2023, Vol. 30
水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)感染后的临床表现为全身乏力、成片丘疹、水疱、局部疼痛等，严重者可出现后遗神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)。带状疱疹病毒潜伏在神经元，治疗效果差，难以根治，且容易导致慢性疼痛，进而影响患者的生活质量[1]。
干扰素(interferon, IFN)的主要成分为糖蛋白，具有较强的抗病毒能力，可以增强病毒感染者的免疫能力[1-2]。注射等渗葡萄糖可以减少镇痛药的使用。研究[3-4]显示，等渗葡萄糖注射已经用于各种肌肉骨骼和轻度神经性疼痛的治疗。疼痛科和皮肤科医师常使用IFN联合其他药物治疗病毒感染相关疾病；联合用药可减少单独用药的不良反应，协同增强抗感染能力，减轻机体炎症反应[2, 5]。然而，目前关于IFN联合等渗葡萄糖治疗急性带状疱疹疼痛的研究较少。因此，本研究对常规镇痛液和IFN-α2b联合等渗葡萄糖神经阻滞治疗急性带状疱疹的疗效、疼痛评分及炎症因子水平进行比较，旨在探讨IFN-α2b联合等渗葡萄糖治疗急性带状疱疹的有效性和安全性。
1 资料与方法 1.1 研究对象选择2019年9月至2022年12月在徐州医科大学附属医院就诊的急性带状疱疹患者88例。纳入标准：(1)患处出现簇集成群水疱；(2)皮肤疼痛；(3)疱疹皮区小于4个脊神经节段；(4)病程≤4周；(5)年龄＞50岁。排除标准：(1)治疗依从性差；(2)对IFN-α2b等药物过敏者；(3)凝血功能障碍者；(4)精神障碍，配合欠佳者；(5)肾脏、肝脏以及心脏等脏器功能障碍者；(6)肿瘤患者及长期应用免疫抑制剂或多器官功能衰竭者。本研究获得徐州医科大学附属医院伦理委员会审批(XYFY2019-KL046-02)，患者知情并签署知情同意书。
1.2 随机化和盲法根据神经阻滞药物不同，采用随机数字表法将患者分配至干扰素组(IFN组，n＝44)和传统治疗组(C组，n＝44)。分组情况放置于密封不透光信封里。神经阻滞药物由一位不参与本研究的医师独立配制。研究对象、参与数据收集及临床相关指标评价者均对分组情况不知情。
1.3 治疗方法 1.3.1 药物治疗两组患者均接受基础药物治疗：阿昔洛韦(0.2 g/片，每次4片，每天4次，口服)；甲钴胺片(0.5 mg/片，每次1片，每天3次，口服)；普瑞巴林(75 mg/粒，每次1~2粒，每天2次，口服)。
1.3.2 神经阻滞两组患者均接受椎旁阻滞镇痛治疗。根据患者疱疹皮损区域，确定椎旁神经阻滞的部位。在超声、神经刺激器联合引导下穿刺，超声显示针尖到达椎旁间隙处，在神经刺激器(50 Hz，0.3 V)刺激下，患者主诉异常感觉并放射至皮损区后，每节段注入5 mL治疗液，超声下显示药液沿椎旁间隙扩散良好为阻滞成功。两组神经阻滞注射方法相同，每周注射1次，连续治疗2周。C组治疗液配方：2%利多卡因100 mg、甲钴胺注射液l mg、复方倍他米松1 mL，用生理盐水稀释至15 mL；IFN组治疗液配方：2%利多卡因100 mg、甲钴胺注射液l mg、复方倍他米松1 mL、IFN-α2b注射液(天津未名生物医药有限公司)300万U，用5%葡萄糖稀释至15 mL。
1.4 血清学检测治疗前、治疗后2周分别采集患者静脉血3 mL，抗凝离心(2 500 r/min，r＝13.5 cm)15 min。﹣20℃保存血清，ELISA试剂盒检测白细胞介素(interleukin, IL)-17、IL-10水平。采用全自动生物分化仪检测C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M, IgM)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A, IgA)含量。
1.5 观察指标(1) 两组患者治疗前后的疼痛视觉模拟量表(visual analogue scale, VAS)评分；(2)两组患者治疗前后血清炎症因子水平；(3)两组患者治疗相关的不良反应(发热、瘙痒、恶心等)发生率及发病后1个月、3个月的PHN发生率；(4)两组患者皮肤愈合情况。有效：治疗2周后，患者疱疹处的皮损消退程度≥30%，VAS≤5分；无效：治疗2周后，患者疱疹处的皮损消退＜30%，或VAS＞5分。总有效率＝有效患者例数/总例数×100%。
