慢性心力衰竭（heart failure, HF）是一组复杂的自发进展性临床综合征，再住院率和致死率均较高。中国城市人群的调查研究^[1]显示，HF患者的年平均住院次数是3.3次，次均住院费用为8 968元，给中国卫生系统带来了很大负担。西班牙NOVICA研究^[2]将新发HF与慢性失代偿HF进行比较，发现慢性HF加重患者1年死亡率高于首次急性HF发作患者（32.9% vs 11.7%）。韩国1项前瞻性多中心队列研究^[3]显示，慢性HF加重患者N端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平明显高于首次急性HF患者，且1年全因死亡率明显较高，表明长期慢性HF患者心室病理性重构和心功能下降更明显。

2022年发布的《慢性心力衰竭加重患者的综合管理中国专家共识》^[4]对慢性HF加重患者推荐了具体的管理路径，建议通过有效的预防和治疗措施减少HF再入院，改善HF患者预后；对于慢性HF加重期液体潴留的治疗，继续推荐静脉注射袢利尿剂，可联合血管升压素V2受体拮抗剂托伐普坦；此外，超滤或肾脏替代治疗也是必要手段。传统袢利尿剂一直是治疗HF的基础药物，但其不良反应较多。

在长期医疗实践中，笔者发现一些HF治疗药物虽然不归类于利尿剂，但有排钠利尿作用，且无传统利尿剂的弊端，如重组人脑钠肽（rhBNP）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sGLT2i）等。在慢性HF加重患者中及时、早期、合理应用这些药物，可减少传统排钠利尿剂的剂量，发挥更好的协同疗效。本文结合循证医学研究和国内外指南，阐述非传统利尿剂在慢性HF加重患者中的应用及临床疗效。

1 传统排钠利尿剂的利与弊

传统排钠利尿剂包括袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，其中袢利尿剂是慢性HF加重时的首选药物，能迅速有效缓解急性失代偿HF（acute decompensated heart failure，ADHF）患者的症状和体征。长期使用袢利尿剂时，应保持最小维持剂量；在慢性HF加重时应增加至原来剂量的1~2.5倍或更高。袢利尿剂剂量需要根据减容目标来调整，一般保持每日出入量500 mL负平衡，严重肺水肿每日1 000~2 000 mL负平衡。

因袢利尿剂剂量与效应存在线性关系，当每日减容目标无法实现时，一种策略是加大剂量。但是，利尿剂剂量也是病死率的预测因素，呋塞米高剂量（≥160 mg/d）组较低、中剂量（＜160 mg/d）组患者住院病死风险高、肾功能恶化率更高^[5]。当患者肾小管功能缺陷，存在低蛋白血症或酸中毒时，会抑制近端小管利尿剂分泌，进而减少其向肾单位活性部位的输送，引起袢利尿剂抵抗^[6]。

当每日减容目标无法实现时，另一种策略是联合应用噻嗪类利尿剂。联合使用任何一种噻嗪类利尿剂可使每日尿钠排泄量增加1倍以上，进而减轻体质量和水肿，但易导致低钠血症、低血压和肾功能恶化，还可能导致严重的低钾血症^[7]。此外，排钠利尿剂使用会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS），降低血容量和肾小球滤过率，引起电解质紊乱，加重低钠血症、低钾血症等。而且，尚未证实这2类利尿剂能降低心血管病死亡率。在传统排钠利尿剂使用过程中，注意与醛固酮拮抗剂、RAAS抑制剂等药物合理联用。当发生利尿剂效果差或抵抗时，须及时升级利尿策略，如联合非传统利尿剂，以尽快缓解充血症状，对抗神经激素过度激活，保护肾功能，减少超滤和血液透析等的应用，进而降低HF患者近期及远期死亡率。

2 非传统利尿剂的分类及临床应用

非传统利尿剂指兼具利尿、排钠作用的新型HF治疗药物。该类药物避免了袢利尿剂的缺点，不引起电解质紊乱，同时还有神经内分泌拮抗和平衡作用，在HF加重患者的容量管理中有明显优势。

