2023, Vol. 30
2. 盐城市第一人民医院血液科, 盐城 224006;
3. 南京医科大学附属淮安第一医院血液科, 淮安 223300
2. Department of Hematology, Yancheng First People's Hospital, Yancheng 224006, Jiangsu, China;
3. Department of Hematology, Huai'an First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Huai'an 223300, Jiangsu, China
急性髓系白血病（AML）是临床常见、具有强侵袭性的血液系统恶性疾病。美国国家癌症研究所（NCI）SEER（the Surveillance, Epidemiology, and End Results Program）数据[1]显示，2016至2020年AML的年新发病率是3.8~4.2例/10万人，中位发病年龄69岁，60%以上患者年龄大于65岁。
完全缓解（CR）后年轻AML患者的巩固治疗相对明确，即中大剂量阿糖胞苷或异体造血干细胞移植（HSCT）[2]。而老年AML患者脏器功能差、合并症多、对化学治疗耐受性差、感染发生率高，且常伴随不利的细胞遗传学和分子生物学特征[3]。目前NCCN指南推荐对一般状态良好的老年AML患者使用中大剂量阿糖胞苷或联合分子靶向药物进行巩固治疗[2]，但这些治疗能否改善老年患者远期预后尚不明确。本研究对诱导缓解后老年AML患者应用地西他滨联合非血缘脐血移植或传统方案进行巩固治疗，对比其疗效和安全性，以探讨更适合老年AML患者的巩固治疗方案。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性选择2019年1月至2022年1月在盐城市第一人民医院和南京医科大学附属淮安第一医院血液科经1~2周期诱导治疗后获得CR的老年AML患者52例。纳入标准：（1）骨髓形态学及免疫学诊断为AML；（2）诱导治疗后获得骨髓细胞学缓解；（3）年龄60~75岁；（4）血胆红素≤35 μmol/L，AST及ALT在正常值上限2倍以下，血肌酐≤150 μmol/L。排除标准：（1）骨髓形态学或分子水平证实的急性早幼粒细胞白血病（APL）及治疗相关AML患者；（2）复治患者；（3）严重心脏病，包括心肌梗死、心功能不全；（4）同时患有其他脏器恶性肿瘤或血液系统疾病。本研究通过盐城市第一人民医院和南京医科大学附属淮安第一医院伦理委员会批准（2023-k-184、KY-2022-031-01），患者知情并签署知情同意书。
1.2 治疗方法所有患者均接受1~2个疗程的“ 3+7 ”方案、地西他滨联合阿柔比星+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子、地西他滨联合高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子、阿扎胞苷+维奈克拉等方案诱导化疗后获得CR。缓解后的患者分别接受非血缘脐血移植（观察组，n＝24）和传统巩固治疗（对照组，n＝28）。观察组：地西他滨15 mg·m-2·dm-1（d1~5），阿糖胞苷1 000 mg·m-2·(12 h)m-1（d6~7）；化疗结束后48 h内输注脐血干细胞（干细胞＞1.5×107/kg，脐血配型低分辨选择4/6~5/6，血型尽量相同），共输注2次，2次间隔时间为2个月，每次输注前予地西他滨联合阿糖胞苷进行预处理，间隔期采用6-巯基嘌呤（25 mg/d，d1~14）、全反式维甲酸（30 mg/次、2次/d，d1~28）、1, 25(OH)2D3（0.5 ug/次、2次/d，d1~28）静脉注射。对照组：根据患者实际情况，选择阿扎胞苷+维奈克拉、去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷（IA)或阿柔比星+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子等方案。所有患者均接受对症支持治疗。
1.3 观察指标分析患者治疗前后症状、体征、血常规、骨髓变化，肝肾功能、心电图等，治疗过程中的不良反应（包括血液学、非血液学毒性反应）。化疗结束后，每个月复查血常规，每3个月进行骨髓细胞学检查，随访至2022年10月31日。造血功能恢复时间定义为从化疗结束到中性粒细胞计数≥0.5×109/L和血小板计数≥20×109/L的时间。无复发生存时间（RFS）定义为从疾病缓解到疾病复发或死亡的时间；总生存时间（OS）定义为从疾病确诊到死亡或末次随访的时间。观察组输注非血缘脐血后第7天定期检测嵌合率。
