) | 0(0.0) | 0(0.0) | 0(0.0) | |||||||||||||||||||||||||
| 白蛋白降低 | 5(17.8) | 0(0.0) | 0(0.0) | 0(0.0) | |||||||||||||||||||||||||
| ALT:丙氨酸转氨酶; AST:天冬氨酸转氨酶；AKP:碱性磷酸酶 | |||||||||||||||||||||||||||||
28例患者均顺利完成治疗，中位随访期为7.4(1.3, 22.0)个月，随访率为100%。
3 讨论近30年来，肝转移癌的局部治疗已成为常规治疗方法。目前公认的肝转移病灶的最佳治疗方式是手术切除，手术治疗的5年总生存率可达35%，而姑息治疗仅5%[8]。Creasy等[9]报道的经选择的结直肠癌肝转移患者的手术治愈率达20%。但是不可手术切除的肝转移癌的综合治疗包括全身和介入化疗、分子靶向治疗及针对肝脏病灶的局部治疗[10]。这些局部治疗手段包括射频消融、微波消融、经动脉化疗栓塞、放疗、冷冻消融和乙醇注射等[11]。通常射频消融是最常用的替代方案，但是与SBRT相比，两者在原发性肝细胞肝癌的治疗中疗效相当，而对于转移性肝肿瘤，SBRT疗效更佳[12]。而且目前射频消融术的适应证仅限于远离重要危及器官的相对较小肿瘤。
早期研究[13-14]结果显示，全肝放疗可能导致放射性肝病。迄今为止，除了使用类固醇或利尿剂保守治疗外，放射性肝病尚无有效的治疗方法，相当一部分出现放射性肝病的患者会死于肝衰竭。这就限制了放疗剂量的提高，使治疗达不到理想效果。但是随着放疗计划软件的改进，呼吸门控、4D-CT模拟定位技术及图像引导技术的出现与发展，使得SBRT技术得以开展。
本研究所有病例1年的局部控制率为92.2%，1年的总生存率为70.1%，Ⅲ级以上的不良反应为0。大量研究[15]报道，原发性肝癌或肝转移癌患者经SBRT治疗后，1年的局部控制率为49.8%~96.0%，1年的总生存率为63%~95%，Ⅲ级以上的不良反应为0~48%。故本研究疗效不劣于国外研究结果。在RTOG 0438研究[16]中，以50Gy/10f的分割模式治疗肝转移癌患者的中位生存期为22.3(9.7, 47.1)个月，且均未发生剂量限制性不良作用，证明50Gy/10f的分割模式是可行和安全的。由于随访时间较短，本研究暂无2年局部控制率和总生存率的数据。而肝转移癌患者姑息治疗1年的总生存率约为20%。本研究中不少患者同时伴有肝外其他部位转移或肝内多发转移，完全没有手术或射频消融的机会，在没有明显增加患者放疗不良反应的情况下，局部控制率和总生存率仍较高。本研究病例在接受肝转移灶SBRT治疗前后有不同比例的患者接受过化疗、靶向治疗、免疫治疗，然而这些治疗对患者的局部控制率或总生存率的影响差异无统计学意义。这可能是因为本研究病例数偏少，随访时间较短。进一步将设计前瞻性、多中心的临床研究以验证本研究结论及其他相关治疗对患者的局部控制率、总生存率的影响。
综上所述，采用直线加速器实施50Gy/10f分割模式的SBRT技术治疗肝转移癌患者可取得较高的局部控制率和总生存率，是不可手术患者或不适合进行其他局部治疗患者的很好的可替代方案。此外，SBRT联合靶向、免疫等治疗手段也有可能提高疗效，尤其是SBRT与免疫治疗有明显的协同作用[17-20]。但两者如何结合可达到最佳效果，还需要更多的前瞻性、多中心的临床研究来验证。
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