1.6 统计学处理采用PASS 15.0软件进行样本量计算，以治疗后1周的VAS评分为主要结局指标，根据预实验结果，C组及IFN组治疗后1周的VAS评分平均值分别为4.0及3.3，标准差为0.88，假设α＝0.05，1－β＝0.9，得出每组各需35例，考虑到20%的脱落率，最终纳入88例，每组44例。
采用SPSS 26.0软件进行统计分析，计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内不同时间点采用重复测量方差分析；计数资料以n(%)表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 两组患者一般资料比较结果(表 1)显示：两组患者年龄、性别分布、体质量指数(body mass index, BMI)、病程差异无统计学意义。
| 指标 | IFN组(n＝44) | C组(n＝44) | P值 |
| 性别n(%) | 0.833 | ||
| 男性 | 23(52.3) | 24(54.5) | |
| 女性 | 21(47.7) | 20(45.5) | |
| 年龄/岁 | 56.10±5.57 | 58.37±5.30 | 0.053 |
| BMI/(kg·m﹣2) | 23.01±3.51 | 22.71±3.55 | 0.695 |
| 病程/d | 11.05±1.94 | 10.39±1.71 | 0.084 |
| BMI：体质量指数。 | |||
结果(表 2)显示：与治疗前相比，两组患者治疗后VAS评分均降低(P＜0.05)。IFN组治疗后2周、4周、8周、12周VAS评分低于C组(P＜0.05)。
| 组别 | 治疗前 | 治疗后1周 | 治疗后2周 | 治疗后4周 | 治疗后8周 | 治疗后12周 |
| C组(n＝44) | 6.20±0.59 | 3.84±0.91* | 2.91±1.07* | 2.39±0.72* | 2.20±0.79* | 2.16±0.78* |
| IFN组(n＝44) | 6.16±0.64 | 3.14±1.23* | 2.14±1.03* | 2.02±0.93* | 1.68±1.01* | 1.59±1.04* |
| P值 | 0.732 | 0.019 | 0.001 | 0.043 | 0.008 | 0.005 |
| *P＜0.05与治疗前相比。 | ||||||
结果(表 3)显示：治疗前，两组患者的IL-17、IL-10、CRP、IgM、IgA差异无统计学意义。治疗后，两组患者除IL-10外各指标均低于治疗前(P＜0.05)；IFN组IL-17、CRP水平低于C组(P＜0.001)，IL-10、IgM、IgA水平高于C组(P＜0.001)。
| 指标 | IFN组(n＝44) | C组(n＝44) | P值 |
| IL-17/(pg·mL﹣1) | |||
| 治疗前 | 26.88±10.09 | 27.39±10.97 | 0.819 |
| 治疗后 | 7.76±2.44* | 14.14±8.60* | ＜0.001 |
| IL-10/(pg·mL﹣1) | |||
| 治疗前 | 0.93±0.29 | 0.84±0.24 | 0.128 |
| 治疗后 | 4.57±1.48* | 2.33±0.78* | ＜0.001 |
| CRP/(mg·L﹣1) | |||
| 治疗前 | 25.12±10.74 | 23.52±6.50 | 0.401 |
| 治疗后 | 3.28±1.13* | 10.74±3.93* | ＜0.001 |
| IgM/(g·L﹣1) | |||
| 治疗前 | 22.36±11.31 | 23.28±9.68 | 0.683 |
| 治疗后 | 8.67±2.62* | 2.71±0.90* | ＜0.001 |
| IgA/(g·L﹣1) | |||
| 治疗前 | 19.52±9.60 | 18.18±7.78 | 0.472 |
| 治疗后 | 8.58±1.28* | 3.89±0.95* | ＜0.001 |
| IL-17：白细胞介素17；IL-10：白细胞介素10；CRP：C反应蛋白；IgM：免疫球蛋白M；IgA：免疫球蛋白A。*P＜0.05与治疗前相比。 | |||
