2023, Vol. 30
2. 复旦大学附属中山医院肿瘤内科, 上海 200032
2. Department of Medical Oncology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
恶性腹水（malignant ascites，MA）常继发于腹膜转移（peritoneal metastasis，PM），多见于腹盆腔实体肿瘤晚期，如胃癌、卵巢癌、结直肠癌、腹膜间皮瘤、肝胆胰恶性肿瘤等，临床症状以腹痛、腹胀、食欲下降、营养不良、电解质紊乱为主，严重影响患者的生存质量和生存期，自然病程通常不足半年[1-3]。由于全身静脉化疗药物难以通过血浆-腹膜屏障到达腹腔[4]，腹腔局部治疗成为MA的重要辅助手段。
腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC）技术将热疗与腹腔灌注化疗（intraperitoneal perfusion chemotherapy，IPC）相结合，能提高局部药物浓度，同时增强药物的腹膜渗透性[5]；联合细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）可降低PM复发率，提高患者的生存期[6-8]。HIPEC也可应用于无手术治疗条件的MA患者[9]。然而，HIPEC对不同原发肿瘤来源MA的疗效差异及灌注药物的选择等目前尚无定论，本研究对其进行探讨。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性选择2020年7月至2022年12月在复旦大学附属中山医院肿瘤内科接受HIPEC联合系统化疗的实体肿瘤MA患者为研究对象。纳入标准：（1）腹水肿瘤细胞学检查阳性；（2）至少接受1次HIPEC治疗，且同时联合系统化疗；（3）血常规、肝肾功能、凝血功能正常。排除标准：（1）单纯接受生理盐水腹腔冲洗；（2）单纯接受生物制剂腹腔灌注；（3）有腹膜种植转移而无腹水；（4）HIPEC前已存在腹腔内广泛粘连或肠梗阻；（5）未达到首次疗效评价时间时，因出现无法耐受的HIPEC相关不良反应而终止治疗；（6）伴有严重心脑血管系统疾病；（7）生命体征不稳定；（8）恶病质；（9）失访。本研究通过复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2019-214R），所有患者知情并签署知情同意书。
1.2 治疗方法化疗前，在B超定位下留置单腔腹腔引流管，进行腹水细胞学检查，明确有异型细胞或恶性细胞；充分引流腹水，腹胀明显减轻后进行HIPEC（患者签署HIPEC知情同意书）。患者平卧于治疗床，连接HOKAI体腔热灌注治疗机（珠海和佳医疗设备股份有限公司；型号：HGGZ-102）及配套导管及引流袋（深圳市库珀科技发展有限公司；型号：DB-Ⅱ-5000）。预先用2 000~3 000 mL生理盐水配制腹腔灌注液，灌注药物选择紫杉醇（paclitaxel，PTX；20~60 mg/m2）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU；1 500~2 000 mg/m2）、顺铂（cisplatin，DDP；40~60 mg/m2），灌注方式为单灌单抽，设定灌注温度为45℃，灌注速率为100~200 mL/min，总治疗时间为60~90 min。灌注结束后将约1 000 mL灌注液存留腹腔内，灌注结束24 h后可引流存留于腹腔内的灌注液。腹水产生迅速的患者可行多次HIPEC，每次至少间隔1周。在HIPEC治疗当日或第2天开始采用实体肿瘤标准方案进行系统化疗，根据体表面积和HIPEC药物剂量调整系统化疗药物总剂量。
1.3 观察指标（1）通过B超或CT检查判断腹水量的变化。完全缓解（complete response, CR）：腹腔积液完全消失，持续4周及以上；部分缓解（partial response，PR）：腹腔积液减少≥50%，持续4周及以上；疾病稳定（stable disease, SD）：腹腔积液减少＜50%或增加＜25%，症状无明显变化；疾病进展（progressive disease, PD）：腹腔积液增加≥25%，腹胀症状明显加重。MA控制率（MA control rate, MACR）＝(CR+PR+SD例数) /总例数×100%。（2）HIPEC治疗前后外周血中CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞等免疫细胞变化。（3）患者在抗肿瘤治疗过程中出现的HIPEC相关不良反应，如肠梗阻、肠穿孔、消化道出血。
