Correlation between hypothalamic-pituitary-adrenal axis rhythm changes and cardiac function in patients with chronic heart failure
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摘要:目的
探讨慢性心力衰竭（CHF）患者下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）水平及变化与心功能的关系。
方法连续入选108例CHF患者（非重症CHF组49例，重症CHF组59例），以及同期住院的非CHF患者43例。测定患者血浆总胆红素、白蛋白、肌酐、氨基末端利钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平，计算肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）。测定同1天0：00、8：00及16：00的血浆促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和皮质醇（cortisol，COR）水平，计算患者昼夜COR比值（RCOR8：00/COR0：00）及日间COR比值（RCOR8：00/COR16：00）。比较3组间上述指标的差异。
结果与较非CHF组相比，CHF组0：00血浆ACTH及0：00、16：00血浆COR水平显著升高，RCOR8：00/COR0：00及RCOR8：00/COR16：00均下降（P < 0.05）。重症CHF组0：00、8：00血浆ACTH以及0：00、8：00、16：00血浆COR水平均高于非重症CHF组及非CHF组（P < 0.05）。重症CHF组RCOR8：00/COR0：00低于非重症CHF组，非重症CHF组低于非CHF组（P < 0.05）。
结论CHF患者HPA慢性持续性激活；COR随心功能状态动态变化，可作为反映CHF病情的指标，并对病情评估及预后判断具有较高价值。
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关键词:
- 心力衰竭 /
- 下丘脑-垂体-肾上腺轴 /
- 皮质醇
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) rhythm changes and cardiac function in patients with chronic heart failure (CHF).
MethodsConsecutive 108 CHF patients (49 in the non-severe CHF group, 59 in the severe CHF group) and 43 non-CHF patients hospitalized in the same period were selected. The plasma levels of total bilirubin, albumin, creatinine, and N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP), C-reactive protein (CRP), free triiodothyronine (FT3), free thyroxine (FT4), thyroid-stimulating hormone (TSH) were measured, and the glomerular filtration rate (GFR) was calculated. Plasma levels of adrenocorticotropic hormone (ACTH) and cortisol (COR) were measured at three time points of 0:00, 8:00, and 16:00 on the same day. Then the day and night COR ratio (RCOR8:00/COR0:00) and daytime COR ratio (RCOR8:00/COR16:00) were calculated. The differences of above indices among the three groups were compared.
ResultsCompared with non-CHF group, the plasma levels of ACTH at 0:00 and COR at 0:00 and 16:00 were significantly increased in CHF group, while RCOR8:00/COR0:00 and RCOR8:00/COR16:00 were significantly lower (P < 0.05). The COR level at 0:00, 8:00 and ACTH level at 0:00, 8:00, 16:00 in severe CHF group were all higher than those in non-severe CHF group and non-CHF group (P < 0.05). RCOR8:00/COR0:00 decreased in turn in the non-CHF group, non-severe CHF group, and severe CHF group (P < 0.05).
ConclusionsHPA axis is chronically and persistently activated in CHF patients, and COR can be used as an indicator to reflect the severity of CHF, and plasma COR level may be of high value for disease assessment and prognosis judgment.