治疗2周后，IFN组总有效率为95.45%(42/44)，C组总有效率为79.55%(35/44, P＝0.024)。结果(表 4)显示：IFN组发病后1个月和3个月的PHN发生率低于C组(P＜0.05)；两组患者不良反应发生率差异无统计学意义。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | IFN组(n＝44) | C组(n＝44) | P值 | ||||||||||||||||||||||||||
| 不良反应 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 发热 | 1(2.27) | 1(2.27) | ＞0.999 | ||||||||||||||||||||||||||
| 瘙痒 | 2(4.55) | 3(6.82) | 0.650 | ||||||||||||||||||||||||||
| 恶心 | 1(2.27) | 2(4.55) | 0.562 | ||||||||||||||||||||||||||
| PHN | |||||||||||||||||||||||||||||
| 1个月 | 7(15.91) | 17(38.64) | 0.016 | ||||||||||||||||||||||||||
| 3个月 | 3(6.82) | 13(29.55) | 0.005 | ||||||||||||||||||||||||||
| PHN：后遗神经痛。 | |||||||||||||||||||||||||||||
VZV具有独特的嗜神经性，可以经神经末梢转移至脊髓背根神经节，进而导致神经-免疫调节异常[1-3]。机体免疫能力下降会导致病毒复制增加，VZV通过周围神经纤维感染其支配节段的皮肤，导致痛性疱疹。若疱疹迁延不愈，即可导致PHN。
早期足量使用抗病毒药物可以抑制病毒迁移。重组的IFN-α2b能裂解病毒，进而抑制VZV复制；同时，IFN-α2b能激活免疫因子，诱导受感染细胞产生抗病毒蛋白，增强机体的抗病毒能力，减轻神经损害，调节免疫功能，促进皮损愈合[6]。本研究结果显示，相比传统治疗组，外源性IFN-α2b联合等渗葡萄糖对于急性疱疹有更优的治疗作用，缓解疼痛的效果更好。作为感染诊断和机体免疫指标，IgM、IgA可抑制病毒复制、激活人体抗病毒能力，进而有效减轻患者疼痛和减缓PHN的发生发展[7-8]。外源性IFN可以增强免疫细胞(如巨噬细胞、淋巴细胞等)的抗病毒能力，杀灭细菌和病毒，减轻临床症状。本研究中，两组患者治疗前IgM(正常参考值0.5~2.6 g/L)、IgA(正常参考值0.7~3.5 g/L)增加，提示存在病毒感染。治疗后C组的IgM、IgA含量低于IFN组，提示IFN-α2b较传统药物可以增强机体的免疫能力。
椎旁阻滞和射频消融术已成为慢性疼痛介入性管理的主要手段。然而，最近研究[9-10]表明，用于注射的皮质类固醇和镇痛药物可能导致疱疹疼痛进展，且治疗风险较大，难以取得满意的治疗效果。越来越多的证据支持将再生注射疗法(regenerative injection treatment, RIT)，包括等渗葡萄糖疗法和自体血液制品[如富血小板血浆(platelet-rich plasma, PRP)、全血和血小板裂解液(platelet lysate, PL)]用于治疗急慢性疼痛[11]。其中，等渗葡萄糖疗法是目前正在进行研究的新领域，其作用机制尚不完全清楚，需要更多的临床试验来证实其对急慢性疼痛患者的疗效。葡萄糖相关镇痛可能有多种机制，研究[12-17]表明，机体暴露于各种葡萄糖浓度可刺激血小板衍生生长因子、转化生长因子β、表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子和结缔组织生长因子等多种生长因子的释放，诱导免疫系统的激活和自然愈合级联反应，改善组织再生。Wu等[18]的一项体外研究表明，神经细胞中短暂葡萄糖升高具有神经保护作用。该研究将人类SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞在葡萄糖存在或不存在的情况下暴露于肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)，结果显示暴露于高浓度葡萄糖可恢复正常代谢，并减少炎性细胞因子IL-6和IL-1β及环氧化酶-2和核因子κB的产生，有效阻断TNF-α的不利影响。