1.4 统计学处理采用R4.3.0对数据进行统计分析，计量资料以x±s或M（P25, P75）表示，组间比较采用t检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法评估胃癌与非胃癌、应用PTX与未应用PTX患者腹水控制时间，并进行log-rank检验。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 患者总体情况入选169例晚期实体瘤患者，排除81例，最终纳入88例作为研究对象（图 1）。88例患者中，男性36例、女性52例，年龄28~79岁，中位58.5岁，包括胃癌52例、结直肠癌17例、胆胰癌6例、腹膜间皮瘤6例、卵巢癌7例。随访至2023年5月31日，中位随访5.18（2.63，9.58）个月，MA总体控制率为72.73%（64/88），包括CR 6例、PR 44例、SD 14例，中位控制时间5.82（2.34，7.80）个月。
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| 图 1 患者纳入排除流程 |
结果（表 1）显示：MA控制组与未控制组患者性别、年龄、美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）、腹水理化性质、血红蛋白水平、血清白蛋白水平、全身治疗情况、灌注次数等差异无统计学意义；控制组胃癌患者比例大于未控制组（P＝0.023）。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 控制(n＝64) | 未控制(n＝24) | P值 | ||||||||||||||||||||||||||
| 性别 | 40(62.5) | 12(50.0) | 0.413 | ||||||||||||||||||||||||||
| 女性 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 男性 | 24(37.5) | 12(50.0) | 0.527 | ||||||||||||||||||||||||||
| 年龄 | |||||||||||||||||||||||||||||
| ＜60岁 | 36(56.2) | 11(45.8) | |||||||||||||||||||||||||||
| ≥60岁 | 28(43.8) | 13(54.2) | 0.023 | ||||||||||||||||||||||||||
| 诊断 | 43(67.2) | 9(37.5) | |||||||||||||||||||||||||||
| 胃癌 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 非胃癌 | 21(32.8) | 15(62.5) | |||||||||||||||||||||||||||
| ECOG PS | 0.674 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 0~1分 | 46(71.9) | 19(79.2) | |||||||||||||||||||||||||||
| ≥2分 | 18(28.1) | 5(20.8) | |||||||||||||||||||||||||||
| 灌注药物 | 0.185 | ||||||||||||||||||||||||||||
| PTX | 55(85.9) | 17(70.8) | |||||||||||||||||||||||||||
| 5-FU/DDP | 9(14.1) | 7(29.2) | |||||||||||||||||||||||||||
| 腹水颜色 | 10(15.6) | 5(20.8) | 0.476 | ||||||||||||||||||||||||||
| 血性 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 非血性 | 46(71.9) | 18(75.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| 未知 | 8(12.5) | 1(4.2) | |||||||||||||||||||||||||||
| 血红蛋白 | 0.860 | ||||||||||||||||||||||||||||
| ＜90 g/L | 5(7.8) | 2(8.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 90~100 g/L | 8(12.5) | 2(8.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| ≥100 g/L | 51(79.7) | 20(83.4) | |||||||||||||||||||||||||||
