近年来，晚期恶性肿瘤的治疗已从化疗和靶向治疗时代迈向免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗时代。我国自主研发的程序性死亡受体1（programmed cell death protein-1, PD-1）抑制剂卡瑞利珠单抗自2019年获批用于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤治疗^[1]以来，先后在食管鳞癌^[2-3]、非小细胞肺癌、鼻咽癌、肝癌、胃癌和肺肉瘤样癌中显示了良好疗效^[4-7]。

低钠血症定义为血浆钠浓度＜135 mmol/L，是最常见的电解质异常^[8]。肿瘤患者可因肿瘤代谢、膳食摄入改变、抗肿瘤药物应用等出现低钠血症。既往针对低钠血症的研究^[9-11]主要集中在手术、化疗后及终末期恶病质患者，将其作为合并事件或营养状态不良的部分表现。已有研究^[12]表明，电解质平衡可能影响免疫治疗的疗效。目前尚缺乏各种电解质（钾、钠、钙、镁）水平对免疫治疗疗效及预后影响的研究。本研究旨在探讨晚期肿瘤患者接受免疫治疗前的基线血钠状态对卡瑞利珠单抗治疗的疗效和治疗后预后的预测价值。

回顾性收集2019年5月至2020年5月在复旦大学附属中山医院首次行卡瑞利珠单抗治疗的100例患者的临床资料。入选标准：（1）患者均经手术切除标本病理证实或穿刺细胞学检查证实为恶性肿瘤，影像学检查提示分期为无手术指征的局部晚期或复发转移性肿瘤；（2）接受卡瑞利珠单抗200 mg（溶于100 mL 0.9%氯化钠溶液）静脉滴注，每2周1次；（3）有免疫用药前1周内的血常规、肝肾功能、电解质等检测结果，及身高、体质量和膳食摄入情况等记录，用药过程中每2~3个月行CT或MRI等影像学复查。排除标准：（1）患者既往有严重心、肝、肾功能障碍；（2）相关临床资料不完整；（3）无法电话随访或无门诊复查资料。本研究获得复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2022-339），所有患者知情同意。

从本院HIS系统收集患者性别、年龄、体质量指数（body mass index, BMI）、原发肿瘤（消化系统和非消化系统）、TNM分期、病理特征、转移部位、营养风险筛查2002（NRS2002）评分、美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group-performance status，ECOG PS）评分及患者使用免疫治疗药物前血钠水平等。按照基线血钠水平将患者分为低钠血症（＜135 mmol/L）组和正常血钠（135~145 mmol/L）组、高钠血症（＞145 mmol/L伴血渗透压过高）组。根据ECOG PS评分将患者的活动状态分为0~5级。

从本院HIS系统收集患者治疗和复查资料，末次随访时间为2023年7月20日。主要研究终点：总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）。OS定义为从免疫治疗开始至死亡或末次随访的时间；PFS定义为从免疫治疗开始至疾病进展、死亡或末次随访的时间。病灶评估采用RECIST 1.1标准。

采用SPSS 22. 0统计学软件进行数据处理，分类变量以n(%)表示，组间比较采用χ²检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并进行log-rank检验；采用Cox模型分析影响预后的风险因素。检验水准（α）为0.05。

100例患者中，有低钠血症18例，中位年龄58.00岁，死亡16例；血钠正常82例，中位年龄59.50岁，死亡58例；无高钠血症患者。无失访患者。结果（表 1）显示：两组患者年龄、性别、BMI、ECOG PS评分、NRS2002评分、原发肿瘤部位、TNM分期、转移部位数及联合用药情况差异均无统计学意义。

结果（图 1、表 2）显示：截至2023年7月20日，总体患者、非消化系统肿瘤患者患者中，低钠血症组中位OS及PFS均短于正常血钠组（P＜0.05）。

图 1 接受卡瑞利珠单抗治疗的肿瘤患者Kaplan-Meier生存分析 A：总体患者；B：非消化系统原发肿瘤患者；C：消化系统原发肿瘤患者。

图选项

单因素Cox分析（表 3）显示：基线血钠水平与卡瑞利珠单抗治疗后患者的OS和PFS均相关（P＜0.05）；ECOG PS评分与患者PFS相关（P＝0.036）。多因素Cox分析（表 4）显示：校正前基线血钠水平为接受卡瑞利珠单抗患者OS及PFS的独立影响因素（P＜0.05），校正年龄、性别、原发肿瘤部位、TNM分期后仍为OS的独立影响因素（P＜0.05），校正年龄、性别、原发肿瘤部位、TNM分期、NRS2002评分及ECOG PS评分后仍为PFS的独立影响因素（P＜0.05）。