既往研究[19]提示，IL-17能提高神经元兴奋性，导致疼痛长期存在，IL-10则作用相反。带状疱疹患者血清中IL-17增高、IL-10降低，提示发病期间免疫系统(体液免疫和细胞免疫)被广泛激活。本研究中，两组治疗后机体IL-17和CRP水平降低、IL-10升高，IFN组变化幅度大于C组，表明IFN组治疗方案可通过促进促炎因子和抗炎因子平衡，改善带状疱疹患者的预后，且效果优于传统方案。
综上所述，本研究表明与传统镇痛药物相比，IFN-α2b联合等渗葡萄糖神经阻滞治疗急性带状疱疹缓解疼痛、改善血清炎症因子水平的效果更好，患者治疗后PHN发生率更低，值得增加样本量、延长随访时间进一步探讨。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
| [1] |
杨瑞霞, 王芳, 王飞娟, 等. 干扰素联合更昔洛韦治疗带状疱疹的临床疗效及对患者后遗神经痛、炎性因子的影响[J]. 临床和实验医学杂志, 2019, 18(15): 1656-1660. YANG R X, WANG F, WANG F J, et al. Clinical efficacy of interferon combined with ganciclovir in the treatment of herpes zoster and its effect on postoperative neuralgia and inflammatory factors[J]. J Clin Exp Med, 2019, 18(15): 1656-1660. |
| [2] |
杨源锋, 苏圣贤, 解小丽. 喷昔洛韦联合阿昔洛韦软膏治疗带状疱疹的疗效及患者疼痛血清IL-2 IL-6水平变化研究[J]. 河北医学, 2021, 27(10): 1719-1724. YANG Y F, SU S X, XIE X L. Curative effect of penciclovir combined with aciclovir ointment on herpes zoster and the changes of pain serum IL-2 and IL-6 levels[J]. Hebei Med, 2021, 27(10): 1719-1724. |
| [3] |
WU Y T, WU C H, LIN J A, et al. Efficacy of 5% dextrose water injection for peripheral entrapment neuropathy: a narrative review[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(22): 12358.
[DOI]
|
| [4] |
PENG Q, GUO X J, LUO Y, et al. Dynamic immune landscape and VZV-specific T cell responses in patients with herpes zoster and postherpetic neuralgia[J]. Front Immunol, 2022, 13: 887892.
[DOI]
|
| [5] |
樵书宏, 寇鹏涛, 郭娟莉, 等. 更昔洛韦联合干扰素治疗带状疱疹对患者临床症状、神经疼痛和血清IL-2、IL-6水平的影响[J]. 海南医学, 2023, 34(10): 1424-1428. QIAO S H, KOU P T, GUO J L, et al. Effects of ganciclovir combined with interferon on clinical symptoms, nerve pain, and levels of serum IL-2 and IL-6 in patients with herpes zoster[J]. Hainan Med J, 2023, 34(10): 1424-1428. |
| [6] |
FEI Y, HUANG B, DENG J, et al. Efficacy of dorsal root ganglion pulsed radiofrequency combined with paravertebral injection of recombinant human interferon-α2b in herpetic neuralgia[J]. J Pain Res, 2021, 14: 711-719.