1.4 统计学处理采用SPSS 26.0统计软件进行分析，计数资料用n(%)表示，采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，进行log-rank检验，通过Cox回归模型进行多因素分析。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 基线资料观察组患者男性9例、女性15例，男女比例为0.6∶1，中位年龄65.67（62.00, 69.25）岁，≥70岁患者占25%；按照FAB分型：M0~1 1例、M2 10例、M4~5 11例、M6 2例；参照2023年NCCN（2023v1）进行危险度分层：低危、中危、高危分别5、12、7例。对照组患者男性16例、女性12例，男女比例为1.33∶1，中位年龄66.07（63.00, 68.75）岁，≥70岁患者占17.86%；按FAB分型：M0~1 5例、M2 12例、M4~5 10例、M6 1例；按NCCN（2023V1）分层：低危、中危、高危分别4、17、7例。结果（表 1）显示：两组患者年龄、性别、初诊时白细胞计数、FAB分型、NCCN危险度分层及基因突变情况差异均无统计学意义；观察组和对照组患者分别有4例（16.67%）、2例（7.14%）患者为骨髓增生异常综合征（MDS）转化的AML。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 观察组（n＝24） | 对照组（n＝28） | P值 | ||||||||||||||||||||||||||
| 年龄 | 0.756 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 60~69岁 | 18(75.00) | 23(82.14) | |||||||||||||||||||||||||||
| ≥70岁 | 6(25.00) | 5(17.86) | |||||||||||||||||||||||||||
| 性别 | 0.158 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 男性 | 9(37.50) | 16(57.14) | |||||||||||||||||||||||||||
| 女性 | 15(62.5) | 12(42.86) | |||||||||||||||||||||||||||
| 白细胞计数 | 0.431 | ||||||||||||||||||||||||||||
| ≤50×109/L | 21(87.50) | 21(75.00) | |||||||||||||||||||||||||||
| ＞50×109/L | 3(12.50) | 7(25.00) | |||||||||||||||||||||||||||
| MDS转化 | 0.525 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 是 | 4(16.67) | 2(7.14) | |||||||||||||||||||||||||||
| 否 | 20(83.33) | 26(92.86) | |||||||||||||||||||||||||||
| NCCN危险度分层 | 0.715 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 低危 | 5(20.83) | 4(14.29) | |||||||||||||||||||||||||||
| 中危 | 12(50.00) | 17(60.71) | |||||||||||||||||||||||||||
| 高危 | 7(29.17) | 7(25.00) | |||||||||||||||||||||||||||
| FAB分型 | 0.366 | ||||||||||||||||||||||||||||
| M0~1 | 1(4.17) | 5(17.86) | |||||||||||||||||||||||||||
| M2 | 10(41.67) | 12(42.86) | |||||||||||||||||||||||||||
| M4~5 | 11(45.83) | 10(35.71） | |||||||||||||||||||||||||||
| M6 | 2(8.33) | 1(3.57） | |||||||||||||||||||||||||||
| 突变基因 | 21(87.5) | 23(82.1) | 0.882 | ||||||||||||||||||||||||||
