2023, Vol. 30
2. 复旦大学附属中山医院普通外科, 上海 200032
2. Department of General Surgery, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
癌性恶病质是一组临床症候群，主要表现为肌肉组织的持续丢失，能导致进行性功能障碍且常规营养支持不能完全逆转[1]。恶病质在肿瘤患者中的发病率为50%~80%，最常见于肺癌和消化系统肿瘤，而发生恶病质的癌症患者死亡率可高达80%。癌性恶病质可影响患者生活质量、增加治疗的不良反应、降低化疗效果、增加术后并发症、缩短患者生存期，给癌症患者的生活带来巨大影响[2]。
然而，癌性恶病质目前尚无有效治疗措施，除了其发病机制复杂，还与缺乏科学合理的诊断评估手段有关[3]。在一项针对欧洲10个国家患者的调查研究[4]中，有45.7%的患者表示其经治医师认为肿瘤相关的体质量减轻无足轻重，72.9%的患者并不了解恶病质，更有高达92.4%的患者从未接受过任何与恶病质相关的宣教。因此，本文对癌性恶病质的诊断、评估以及治疗的研究进展进行综述，以期为临床医生防治癌性恶病质提供理论指导。
1 癌性恶病质的诊断癌性恶病质的诊断方法较多，但尚无统一标准。目前采用的癌性恶病质诊断标准一般为2011年的国际专家共识[1]：（1）6个月内体质量减轻超过5%（排除单纯由于摄食减少的因素）；（2）(BMI)＜20 kg/m2或体质量下降超过2%；（3）诊断为肌少症时，体质量下降超过2%。以上3条满足1条即可。
该共识进一步将癌性恶病质的进展分为3个阶段：（1）恶病质前期，即患者出现轻微体质量减轻的早期阶段，此阶段患者体质量减轻≤5%，主要表现为厌食及代谢改变；（2）恶病质期，主要特征是体质量减轻＞5%和系统性炎症，此阶段患者常出现摄食减少；（3）恶病质难治期，即抗癌治疗无效的终末期，此时恶病质程度不一，以分解代谢为主，生存期常不足3个月[1]。但是，并非所有患者都经历这3个阶段。恶病质的发生率和严重程度根据肿瘤的类型、部位和大小不同有很大差异。另外，恶病质的临床表现也各不相同，可以没有脂肪丢失，即“隐性恶病质”[5]。此外，并非所有恶病质患者都出现消瘦，肥胖患者同样也可以存在恶病质。因此，随着国内外研究的增加，现有恶病质的诊断标准将不断更新、完善。
2 癌性恶病质的评估目前认为，应结合恶病质的发病机制和患者的临床表现，从4个方面进行评估：（1）厌食或摄食减少；（2）促分解代谢的相关因子；（3）肌肉质量和功能；（4）恶病质对患者日常生活的影响[1]。
2.1 厌食或摄食减少厌食和摄食减少是肿瘤恶病质的重要特征。肿瘤患者中营养不良的发生率为20%~70%，与患者年龄、肿瘤类型及肿瘤分期相关，其中发生营养不良风险最高的肿瘤为消化道肿瘤、头颈部肿瘤、肝癌以及肺癌[6]。多项研究表明肿瘤患者的营养状况对预后、治疗等产生显著影响[6]。欧洲临床营养和代谢学会指南[7]认为，所有癌症患者都应定期进行营养不良筛查。在评估患者的摄食和营养方面有多种量表可以使用, 如患者主观整体评估量表（patient-generated subjective global assessment, PG-SGA）、营养风险筛查2002量表（nutrition risk screening 2002, NRS2002）、营养不良筛查工具（malnutrition screening tool, MST)、微型营养评价（mini nutritional assessment, MNA)等。一项研究[8]对19种营养筛查量表进行了系统回顾，以欧洲临床营养和代谢学会诊断标准作为参照，认为3分钟营养评分表现最佳，其灵敏度和特异度均超过80%。
2.2 促分解代谢的相关因子肿瘤代谢、系统炎症等都可以促进分解代谢，其中研究较为广泛且具有实际应用价值的是炎性因子。C-反应蛋白（CRP）是目前广为接受的反映全身炎症状态的指标，而且也与癌症患者体质量下降以及肌肉组织减少密切相关。恶病质患者CRP明显升高，且CRP水平和患者的症状、日常生活能力评分（ADL）相关，随着CRP的升高，患者的肌肉力量也有所下降[9]。Glasgow预后评分认为CRP可以作为恶病质的诊断指标之一，并将其纳入恶病质的临床评价体系。需要注意的是，有研究[9]发现，CRP并不能作为某些癌症患者的独立预后预测因子，只有当炎性指标升高和肌少症或内脏脂肪减少同时存在时，才会对患者的预后有提示作用。而且并非所有恶病质患者都存在明显的系统性炎症，如可手术切除的胰腺癌患者中，一些传统的炎症因子，如IL-6、IL-1β、IFN-γ、TNF的水平就较低[10]。因此，也可以考虑通过患者肿瘤治疗效果和疾病进展情况等从侧面评价营养和代谢情况。此外，还有一些指标在恶病质患者中也有变化，并有一定的预后意义，但目前其临床应用并没有达成共识，例如MCP-1、中性粒细胞蛋白酶、血管紧张素Ⅱ等[11]。
