2023, Vol. 30
2. 复旦大学附属中山医院内分泌科, 上海 200032
2. Department of Endocrinology and Metabolism, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
低钾血症是临床上常见的一种电解质紊乱。低钾血症的病因众多，除了消化道失钾和转移性低钾血症，肾性失钾是最常见的原因。Gitelman综合征（Gitelman syndrome, GS）是一种遗传性肾小管病变导致肾性失钾的罕见疾病，主要表现为低钾血症、代谢性碱中毒、低镁血症和低尿钙。1966年Gitelman等首次报道这一综合征[1]。GS的致病机制主要是位于肾远曲小管（distal convoluted tubule, DCT）的噻嗪类利尿剂敏感的钠-氯共转运体（sodium-chloride cotransporter, NCC）基因SLC12A3发生突变，导致尿钾丢失过多、低钾血症等。目前，在GS中已发现500多种SLC12A3致病性突变及其他导致肾小管疾病的突变，转录因子肝细胞核因子1β（transcription factor hepatocyte nuclear factor-1β, HNF-1β）、FXYD2（FXYD domain containing ion transport regulator 2）、内向整流钾离子通道亚家族J成员10（J subfamily member of inward rectifier potassium channel 10, KCNJ10）的致病性突变也会导致GS的发生。然而，临床诊断GS的患者中仍有10%左右的基因型尚不明确。近年来，有学者将与GS临床表现相同，但未检测出经典基因突变的病症称为类Gitelman综合征（Gitelman-like syndrome）[2-3]。本文对类Gitelman综合征可能的发病机制进行总结，以期提高对该疾病的认识，为其临床治疗提供理论依据。
1 类Gitelman综合征的临床表现类Gitelman综合征是一种多因素导致的肾小管疾病，包括遗传和非遗传因素。该病临床表现与GS相同，主要由于远端肾小管钠离子丢失，引起继发性醛固酮增多、低氯代谢性碱中毒、低钾血症、低镁血症和低尿钙，患者出现肌肉痉挛、感觉异常、夜尿症、嗜盐、肌无力和疲劳等症状[1]。如存在KCNJ10、FXYD2和HNF1B突变，患者通常还会伴随其他症状，如感音神经性耳聋、癫痫、共济失调、智力障碍、糖尿病或肾囊肿等[2]。一些诊断为类Gitelman综合征的患者除了难治性低钾血症、低镁血症、高氯尿、代谢性碱中毒和低尿钙等常见临床表现外，还同时合并干燥综合征和系统性硬化症，这可能与抗NCC的抗体异常有关[3]。
2 类Gitelman综合征的发病机制 2.1 遗传因素 2.1.1 线粒体基因突变Simon等[4]于1996年首次证明GS与SLC12A3基因突变有关。SLC12A3编码噻嗪类利尿剂敏感的NCC。NCC介导DCT对钠离子和氯离子的重吸收障碍，机体低血容量激活肾素-血管紧张素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）系统，导致尿钾丢失过多，引起低钾血症[4]。目前已确认的SLC12A3基因致病突变超过500个，中国人群频率较高的2种基因突变为p.T60M和p.D486N[3, 5-11]。与GS不同，目前多项研究显示，类Gitelman综合征的发病机制可能与线粒体基因变异相关[1]。