| FLT3-ITD | 3(14.29) | 1(4.35) | |||||||||||||||||||||||||||
| NPM1 | 4(19.05) | 2(8.70) | |||||||||||||||||||||||||||
| IDH1 | 3(14.29) | 1(4.35) | |||||||||||||||||||||||||||
| IDH2 | 5(23.81) | 2(8.70) | |||||||||||||||||||||||||||
| CEBPA | 5(23.81) | 2(8.70) | |||||||||||||||||||||||||||
| DNMT3A | 6(21.43) | 5(21.74) | |||||||||||||||||||||||||||
| ASXL1 | 2(9.52) | 2(8.70) | |||||||||||||||||||||||||||
| RUNX1 | 2(9.52) | 3(13.04) | |||||||||||||||||||||||||||
| TET2 | 2(9.52) | 6(26.09) | |||||||||||||||||||||||||||
| MDS：骨髓增生异常综合征。 | |||||||||||||||||||||||||||||
结果（表 2、图 1）显示：观察组中性粒细胞、血小板中位恢复时间均短于对照组（P＜0.001）。截至2022年10月31日，观察组中位OS及RFS均长于对照组（P＜0.05）。
| 中位值(95%CI) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 观察组（n＝24） | 对照组（n＝28） | P值 | ||||||||||||||||||||||||||
| 中性粒细胞恢复时间/d | 12.54(10.25~14.75) | 18.64(15.00~21.00) | ＜0.001 | ||||||||||||||||||||||||||
| 血小板恢复时间/d | 12.67(11.00~14.00) | 19.71(16.25~21.00) | ＜0.001 | ||||||||||||||||||||||||||
| 总生存 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 中位时间/ 月 | 36(28.52~38.99) | 24(18.76~28.85) | 0.040 | ||||||||||||||||||||||||||
| 1年/% | 95.50 | 67.90 | |||||||||||||||||||||||||||
| 2年/% | 71.60 | 45.30 | |||||||||||||||||||||||||||
| 无复发生存 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 中位时间/ 月 | 33(24.24~36.21) | 11(11.54~22.12) | 0.006 | ||||||||||||||||||||||||||
| 1年/% | 77.60 | 64.30 | |||||||||||||||||||||||||||
| 2年/% | 67.60 | 25.10 | |||||||||||||||||||||||||||
|
| 图 1 Kaplan-Meier生存分析 |
结果（图 2）显示：60~69岁与≥70岁患者的2年总生存率（75.8% vs 60.0%，P＝0.212）差异无统计学意义；60~69岁患者的2年无复发生存率大于≥70岁患者（77.8% vs 40.0%，P＝0.048）。白细胞计数≤50×109/L患者的2年总生存率（77.8% vs 33.3%，P＝0.014）及2年无复发生存率（73.5% vs 33.3%，P＝0.044）均大于＞50×109/L患者。NCCN低中危患者的2年总生存率（76.5% vs 57.1%，P＝0.025）及2年无复发生存率（75.0% vs 42.9%，P＝0.037）均大于高危患者。
|
| 图 2 Kaplan-Meier生存分层分析 |
结果（表 3）显示：年龄60~69岁、危险度分层为低中危是老年AML患者OS良好的预测因素（P＜0.05）；年龄60~69岁是老年AML患者RFS良好的预测因素（P＝0.019）。
| 变量 | 总生存 | 无复发生存 | |||||
| HR | 95.0% CI | P值 | HR | 95.0% CI | P值 | ||
| 年龄(60~69 vs 70, 岁) | 0.708 | 0.544~0.920 | 0.010 | 0.776 | 0.628~0.960 | 0.019 | |