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Keywords:
- heart failure /
- hypothalamic-pituitary-adrenal axis /
- cortisol
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慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是各种心血管疾病的终末阶段。流行病学调查显示，我国成人心力衰竭患病率约为1.3%[1]，终末期患者年死亡率为20%~40%[2]。
神经内分泌系统激活导致的心肌重构是心力衰竭发生和发展的关键因素。近年来下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)功能异常与心力衰竭的相关性引起了广泛关注。有研究发现，CHF患者循环皮质醇(cortisol，COR)水平升高，其与预后不良及运动耐量下降相关[3-5]，但部分顽固性充血性心力衰竭患者COR水平反而下降[6]。对于部分重症心力衰竭患者以及利尿剂抵抗心力衰竭患者，予以适量糖皮质激素治疗能使患者获益[7-11]。
目前，CHF尤其是重症CHF患者的HPA轴激活特点及其与其他神经内分泌系统间的相互影响仍不清楚。因此本研究探讨了不同阶段CHF患者血浆促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)与COR水平及节律的变化特点，以期为进一步明确HPA轴在CHF发生发展中的作用机制及制定相应的临床干预措施提供参考。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
连续入选2018年3月至2019年2月在复旦大学附属中山医院心内科住院诊治的CHF患者(CHF组)108例，及同期住院的无心力衰竭的心脏疾病患者(非CHF组)43例。CHF组患者按病情严重程度又分为非重症CHF组(49例)和重症CHF组(59例)。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者知情同意并签署知情同意书。
1.2 入选及排除标准
入选18周岁≤年龄≤80周岁的患者。CHF诊断标准：(1)有基础心脏疾病；(2)有典型的心力衰竭症状或体征；(3)左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)＜40%；(4)病程大于6个月。重症CHF诊断标准：美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ~Ⅳ级，需静脉使用血管活性药物或正性肌力药物。对照组(非CHF组)：氨基末端利钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP) < 300 pg/mL；LVEF>50%。
排除标准(具有以下任何1项)：肾上腺皮质功能亢进或减退；急性冠脉综合征；严重感染(同时满足：有咳嗽、咳痰、腹泻、尿频、尿急、尿痛等感染症状，体温＞38℃，白细胞计数>10×109/L)；半个月内服用过糖皮质激素；恶性肿瘤；肺源性心脏疾病；慢性肾脏病需行肾脏替代治疗；自身免疫性疾病或甲状腺疾病；原发性抑郁症或焦虑症。
1.3 观察指标
所有患者入院后采集病史及一般临床资料，包括心率、血压、LVEF、心功能分级及药物治疗情况等。次日清晨空腹采肘正中静脉血，检测血浆总胆红素、白蛋白、肌酐、氯基末端利钠肽前体(NT-proBNP)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)，计算肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)。入院后72 h内，于同1天的0:00、8:00、16:00用EDTA抗凝管采集静脉血6 mL，低温(4℃)下送检验科，用ACCESS全自动化学发光免疫分析仪(美国贝克曼公司)测定患者血浆ACTH和COR水平，计算患者昼夜皮质醇比值(RCOR8:00/COR0:00)及日间皮质醇比值(RCOR8:00/COR16:00)。
1.4 统计学处理
采用SPSS 22.0软件进行分析。计量资料以x±s表示，连续性变量组间两两比较采用独立样本t检验或秩和检验，多组间比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)或秩和检验。检验水准(α)为0.05。
2. 结果
2.1 CHF患者与非CHF患者相关资料的比较
2.1.1 基本资料