低钠血症是肿瘤患者最常见的电解质紊乱^[13]，常见于肺癌、消化道肿瘤和中枢神经系统肿瘤患者，且与全因死亡风险独立相关^[14-15]。癌症患者中，低钠血症的发病率为4%~47%^{[9, 16]}。意大利一项纳入197例接受免疫治疗的转移性非小细胞肺癌患者的研究^[12]中，26例（13%）患者的基线血清钠浓度较低。国内近期研究^[17]中，住院患者低钠血症患病率为5.26%，轻度组原发疾病以恶性肿瘤、感染性疾病最高，恶性肿瘤中以肺癌最高（25.0%）。本研究100例恶性肿瘤患者接受卡瑞利珠单抗治疗前，18例存在低钠血症，低钠血症发生率和上述研究相仿。

卡瑞利珠单抗是一种新型人源化免疫球蛋白G4 (IgG4)型单克隆抗体，可靶向结合PD-1，并阻断其与PD-L1的结合，从而达到抗肿瘤作用。免疫治疗的疗效与患者肿瘤特征、肿瘤免疫微环境、血管状况等多个因素相关。有研究^[18]提示，ECOG PS评分、卡瑞利珠单抗引起的毛细血管增生症在预测卡瑞利珠单抗疗效方面具有一定价值。

低钠血症的发生与多种肿瘤患者OS缩短相关^[19]。基线低钠血症与接受一线治疗（细胞毒性治疗或靶向药物治疗）的晚期非小细胞肺癌患者的PFS缩短相关^[12]。在接受靶向治疗的转移性肾细胞癌患者中，较低的基线血钠与较差的OS、PFS和疾病控制率相关^[20]。低钠患者治疗失败或死亡风险分别增加了57%和51%，疾病控制率降低50%，提示基线低钠患者更有可能对靶向治疗出现原发性耐药，或对治疗耐受性差^[20]。本研究低钠血症组和正常血钠组中位OS分别为3.9个月和14.967个月，中位PFS分别为2.933个月和7.0个月，差异有统计学意义。

此外，消化系统肿瘤由于影响进食和营养状态而与电解质紊乱相关，可能导致低钠血症发生，而本研究中正常血钠组和低钠血症组患者基线BMI和NRS2002评分差异无统计学意义，表明两组营养状况相似。而且，调整原发肿瘤部位后，正常血钠组OS和PFS仍优于低钠血症组（P＜0.05）；调整营养状态相关评分后，低钠血症仍为PFS的独立影响因素（P＜0.05），表明低钠血症独立于患者营养状态影响其生存。

上述文献及本研究结果均提示血清钠浓度影响癌症进展可能与其影响患者对治疗的耐受性有关。有研究^[21]发现，多种离子通道或泵的异常表达和功能异常，可能直接促进癌症进展。上皮钠通道（epithelial sodium channel, ENaC）是上皮细胞中的主要钠通道，有助于维持多种组织液体稳态。ENaC在多种生理功能和致癌过程中发挥关键作用^[22]。钠通过细胞外结构域和NEDD4干扰通道蛋白酶细胞内途径，直接抑制ENaC。降低细胞外钠水平可能增加ENaC细胞外结构域活性；通过降低细胞内钠浓度，ENaC的降解也会减少^[23]。此外，钠还能促进巨噬细胞极化为抗肿瘤的M1表型，而血清钠浓度降低后，可能导致M2巨噬细胞和免疫抑制性肿瘤微环境的形成^[24]，进而抑制PD-1/PD-L1检查点抑制剂的作用。Channels最新在线发表的文献^[25]提示钠通道功能障碍或突变可能成为多种疾病临床研究的主要靶点。关于低钠血症影响肿瘤患者预后及接受免疫治疗患者预后的潜在机制仍须进一步探讨。

本研究不足之处：（1）低钠血症组纳入的样本量较少；（2）回顾性研究可能导致数据选择和分析偏倚，同时基线血清钠水平收集的时间点难以准确控制，也难以排除进食和活动影响；（3）未能获得治疗过程中的血钠水平动态变化数据，也未进行一线、二线等相关分析，而治疗可能影响血钠水平，导致结果偏倚。

综上所述，本研究发现，基线低钠血症可能导致接受卡瑞利珠单抗治疗的恶性肿瘤患者的预后不良，且与是否为消化系统肿瘤相关性不明显，建议积极干预恶性肿瘤患者的低钠血症。血清钠检测方法简单且成本较低，有较大的临床应用价值，值得进一步探讨其与恶性肿瘤患者预后的关系及作用机制。

利益冲突：  所有作者声明不存在利益冲突。