研究[12]显示，某些线粒体疾病与远端肾小管功能障碍密切相关，其中以编码异亮氨酸的tRNA（MT-TF）和编码苯丙氨酸（MT-TI）的线粒体DNA（mtDNA）突变最为多见。2021年，Trepiccione等[13]对临床表现为类Gitelman综合征的13个家族进行线粒体DNA测序并筛查MT-TF和MT-TI是否存在变异，结果发现有9个家族携带MT-TF的突变体，4个家族携带MT-TI突变体。Wang等[10]的研究显示，MT-TI和MT-TF中的致病性突变体导致NCC功能障碍，肾脏DCT对钠离子和氯离子的重吸收障碍，从而引发低钾血症，这与GS的发病机制相似。此外，MT-TF的突变与6个家族母系中19例个体的慢性肾脏疾病的发生发展相关。钠离子的重吸收是需要能量的主动过程，在DCT中，由于渗透梯度较小，钠离子的重吸收能量需求更高[7]。Franken等[11]推测基因突变会导致线粒体功能障碍，能量的产生减少，钠钾ATP酶功能减弱，钠和镁离子转运异常，最终引起电解质紊乱。
Trepiccione等[13]在类Gitelman综合征患者来源的成纤维细胞中发现线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）功能障碍，并验证这种功能障碍由线粒体OXPHOS复合物Ⅳ显著受损所致。在DCT细胞中，每单位长度的肾单位线粒体数量最多，因此DCT对线粒体功能障碍敏感性高。体外研究使用氰化钾（potassium cyanide, KCN）特异性抑制OXPHOS复合物Ⅳ，可使NCC转染的HEK293细胞对噻嗪类利尿剂敏感的钠离子吸收减少45%，在模拟转染和氢氯噻嗪处理的细胞中观察到钠离子的摄取增加，对检测结果进行校正后，KCN仍能减少10%的钠离子吸收。由此可见，类Gitelman综合征存在线粒体基因变异，这些变异会导致线粒体功能障碍，进而引起电解质代谢异常，提示类Gitelman综合征可能是一种母系遗传性疾病[13]。
2.1.2 SLC26A4（pendrin）基因突变2020年，Lemoine等[12]报道1例低钾、低镁及低尿钙的患者，临床表现与GS相似，但SLC12A3基因并不存在突变。Lemoine等采用全外显子测序证实SLC26A4剪接位点纯合突变影响了pendrin的结构。Pendrin是肾脏表达的膜转运蛋白，主要调节碳酸氢盐分泌、钠离子的转运等。当pendrin蛋白耦合到钠驱动的氯/碳酸氢根交换子（NDCBE/SLC4A8），能产生NCC样活性。Pendrin的失活性突变会导致类Gitelman综合征的临床特征。2021年，Trepiccione等[13]证实SLC26A4突变可导致类Gitelman综合征。
2.1.3 BSND（Bartter综合征Ⅳ型）基因突变由BSND基因编码的Bartin，作为电压门控氯离子通道(CLC)-Kb和CLC-Ka的亚单位在肾小管升支、粗升支、远端肾小管和内耳中表达，BSND的突变可能导致严重的低钾血症和神经性耳聋，临床表现类似GS，且部分患者会发展为慢性肾功能不全[14-15]。
2.1.4 KCNJ10基因突变KCNJ10基因编码Kir4.1钾通道蛋白[16]，在肾脏主要表达于远端肾小管的基底外侧或者粗升支[17]，形成一个基底外侧的钾通道，传导外向的钾电流，并通过钠钾ATP酶参与钾的导入。KCNJ10基因突变可导致低钾血症。
2.1.5 FXYD2基因突变据报道，只有3个家族（来自比利时或荷兰）携带导致低镁血症的FXYD2突变。FXYD2基因编码钠钾ATP酶的γ亚单位，变异会导致患者低镁血症和低尿钙，出现肌肉痉挛等临床表现[18-19]。
2.1.6 PCBD1（肾囊肿和类糖尿病）基因突变研究[20-21]显示，PCBD1基因突变，在临床后期可表现为低镁血症和Mody5样糖尿病。其最终通过影响FXYD2的转录，导致低镁血症，但这些患者未出现低钾血症和低尿钙。
2.1.7 HNF1B基因突变DCT是镁调节的关键肾单位[22]，HNF1B基因突变引起的低镁血症与DCT中调节上皮离子转运的钠钾ATP酶γ亚基的反式激活改变有关[23]。除了低镁血症，DCT转运活性受损还常导致低钾、低氯性碱中毒伴低尿钙[24]。另外，HNF1B基因可以影响FXYD2的表达，进而影响基底外侧钠钾ATP酶的活性。钠钾ATP酶是DCT离子重吸收转运的整体“引擎”，HNF1B基因突变通过改变钠钾ATP酶活性导致严重的电解质紊乱，使患者表现出与GS一致的症状[24]。