CHF组108例患者平均年龄(58.84±14.15)岁，其中缺血性心肌病17例，扩张型心肌病77例，心脏瓣膜病8例，高血压性心脏病6例；纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅱ级患者32例，Ⅲ级患者46例，Ⅳ级患者30例。非CHF组43例患者平均年龄(60.77±13.23)岁，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病29例，高血压14例。结果(表 1)显示：与非CHF组患者相比，CHF组NT-proBNP、总胆红素、血肌酐、FT4、TSH升高(P < 0.05)，LVEF、血浆白蛋白、GFR均下降(P < 0.01)。
表 1 非CHF组及CHF组患者的临床特征指标 非CHF组(N=43) CHF组(N=108) 男性n(%) 30(69.8) 86 (79.6) 年龄/岁 60.77±13.23 58.84±14.15 NT-proBNP ρB/(pg·mL-1) 101.34±118.46 4 322.46±5 125.67** LVEF/% 66.19±3.41 33.31±9.15** 胆红素cB/(μmol·L-1) 9.86±3.76 24.94±18.20** 白蛋白ρB/(g·L-1) 42.32±2.80 40.34±4.51** 肌酐cB/(μmol·L-1) 75.39±24.97 104.73±38.54** GFR v/(mL·min-1) 87.34±20.16 69.24±23.79** FT3 cB/(pmol·L-1) 4.27±0.69 3.96±1.05 FT4 cB/(pmol·L-1) 17.13±3.20 18.24±3.86* TSH zB/(μU·mL-1) 2.21±1.23 5.45±1.21** NT-proBNP：氨基末端利钠肽前体；LVEF：左室射血分数；GFR：肾小球滤过率；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺激素. *P < 0.05，**P < 0.01与非CHF组比较(独立样本t检验) 2.1.2 HPA轴
结果(表 2)表明：CHF组患者0:00 ACTH水平及0:00、16:00的COR水平高于非CHF组(P < 0.05)，8:00及16:00的ACTH水平和8:00的COR水平与非CHF组差异无统计学意义。CHF组患者RCOR8:00/COR0:00及RCOR8:00/COR16:00较非CHF组患者均下降(P < 0.05)，即CHF组患者昼夜及日间COR变化趋于平缓，节律紊乱。
表 2 非CHF组及CHF组患者血浆ACTH、COR水平及COR节律变化指标 非CHF组(N=43) CHF组(N=108) ACTH ρB/(pg·mL-1) 0:00 8.6±5.18 13.58±10.15* 8:00 24.2±7.42 23.50±10.21 6:00 16.02±7.03 17.48±8.45 COR cB/ (nmol·L-1) 0:00 85.08±60.06 111.34±69.10* 8:00 324.51±101.06 294.26±91.61 16:00 151.05±69.03 195.38±92.70* RCOR8:00/COR0:00 5.13±3.21 3.45±3.62** RCOR8:00/COR16:00 2.71±1.74 1.63±0.69** ACTH：促肾上腺皮质激素；COR：皮质醇；RCOR8:00/COR0:00：昼夜皮质醇比值；RCOR8:00/COR16:00：日间皮质醇比值. *P < 0.05，**P < 0.01与非CHF组比较(独立样本t检验) 2.2 不同程度CHF患者相关资料的比较
2.2.1 基本资料
结果(表 3)表明：重症CHF组59例患者平均年龄(58.78±14.80)岁，非重症CHF组49例患者平均年龄(58.92±13.49)岁，非CHF组43例患者平均年龄(60.77±13.23)岁，3组间差异无统计学意义。与非重症CHF组及非CHF组相比，重症CHF组NT-ProBNP、总胆红素、血肌酐升高(P < 0.05)，LVEF、血浆白蛋白、GFR下降(P < 0.05)。
表 3 非CHF组、非重症CHF组及重症CHF组患者的基本临床资料的比较特征 非CHF组(N=43) 非重症CHF组(N=49) 重症CHF组(N=59) 男性n(%) 30(69.8) 39(75.5) 49(83.1) 年龄/岁 60.77±13.23 58.92±13.49 58.78±14.80 NT-proBNP ρB/(pg·mL-1) 101.34±118.46 2 584.92±2 445.50* 5 765.50±6 232.98*△ LVEF/% 66.19±3.417 35.1±8.69* 31.79±9.32*△ 胆红素cB/(μmol·L-1) 9.86±3.76 19.74±12.73* 29.32±20.90*△ 