| 白细胞计数(≤50 vs＞50, ×109/L) | 1.592 | 0.167~15.200 | 0.686 | 0.966 | 0.113~8.266 | 0.975 | |
| 危险度分层(低中危vs高危) | 0.111 | 0.013~0.982 | 0.048 | 0.212 | 0.039~1.141 | 0.071 | |
观察组输注非血缘脐血后，24例患者的嵌合水平均很低（0~0.23%）。结果（表 4）显示：两组患者化疗后均出现不同程度的骨髓抑制，2个巩固治疗周期血液学不良反应均以Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞和血小板减少为主；两组非血液学不良反应均以Ⅰ~Ⅱ级为主。观察组与对照组Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制及非血液学不良反应发生率差异均无统计学意义。观察组中有1例患者第2次输注脐血后发生严重的输血不良反应，无移植物抗宿主病（GVHD）发生。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 巩固治疗第1周期 | 巩固治疗第2周期 | |||||||||||||||||||||||||||
| Ⅰ~Ⅱ级 | Ⅲ~Ⅳ级 | Ⅰ~Ⅱ级 | Ⅲ~Ⅳ级 | ||||||||||||||||||||||||||
| 观察组(n＝24) | 对照组(n＝28) | 观察组(n＝24) | 对照组(n＝28) | 观察组(n＝24) | 对照组(n＝28) | 观察组(n＝24) | 对照组(n＝28) | ||||||||||||||||||||||
| 血液学 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 血小板减少 | 5(20.80) | 8(28.57) | 19(79.17) | 20(71.43) | 6(25.00) | 12(42.86) | 18(75.00) | 16(57.00) | |||||||||||||||||||||
| 中性粒细胞减少 | 2(8.33) | 4(14.29) | 22(91.17) | 24(85.71) | 5(20.80) | 6(21.43) | 19(79.17) | 22(78.57) | |||||||||||||||||||||
| 贫血 | 14(58.33) | 19(67.56) | 10(41.67) | 9(32.14) | 9(37.50) | 13(46.43) | 15(62.50) | 15(53.57) | |||||||||||||||||||||
| χ2值/P值 | 0.506/0.477 | 0.055/0.815 | 0.422/0.516 | 0.003/0.958 | |||||||||||||||||||||||||
| 非血液学 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 肺部感染 | 3(12.50) | 1(3.57) | 1(4.17) | 0 | 0 | 1(3.57) | 1(4.17) | 0 | |||||||||||||||||||||
| 口腔炎症 | 2(8.33) | 3(10.71) | 0 | 0 | 1(4.17) | 3(10.71) | 0 | 1(3.57) | |||||||||||||||||||||
| 皮肤疾病 | 1(4.17) | 1(3.57) | 0 | 0 | 1(4.17) | 2(7.14) | 0 | 0 | |||||||||||||||||||||
| 消化道症状 | 2(8.33) | 4(14.29) | 0 | 1(3.57) | 3(12.50) | 4(14.29) | 0 | 1(3.57) | |||||||||||||||||||||
| χ2值/P值 | 0.008/0.927 | ＜0.001/1.000 | 1.206/0.272 | ＜0.001/1.000 | |||||||||||||||||||||||||
诱导缓解后的巩固治疗是为了降低AML复发率，延长患者生存时间。20世纪80年代初，美国东部肿瘤协作组（ECOG）E3483随机试验显示，未接受缓解后治疗的患者中位缓解持续时间显著短于接受维持治疗（硫鸟嘌呤和低剂量阿糖胞苷）的患者（4.1个月vs 8.1个月，P＝0.002）[4]。2014年，Ferrero等[5]的研究表明，缓解后无维持治疗的患者3年、5年无病生存率（DFS）均为7%，接受维持治疗的患者为20%、13%（P＜0.05）。这些研究表明，经诱导治疗达到CR的患者接受巩固治疗能明显提高DFS，进而改善AML患者预后。