2.2 非遗传因素除了遗传性因素，其他因素也可能引发与GS相似的临床表现，常见的有慢性腹泻和呕吐、药物因素等。药物因素包括利尿剂滥用和应用损伤肾功能的药物，如氨基糖苷类、顺铂、分子靶向药物及抗结核药物等。
2.2.1 呕吐和腹泻呕吐和腹泻导致消化液的丢失，致镁摄入减少。上消化道液体中的镁含量约为1 mEq/L，腹泻液中的镁含量更高（高达15 mEq/L）。因此，呕吐和腹泻可以导致镁的丢失，从而产生低镁血症[22]。
2.2.2 利尿剂滥用早在1968年，Duarte等[25]报告了使用利尿剂呋噻米所致肾脏钙离子和镁离子的丢失，主要是由于呋塞米抑制髓袢升支粗段钠-钾-氯共转运体（Na-K-2Cl cotransporter, NKCC2）的活性。60%镁离子的重吸收在髓袢升支粗段，主要由NKCC2介导的跨上皮膜电位所驱动。研究[26]显示，使用呋噻米的患者中只有部分会出现低镁血症，因为DCT中瞬时受体电位M6（transient receptor potential melastatin 6, TRPM6）表达的增加能够弥补TAL中镁离子重吸收的减少。因此，呋塞米对镁离子水平的影响可能取决于个体补偿DCT水平的能力。
2.2.3 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素相关低镁血症发生率为20%~80%[27]。氨基糖苷类抗生素可能激活钙敏感受体（calcium-sensing receptor, CaSR）导致髓袢升支粗段中的细胞旁镁离子转运减少[28]，DCT中的镁离子转运受到抑制，造成髓袢升支粗段NKCC2的表达减少，导致低镁血症。
2.2.4 顺铂顺铂是肾毒性抗肿瘤药物。在其导致肾病患者中，DCT和集合管坏死常见，肾小球无明显形态学改变。远端肾单位的变化包括线粒体肿胀、核苍白等。因此，顺铂可能导致NCC基因DNA损伤和DCT上皮细胞凋亡，从而产生类Gitelman综合征[29]。
2.2.5 肽受体放射性同位素治疗（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）随着肿瘤治疗新技术的进展，靶向治疗日益增多。PRRT是一种分子靶向治疗，将生长抑素类似物（一种小肽）与放射配体偶联，从而使辐射选择性地作用于表达生长抑素受体的转移性神经内分泌肿瘤。PRRT代谢物可以通过肾小球滤过清除，大多随尿液排出，但部分通过巨肽介导的内吞作用被近端小管细胞重新吸收，导致长时间的肾脏辐射。这种放射性标记肽主要通过肾小球毛细血管的辐射引起肾损伤，呈辐射剂量依赖性，可表现为严重的类Gitelman肾小管病变[30]。
2.2.6 其他疾病系统性红斑狼疮（systemic lupus eryematosus, SLE）患者也可出现顽固性低钾血症、低镁血症、代谢性碱中毒、低尿钙和高尿氯等类Gitelman综合征的表现，其发生归因于抗NCC抗体的出现。抗NCC抗体可能是SLE患者存在的众多抗体之一，其诱导的类Gitelman小管病变的病理生理学与狼疮性肾炎相同。已有研究[3]将类Gitelman小管病变添加到与SLE相关小管病变谱中，扩展了狼疮性肾炎的临床表现。
3 小结随着临床诊断技术的发展，类Gitelman综合征的发病率不断增加，明确其发病机制，能更好地认识的这一疾病，为其治疗提供理论依据。线粒体tRNA的突变是类Gitelman综合征较常见的突变，可能同时导致其他肾脏疾病的发生及进展。因此，临床医生应该警惕tRNA突变类Gitelman综合征患者的慢性肾脏疾病。在所有评估为低镁血症或低钾血症遗传原因的患者中，应考虑通过下一代测序或特异性mtDNA检测筛查包括MT-TI和MT-TF等致病性突变基因，进一步从基因层面揭示疾病发生的原因，并在临床中关注非基因突变因素，如药物、其他临床疾病所导致的类似临床表现，给予及时纠正及治疗。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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