白蛋白ρB/(g·L-1) 42.32±2.80 42.65±3.22 38.39±4.55*△ 肌酐cB/(μmol·L-1) 75.39±24.97 91.40±24.10* 116.0±44.63*△ GFR v/(mL·min-1) 87.34±20.16 76.23±19.34* 63.58±25.64*△ FT3 cB/(pmol·L-1) 4.27±0.69 4.40±0.84 3.56±1.06*△ FT4 cB/(pmol·L-1) 17.13±3.20 18.03±3.97* 18.44±3.78* TSH zB/(μU·mL-1) 2.21±1.23 4.55±8.67* 6.24±11.43* RCOR8:00/COR0:00 5.13±3.21 4.47±4.84* 2.58±1.73*△ RCOR8:00/COR16:00 2.71±1.74 1.49±0.51* 1.75±0.79* NT-proBNP：氨基末端利钠肽前体；LVEF：左室射血分数；GFR：肾小球滤过率；FT3：血清游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：血清游离甲状腺素；TFH：促甲状腺激素；RCOR8:00/COR0:00：昼夜皮质醇比值；RCOR8:00/COR16:00：日间皮质醇比值. *P < 0.05与非CHF组比较；△P < 0.05与非重症CHF组比较(单因素方差分析) 2.2.2 HPA轴
重症CHF组患者0:00、8:00血浆ACTH水平以及0:00、8:00、16:00血浆COR水平均高于非重症CHF组及非CHF组(P < 0.05)；非重症CHF组0:00 ACTH及16:00 COR水平均高于非CHF组(P < 0.05，图 1)。重症CHF组患者的RCOR8:00/COR0:00低于非重症CHF组患者，非重症CHF组患者的RCOR8:00/COR0:00低于非CHF组患者(P < 0.05)；重症CHF组及非重症CHF组患者的RCOR8:00/COR16:00均低于非CHF组(P < 0.05，表 3)。
3. 讨论
HPA轴是机体调控应激反应及多种器官功能的系统，由下丘脑室旁核、脑垂体和肾上腺皮质3部分组成[12]。在机体遭受脓毒血症、出血等应激刺激时，HPA轴的激活有利于各系统作出适应性调节，如抑制过度的炎症反应、介导组织修复等来维持机体稳态[13]。但慢性持续的高COR会造成机体损害及调节失衡，且与动脉粥样硬化及代谢综合征如高血压、高脂血症、胰岛素抵抗等心血管危险因素相关[14-17]。多项研究已证实，高COR水平与心血管不良事件相关，如Vogelzangs等[18]发现，无论患者是否存在心血管疾病，高COR水平均能较好地预测患者的心血管不良事件。
本研究结果显示，CHF患者HPA轴处于慢性持续性激活状态，以基础COR水平显著增加为特征，主要表现为凌晨及午后COR水平显著增高，即患者全天均保持较高的COR水平。同时，患者HPA轴节律出现紊乱，昼夜COR变化趋于平缓，部分患者甚至凌晨及午后COR水平高于清晨COR。另外，非重症CHF患者主要表现为基础COR水平增高，随着疾病的进展，重症患者基础COR水平及COR峰值进一步升高。因此，轻中度CHF主要表现为基础COR水平增高，COR峰值(8:00)无明显改变，而当CHF发展至中重度时，患者基础COR及COR峰值均明显增高，提示CHF患者的肾上腺皮质功能先处于代偿状态，随着病情加重，代偿功能亦出现失调，表现为节律紊乱。
高血浆COR水平的CHF患者心衰更严重，有较高的心血管事件风险，提示COR对CHF病情严重程度及预后判断有一定意义，联合NT-proBNP对CHF患者预后可能具有更好地预测价值，提示血浆中的COR可能不仅是一种应激激素，而且直接参与CHF的病理生理过程[19]。血浆COR由肾上腺皮质束状带分泌，主要受垂体分泌的ACTH调节。CHF患者肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)激活，通过醛固酮作用于盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor，MR)[20]。血浆COR结合MR的能力与醛固酮相当，而血浆COR浓度是醛固酮的100~1 000倍，因此在CHF患者中，COR可能作为激动剂激活心脏和血管上的MR，从而直接参与CHF的病理生理过程并导致CHF进展，其具体分子机制及HPA轴与其他内分泌系统在心力衰竭中的相互作用还有待后续进一步研究。
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表 1 非CHF组及CHF组患者的临床特征