2.1 rhBNP

rhBNP是一种通过重组DNA技术合成的多肽，有利钠、利尿、扩血管以及降低SNS和RAAS系统活性的作用，能减轻心脏前后负荷，改善心脏重塑和心脏功能。脑钠肽（BNP）通过提高肾小球滤过率，抑制肾近曲小管和肾集合管对钠的重吸收来发挥利钠、排尿作用。研究^[8]表明，BNP优先作用于静脉系统，导致前负荷减小；而心房利钠肽（ANP）则优先作用于动脉系统，减小后负荷。

奈西立肽（Nesiritide）是一种人rhBNP，于2001年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗急性HF（AHF）。2010年，rhBNP被中国首个HF诊治指南收录，随后2014年指南^[9]和2018年指南^[10]均将奈西利肽作为Ⅱa类推荐用于ADHF。国内目前常用的rhBNP为新活素，一项Ⅳ期临床试验^[11]显示，新活素静脉滴注(0.01~0.015 μg•kg^﹣1•min^﹣1) 24 h后，尿量较基线水平增加76.59%，与传统利尿剂联合治疗组利尿效果更好，对利尿剂抵抗患者同样有效。ASCEND-HF研究^[12]是一项大型随机对照研究，显示标准剂量奈西立肽治疗24 h未明显增加ADHF患者的尿量，但亚组分析发现，奈西立肽是否增加尿量与HF性质相关，急性患者应用后尿量增加，优于慢性HF加重者。一项荟萃分析^[13]包含10项试验870例急性心肌梗死和射血分数下降HF（HFrEF）患者，显示奈西立肽提高左心室射血分数、心脏指数，增加24 h和72 h尿量，降低肺毛细血管楔压、右心房压、BNP水平和N端脑钠肽前体水平，而未提高再入院、低血压、肾功能不全风险及心率。奈西立肽在目前批准的剂量（0.007 5~0.01 μg•kg^﹣1•min^﹣1）下是安全的，是治疗ADHF的有效药物^[14]。

2.2 ARNI

ARNI和rhBNP都是BNP类增强药物，调节利尿和血管舒张作用构成了HF的有益补偿机制^[15]。ARNI代表药物是沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥），由沙库巴曲和缬沙坦以物质的量1∶1结合而成。其中，沙库巴曲可抑制脑啡肽酶对BNP的降解，从而增强BNP作用；BNP与其受体结合可激活膜鸟苷酸环化酶耦联受体，导致三磷酸鸟苷向环磷酸鸟苷（cGMP）转化，使其浓度增加。而cGMP具有舒张血管、利钠利尿、增加肾小球滤过和肾血流量、抑制肾素和醛固酮分泌、降低SNS活性以及抗心肌肥厚和纤维化的作用^[16]。

基于PARADIGM HF研究^[17]结果，欧美指南^[18]和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》^[10]推荐将ARNI用于慢性HFrEF，且可作为首选药物，并非在血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ARB）不耐受时再使用。2019年欧洲心脏病学会HF协会专家共识^[19]推荐，ARNI可作为新发HF住院或失代偿性慢性HF（CHF）住院患者的一线药物，主要依据为TRANSITION研究^[20]。该研究显示，因ADHF住院后血流动力学稳定的HFrEF患者尽早开始沙库巴曲缬沙坦钠治疗，可降低心血管死亡风险，改善预后。PIONEER-HF研究^[21]亦显示，ADHF患者血流动力学稳定后，立即启动沙库巴曲缬沙坦钠治疗能改善结局，优于依那普利治疗（HR＝0.69，95%CI 0.49~0.97）。PARADIGM HF研究^[17]中HFrEF合并高血压的患者比例超过70%，提示该类患者更可从沙库巴曲缬沙坦钠治疗中获益。