阿糖胞苷是治疗AML的主要药物之一。阿糖胞苷进入人体后会转化为三磷酸Ara-C（Ara-CTP），起到抑制DNA合成的作用，干扰细胞增殖[6]。中大剂量阿糖胞苷可提高Ara-CTP的水平，增强对DNA合成的抑制作用，较标准剂量能提高AML细胞停滞于G0/G1期的比例，促进细胞凋亡，从而发挥抗AML作用[7]。DNA甲基化参与AML发生发展过程，而地西他滨是DNA甲基转移酶抑制剂，发挥DNA去甲基化作用，从而促进肿瘤细胞分化、凋亡[8]。目前，地西他滨已被国内外广泛应用于AML缓解后巩固治疗。另有研究[9]表明，低甲基化的白血病细胞更容易被阿糖胞苷杀伤。因此，对于老年AML患者，地西他滨联合阿糖胞苷可能更有效。
近年来，非血缘脐血移植已被应用于治疗多种血液系统疾病。相对于传统的异基因HSCT，脐带血干细胞移植有获取迅速、来源方便、对供体无任何伤害、对人白细胞抗原（HLA）配型要求低、GVHD发生率低且程度轻等优点[10]。脐带血中的T细胞与成人外周T细胞相比，具有更强的抗肿瘤作用[11]。李晓阳等[12]用低剂量地西他滨联合中剂量阿糖胞苷序贯脐带血输注的方案治疗老年AML患者，结果表明，与接受传统巩固治疗的患者相比，接受地西他滨联合阿糖胞苷序贯脐带血治疗的患者中性粒细胞（11.9 d vs 15.3 d，P＝0.028）和血小板（11.5 d vs 18.8 d, P＝0.009）的中位恢复时间显著缩短；同时，2年总生存率（68% vs 45.8%，P＝0.057）和2年DFS（60% vs 37.5%，P＝0.046）也升高。本研究中，观察组中性粒细胞和血小板中位恢复时间明显短于对照组，与上述研究结果一致；同时，观察组中位OS及RFS均明显长于对照组。
目前，缓解后治疗策略根据患者年龄、分子生物学特点和细胞遗传学特点等进行危险分层后来确定。减少耐药性的产生，延长缓解期及生存期是目前老年AML治疗的重点。NCCN指南（2023v1）指出，对于≥60岁的AML患者，推荐中大剂量的阿糖胞苷或异基因HSCT[2]。有研究[13]表明，约50%~60%的老年AML患者可以通过诱导治疗成功获得CR，但其复发率远高于年轻患者，且缓解延续时间较短。目前，对60岁以上AML患者缓解后的治疗模式逐渐接近于年轻患者，HSCT可作为其后续巩固治疗方案，使这类患者的生存率提高[14]。然而，70岁以上患者中仅有不到10%能接受HSCT治疗[14-15]。本研究中，观察组60~69岁患者的2年RFS优于≥70岁患者（P＝0.048）；两亚组患者2年OS差异无统计学意义。
HSCT通过清髓预处理清除受者体内的肿瘤或异常细胞，并产生稳定的供体细胞；同时，受体的免疫系统也被破坏，可能无法对抗GVHD。而GVHD是异基因HSCT的主要并发症，严重影响AML患者的远期预后[16-17]。以往研究[2]表明，微移植治疗后患者GVHD的发生率小于2%，且发生于完全或混合嵌合的患者。本研究中，观察组中无GVHD发生，其机制可能是非清髓预处理保留了受体本身的免疫功能[18]。此外，粒细胞集落刺激因子动员的脐带血中造血干细胞通过调节供体T细胞、T细胞与抗原提呈细胞之间的相互作用等调节Th1和Th2的平衡，也能减少GVHD的发生[19-20]；脐血中含有的间充质干细胞（MSC）是另一类具有高度自我更新和多向分化潜能的干细胞，可分化为多种造血细胞以外的组织细胞，具有造血支持、免疫调节、组织修复等功能，有利于减轻GVHD和促进移植后患者骨髓功能的恢复。
本研究中，两组患者的血液学和非血液学不良反应发生率相当，前者以Ⅲ~Ⅳ级为主，后者以Ⅰ~Ⅱ级为主，两组Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制发生率及非血液学不良反应发生率差异无统计学意义。观察组有1例患者在第2次输注脐血时发生严重的输血不良反应，表现为呼吸、心率加快，血压下降，意识丧失，可能为输注血制品或所用输注材料导致的过敏反应，经停止脐血输注及积极抗过敏等对症处理后缓解。
综上所述，地西他滨联合非血缘脐血移植能有效提高老年AML巩固治疗的有效性，延长患者生存，安全性与传统巩固治疗相当，可作为老年AML患者，尤其是60~69岁AML患者的治疗方案，但≥70岁的老年患者远期预后仍不满意。因此，年龄仍然是老年AML患者远期预后的主要影响因素，这一问题亟待进一步探讨和解决。由于本研究中病例数较少，可能导致结果偏倚，需进一步增加样本量，并延长随访时间来验证。
利益冲突： 所有作者声明不存在利益冲突。
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