| 血清白蛋白 | 0.810 | ||||||||||||||||||||||||||||
| ＜30 g/L | 1(1.6) | 0 | |||||||||||||||||||||||||||
| 30~37 g/L | 17(26.6) | 7(29.2) | |||||||||||||||||||||||||||
| ≥37 g/L | 46(71.9) | 17(70.8) | |||||||||||||||||||||||||||
| 腹膜外转移部位 | 0.343 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 0个 | 49(76.6) | 15(62.5) | |||||||||||||||||||||||||||
| 1个 | 10(15.6) | 7(29.2) | |||||||||||||||||||||||||||
| ≥2个 | 5(7.8) | 2(8.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| 系统化疗线数 | 0.508 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 1 | 38(59.4) | 11(45.8) | |||||||||||||||||||||||||||
| 2 | 15(23.4) | 8(33.3) | |||||||||||||||||||||||||||
| ≥3 | 11(17.2) | 5(20.8) | |||||||||||||||||||||||||||
| 免疫治疗 | 18(28.1) | 7(29.2) | 1.000 | ||||||||||||||||||||||||||
| 抗血管靶向治疗 | 18(28.1) | 7(29.2) | 1.000 | ||||||||||||||||||||||||||
| HIPEC次数 | 0.866 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 1次 | 45(70.3) | 18(75.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| ≥2次 | 19(29.7) | 6(25.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| ECOG PS：美国东部肿瘤协作组体能状态评分；PTX：紫杉醇；5-FU：5-氟尿嘧啶；DDP：顺铂；HIPEC；腹腔热灌注化疗。 | |||||||||||||||||||||||||||||
胃癌患者MA控制率高于非胃癌患者（82.69% vs 58.33%，P＝0.023；表 1）。Kaplan-Meier曲线（图 2）显示：胃癌与非胃癌患者MA中位控制时间差异无统计学意义（7.50个月vs 5.29个月，P＝0.354）；应用PTX患者腹水控制时间长于未应用PTX患者（6.44个月vs 2.73个月，P＝0.024）。
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| 图 2 Kaplan-Meier曲线不同亚组患者MA的控制时间 |
结果（表 2）显示：HIPEC治疗后外周血CD4+/CD8+T细胞比例升高（P＝0.040），CD4+T、CD8+T、NK等免疫细胞变化不明显。
| n＝72 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | |||||||||||||||||||||||||
| CD4+T/% | 41.43±1.91 | 43.74±2.06 | 2.023 | 0.054 | |||||||||||||||||||||||||
| CD8+T/% | 26.61±1.80 | 26.34±1.93 | 0.321 | 0.751 | |||||||||||||||||||||||||
| CD4+/CD8+T | 1.80±0.18 | 1.99±0.23 | 2.163 | 0.040 | |||||||||||||||||||||||||
| CD56+T/% | 18.19±1.89 | 17.23±1.94 | 0.763 | 0.453 | |||||||||||||||||||||||||
| Th/% | 435.65±33.72 | 446.62±44.98 | 0.346 | 0.733 | |||||||||||||||||||||||||
| Ts/% | 295.15±34.37 | 274.42±34.41 | 0.951 | 0.351 | |||||||||||||||||||||||||