在一项针对盐敏感高血压人群的研究^[22]中发现，ARNI的BNP效应可引起短期尿钠和尿量增加，沙库巴曲缬沙坦钠（400 mg，每日1次）首次应用后6 h和24 h较应用缬沙坦（320 mg，每日1次）后尿钠分别增加24.5 mmol、50.3 mmol（P＜0.001），尿量分别增加291.2 mL、356.4 mL（P＜0.01)，但这种效应未持续到24周。这种短暂的利尿作用可能被机体代偿阻止，但是长期应用ARNI引起的BNP效应是持续的，cGMP持续分泌与尿量增加不平行，有持续的心脏保护作用，改善临床预后。使用ARNI不仅引起BNP水平升高，而且使ANP快速、持续增加，可识别ARNI的治疗效应^[23]。

2.3 sGLT2i

2022年ACC/AHA HF指南^[24]更新，首次将sGLT2i作为Ⅰa推荐用于治疗HFrEF，由此成为HF防治方向。sGLT2i是新型降糖药，能抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，具有降糖作用，同时使耦合的Na⁺排出，有排钠利尿作用，提高肾小球滤过率^[25]。sGLT2i通过利钠和渗透性利尿的方式，使心脏前负荷和后负荷减小。不同于传统钠驱动利尿剂，sGLT2i对肾脏中的Na⁺/H⁺交换体3（NHE3）有较强抑制作用，不对血流动力学造成不利影响或引起反馈性SNS激活^[26]。

在T2DM患者中进行的大型心血管预后（EMPA-REG^[27]、CANVAS^[28]、DECLARE-TIMI^[29]）试验表明，sGLT2i可降低HF患者住院、心血管死亡以及全因死亡风险。DAPA-HF研究^[30]发现，随机接受达格列净治疗的HF患者主要心血管事件减少26%，全因死亡率下降30%，优于传统药物治疗，在有或无糖尿病的患者疗效相似。在RECEDE-CHF试验^[31]中，入选的HF患者稳定服用袢利尿剂至少1个月，然后随机分为恩格列净组和安慰剂组，结果发现使用恩格列净治疗6周后，患者24 h尿量增加而尿钠未增加，体质量减轻，且电解质水清除率升高，对袢利尿剂需求减少，提示sGLT2i联合袢利尿剂对HF治疗有益。

关于恩格列净利尿作用的临床研究^[32]显示，恩格列净促进排钠利尿，与袢利尿剂联合使用可改善血管内容量超负荷，且不引起偏离目标的电解质消耗、肾功能障碍和神经激素激活。因此，sGLT2i治疗HF不仅有早期利尿作用，而且能改善细胞能量消耗，改善心室重构，增加脂联素表达，抑制炎症因子表达，减轻脂肪在心脏外膜的沉积，生酮作用也使供氧不变情况下的心脏工作效率提高^[33-34]。

sGLT2i在HFrEF患者中应尽早使用，无论其合并糖尿病与否。HF早期阶段，心肌有充足的细胞功能储备，sGLT2i能优化心肌细胞内的分子环境（即改善钙处理、优化心肌能量代谢、优化氧输送），以及减小心室负荷（即血容量和血压降低）。然而，随着细胞功能失调，甚至细胞死亡，这种益处逐渐减弱。目前正在开展sGLT2i大型临床试验(NCT05989503、NCT05420285、NCT52940等)，以提供其治疗HFrHF效果的高级别证据。

3 小结

慢性HF加重是指HF患者病情稳定一段时间后再次出现的症状和体征加重，须在评估危险分层后制订相应策略并紧急救治。传统利尿剂是消除液体潴留的首选药物。但是，中高危慢性HF加重患者对静脉注射利尿剂反应缓慢，导致利尿剂剂量增加或利尿剂抵抗，进而发生肾功能恶化、持续性水肿，此时治疗策略需要升级。非传统利尿剂如BNP增强剂和sGLT2i有独特的排钠利尿特性，与传统利尿剂联合可在短期内增加尿量，不引起过多电解质消耗和肾功能障碍。非传统利尿剂通过平衡神经内分泌激活、抗心室重构和心肌纤维化，减少心血管不良事件的发生，成为HF的治疗新范式。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。