[DOI]
|
| [7] |
YANG Y L, MAHMOOD T, SIDDIQUI A H, et al. Zoster Sine Herpete: two unusual cases of varicella-zoster reactivation with atypical complaints of acute chest pain and severe headache[J]. BMC Infect Dis, 2023, 23(1): 239.
[DOI]
|
| [8] |
CHOI S, MOON S M, KWON J S, et al. Diagnostic usefulness of varicella zoster virus-specific immunoglobulin (Ig) A and IgG in patients with herpes zoster[J]. J Korean Med Sci, 2023, 38(2): e7.
[DOI]
|
| [9] |
ABDELWAHAB E H, HODEIB A A, MAROF H M, et al. Ultrasound-guided erector spinae block versus ultrasound-guided thoracic paravertebral block for pain relief in patients with acute thoracic herpes zoster: a randomized controlled trial[J]. Pain Physician, 2022, 25(7): E977-E985.
|
| [10] |
MA Y, LI B, SUN L, et al. A prospective randomized comparison of the efficacy of standard antiviral therapy versus ultrasound-guided thoracic paravertebral block for acute herpes zoster[J]. Ann Med, 2022, 54(1): 369-378.
[DOI]
|
| [11] |
GAO N, YAN L Z, AI F X, et al. Comparison of the short-term clinical effectiveness of 5% dextrose water, platelet-rich plasma and corticosteroid injections for carpal tunnel syndrome: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2023, 104(5): 799-811.
[DOI]
|
| [12] |
OH J H, HA H, YU M R, et al. Sequential effects of high glucose on mesangial cell transforming growth factor-beta 1 and fibronectin synthesis[J]. Kidney Int, 1998, 54(6): 1872-1878.
[DOI]
|
| [13] |
DI PAOLO S, GESUALDO L, RANIERI E, et al. High glucose concentration induces the overexpression of transforming growth factor-beta through the activation of a platelet-derived growth factor loop in human mesangial cells[J]. Am J Pathol, 1996, 149(6): 2095-2106.
|
| [14] |
MURPHY M, GODSON C, CANNON S, et al. Suppression subtractive hybridization identifies high glucose levels as a stimulus for expression of connective tissue growth factor and other genes in human mesangial cells[J]. J Biol Chem, 1999, 274(9): 5830-5834.
[DOI]
|
| [15] |
FUKUDA K, KAWATA S, INUI Y, et al. High concentration of glucose increases mitogenic responsiveness to heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in rat vascular smooth muscle cells[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997, 17(10): 1962-1968.
[DOI]
|
| [16] |
OHGI S, JOHNSON P W. Glucose modulates growth of gingival fibroblasts and periodontal ligament cells: correlation with expression of basic fibroblast growth factor[J]. J Periodontal Res, 1996, 31(8): 579-588.
[DOI]
|
| [17] |
PUGLIESE G, PRICCI F, LOCURATOLO N, et al. Increased activity of the insulin-like growth factor system in mesangial cells cultured in high glucose conditions[J]. Diabetologia, 1996, 39(7): 775-784.
[DOI]
|
| [18] |
WU Y T, CHEN Y P, LAM K H S, et al. Mechanism of glucose water as a neural injection: a perspective on neuroinflammation[J]. Life (Basel), 2022, 12(6): 832.
|
| [19] |
ZAJKOWSKA A, GARKOWSKI A, ŚWIERZBIŃSKA R, et al. Evaluation of chosen cytokine levels among patients with herpes zoster as ability to provide immune response[J]. PLoS One, 2016, 11(3): e0150301.
[DOI]
|