指标 非CHF组(N=43) CHF组(N=108) 男性n(%) 30(69.8) 86 (79.6) 年龄/岁 60.77±13.23 58.84±14.15 NT-proBNP ρB/(pg·mL-1) 101.34±118.46 4 322.46±5 125.67** LVEF/% 66.19±3.41 33.31±9.15** 胆红素cB/(μmol·L-1) 9.86±3.76 24.94±18.20** 白蛋白ρB/(g·L-1) 42.32±2.80 40.34±4.51** 肌酐cB/(μmol·L-1) 75.39±24.97 104.73±38.54** GFR v/(mL·min-1) 87.34±20.16 69.24±23.79** FT3 cB/(pmol·L-1) 4.27±0.69 3.96±1.05 FT4 cB/(pmol·L-1) 17.13±3.20 18.24±3.86* TSH zB/(μU·mL-1) 2.21±1.23 5.45±1.21** NT-proBNP：氨基末端利钠肽前体；LVEF：左室射血分数；GFR：肾小球滤过率；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺激素. *P < 0.05，**P < 0.01与非CHF组比较(独立样本t检验) 
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表 2 非CHF组及CHF组患者血浆ACTH、COR水平及COR节律变化
指标 非CHF组(N=43) CHF组(N=108) ACTH ρB/(pg·mL-1) 0:00 8.6±5.18 13.58±10.15* 8:00 24.2±7.42 23.50±10.21 6:00 16.02±7.03 17.48±8.45 COR cB/ (nmol·L-1) 0:00 85.08±60.06 111.34±69.10* 8:00 324.51±101.06 294.26±91.61 16:00 151.05±69.03 195.38±92.70* RCOR8:00/COR0:00 5.13±3.21 3.45±3.62** RCOR8:00/COR16:00 2.71±1.74 1.63±0.69** ACTH：促肾上腺皮质激素；COR：皮质醇；RCOR8:00/COR0:00：昼夜皮质醇比值；RCOR8:00/COR16:00：日间皮质醇比值. *P < 0.05，**P < 0.01与非CHF组比较(独立样本t检验)
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表 3 非CHF组、非重症CHF组及重症CHF组患者的基本临床资料的比较
特征 非CHF组(N=43) 非重症CHF组(N=49) 重症CHF组(N=59) 男性n(%) 30(69.8) 39(75.5) 49(83.1) 年龄/岁 60.77±13.23 58.92±13.49 58.78±14.80 NT-proBNP ρB/(pg·mL-1) 101.34±118.46 2 584.92±2 445.50* 5 765.50±6 232.98*△ LVEF/% 66.19±3.417 35.1±8.69* 31.79±9.32*△ 胆红素cB/(μmol·L-1) 9.86±3.76 19.74±12.73* 29.32±20.90*△ 白蛋白ρB/(g·L-1) 42.32±2.80 42.65±3.22 38.39±4.55*△ 肌酐cB/(μmol·L-1) 75.39±24.97 91.40±24.10* 116.0±44.63*△ GFR v/(mL·min-1) 87.34±20.16 76.23±19.34* 63.58±25.64*△ FT3 cB/(pmol·L-1) 4.27±0.69 4.40±0.84 3.56±1.06*△ FT4 cB/(pmol·L-1) 17.13±3.20 18.03±3.97* 18.44±3.78* TSH zB/(μU·mL-1) 2.21±1.23 4.55±8.67* 6.24±11.43* RCOR8:00/COR0:00 5.13±3.21 4.47±4.84* 2.58±1.73*△ RCOR8:00/COR16:00 2.71±1.74 1.49±0.51* 1.75±0.79* NT-proBNP：氨基末端利钠肽前体；LVEF：左室射血分数；GFR：肾小球滤过率；FT3：血清游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：血清游离甲状腺素；TFH：促甲状腺激素；RCOR8:00/COR0:00：昼夜皮质醇比值；RCOR8:00/COR16:00：日间皮质醇比值. *P < 0.05与非CHF组比较；△P < 0.05与非重症CHF组比较(单因素方差分析)
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