| NK/% | 210.69±32.01 | 183.04±28.12 | 1.453 | 0.159 | |||||||||||||||||||||||||
| Th：辅助性T细胞；Ts：抑制性T细胞；NK：自然杀伤细胞。 | |||||||||||||||||||||||||||||
HIPEC治疗后，43例（48.86%）患者出现短暂且轻微腹胀、腹痛加重，可耐受，并在短期内自行缓解；4例（4.55%）患者因严重HIPEC相关不良反应中断抗肿瘤治疗，包括消化道穿孔1例、消化道出血1例、肠梗阻2例。
3 讨论MA是肿瘤患者预后不良的标志之一，其形成可能与PM所致的淋巴回流障碍、微血管通透性改变等因素相关[3]。同时，MA因存在游离癌细胞（free cancer cell，FCC），可促使或加重PM[10]。尽管IPC仍为目前治疗MA的方式之一，但多数化疗药物腹膜被动穿透深度仅1~3 mm，无法满足临床需求[11]。HIPEC通过精准控温将热疗与IPC相结合，实现腹腔局部药物高浓度的同时能提高药物腹膜渗透深度[5]，在腹腔局部治疗中有独特优势。
Spratt等[12]在1980年将HIPEC首次用于治疗PM。近年来，HIPEC被作为静脉化疗的补充手段应用于MA治疗。国内外学者相继开展了多项临床研究，如CYTO-CHIP[7]、OVHIPEC-1[8]、PSOGI[13]，分别将CRS联合HIPEC应用于晚期胃癌、晚期卵巢癌和阑尾黏液肿瘤合并PM患者。但这些研究均指出完全CRS是影响患者生存的关键因素，而MA会降低PM病灶CRS比例[14]。这一定程度限制了CRS与HIPEC联合治疗在MA患者中的应用。本研究分析了HIPEC联合系统化疗应用于88例晚期实体肿瘤并发MA患者的疗效，发现MA控制总体有效率达72.73%，中位控制时间5.82个月。其中，胃癌患者MA控制率明显高于非胃癌组（82.69% vs 58.33%，P＝0.023），但在MA控制组中，有33.33%（7/21）的非胃癌患者MA控制时间≥12个月，明显长于胃癌患者的13.95%（6/43），表明HIPEC联合系统化疗对胃癌MA患者近期疗效较好，而在非胃癌患者中有提高长期疗效的潜能。
HIPEC药物主要根据原发肿瘤类型和药物特性选择，一般选用分子量大、腹膜吸收率低、腹膜刺激性小的药物[12, 15]。但是，MA中含肿瘤细胞，以及可溶性蛋白、趋化因子等，使其具有抑制性免疫微环境[16]，限制了部分化疗药物的HIPEC疗效。PTX、DDP和5-FU均为强细胞毒药物，也是目前HIPEC最常用的药物，但其理化性质、抗肿瘤机制存在差异。PTX为植物类抗肿瘤药物，可通过阻滞细胞周期、释放氧自由基诱发肿瘤细胞凋亡[17-18]，可促进癌细胞发生免疫原性死亡（immunogenic cell death，ICD）[19]，或通过诱导T细胞释放细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）发挥免疫抗肿瘤作用[20]。PTX相对分子质量大，在腹腔停留时间长，有热增强效应[21]。DDP在体内通过与癌细胞DNA共价结合而影响DNA损伤修复，但容易产生耐药性[22]。5-FU是抗肿瘤DNA合成类药物，半衰期仅10~20 min，临床上常采用持续微泵的方式给药[23-24]。本研究中，应用PTX患者MA中位控制时间较应用DDP或5-FU者延长（6.44个月 vs 2.73个月，P＝0.024），且应用PTX患者中有15.28%（11/72）MA控制时间≥12个月，表明与DDP及5-FU相比，MA患者更能从PTX HIPEC中获益。但是，本研究中MA控制患者与未控制患者灌注药物应用差异无统计学意义。因此PTX与DDP、5-FU HIPEC对MA患者的总体疗效有待进一步研究。
有证据[25-26]表明热疗或温热效能提高机体抗肿瘤免疫潜能。但本研究中PTX HIPEC治疗后外周血中免疫细胞比例无明显变化，提示HIPEC对全身免疫系统功能影响较小，须进一步探讨。此外，本研究中HIPEC相关不良反应轻微且可自行缓解，仅4例患者因不良反应暂停抗肿瘤治疗，表明HIPEC联合系统化疗治疗MA安全性较高。
综上所述，本研究表明，HIPEC联合系统化疗对晚期实体肿瘤并发MA有一定疗效且较为安全，其中对胃癌MA患者的近期疗效更明显；应用PTX进行HIPEC能延长MA控制时间。但由于本研究同时纳入多个实体肿瘤，且部分病例的系统治疗方案中包含免疫治疗和靶向治疗，影响疗效，同时样本量较少，可能存在统计偏倚，后续可分病种、扩大病例数进行研究，并进一步探讨HIPEC对MA免疫微环境的调节作用，进而为实体瘤MA个体化精准治疗提供依据。
利益冲突： 所有作者声明不存在利益冲突。
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