2.3 肌肉质量和功能恶病质是一种消耗性疾病，可引起肌肉和脂肪等机体组分的变化，如出现消瘦及肌少症等。BMI经常用于评价人体脂肪含量。虽然BMI升高与多种癌症的发生有关，但高BMI却有利于患者生存。然而也有研究[12]指出，BMI与患者生存的关系取决于性别和肿瘤分期。这可能是由于BMI并不能很好地区分脂肪和肌肉的变化，以及无法评估脂肪分布。为了更精确地反映机体组分的变化，常须对肌肉和脂肪进行详细评价，其中评价肌肉质量的指标有骨骼肌指数（skeletal muscle index, SMI）、骨骼肌影像密度（skeletal muscle radiodensity, SMD），评价脂肪的指标有脂肪指数（total adipose tissue index）、皮下脂肪(subcutaneous adipose tissue, SAT)和内脏脂肪(visceral adipose tissue, VAT)。大多数患者在肿瘤确诊和随访时都会进行CT及MRI等影像学检查评估原发灶及转移情况，而第三腰椎水平的腹部CT影像可以准确地评估全身肌肉（r2＝0.855，P＜0.001）和脂肪（r2＝0.927，P＜0.001）的含量，这也是评估机体组分的金标准。肌肉量的降低往往提示患者的预后较差，其与化疗耐受性、术后并发症以及生存率都相关[13]。对于其他部位的肿瘤，也可结合肿瘤部位选择相应的影像学检查，例如肺癌患者胸大肌面积与总体生存相关，而在乳腺癌脑转移及非小细胞肺癌脑转移的患者中，颞肌厚度是生存率的独立预测因素[14]。
肌少症是癌性恶病质患者的表现之一，是多种肿瘤的强预后预测因子，且与患者手术并发症以及化疗耐受性相关[15]。肌少症的评估除了肌肉量之外，还应进行肌肉功能评价[16]。目前常用的评价方法有肌力测定法以及量表测定。欧洲肌少症工作组以及国际肌少症临床指南[17]推荐使用SARC-F量表对肌少症进行评估。虽然肌肉组织对患者的影响较为明确，但是脂肪组织对患者预后的影响却仍有争议。在卵巢癌和胆管癌患者中，脂肪组织对预后无影响；在结肠癌和胰腺癌患者中，脂肪组织与生存负相关；而在肾细胞癌患者中，脂肪组织增多可以改善患者预后[18]。内脏脂肪和皮下脂肪的结构和功能存在差异，因此其在恶病质发生发展和患者预后中发挥的作用也可能不同。
2.4 恶病质对患者日常生活功能的影响由于恶病质患者普遍存在营养不良及肌少症，因此其生活质量往往受到很大影响。在2011年通过的恶病质分期国际共识[1]中，推荐常规评估患者活动能力以反映患者的生理功能情况，并推荐首选患者报告的功能评分（如EORTC-QLQ-C30量表或ECOG评分）。此外，应关注恶病质患者的精神和社会功能变化。肿瘤患者中抑郁症的发病率为10%~30%，高于普通人群发病率（5%~10%）[19]。有研究[20]发现抑郁和恶病质有一些共同的炎症细胞因子通路，而抑郁会影响患者的依从性，进而影响治疗效果。
随后Argilés等[21]制定了恶病质分期评分表（the cachexia score，CACSO），纳入了体质量及肌肉丢失（body mass and muscle loss，BWC）、厌食（anorexia，ANO）、炎症代谢紊乱/免疫抑制指标检测（inflammatory metabolic disorder/immunosuppressive index detection，IMD）、体力状况（physical power，PHP）及生活质量（quality of life，QOL）；总分100分，将恶病质分为轻度（0~25分）、中度（26~50分）、重度（51~75分）及终末期（76~100分）。该标准也对恶病质前期进行了分类（BWC＝0分，同时IMD+PHP+QOL+ANO＞35分）。然而该量表涉及临床不常用或者繁琐的实验室指标检测如IL-2、IL-6、血浆ROS水平、糖耐量试验、淋巴细胞增殖试验等，且其测定肌力的方法也较为复杂，给实际临床应用带来了限制。2017年Argilés等[22]对CACSO量表进行了验证，并提出了简化版的miniCACSO量表，简化了实验室检查，很大程度提高了量表的实用性。Vigano等[23]提出了恶病质分期评估表（cancer cachexia stages, CCS）并在后期进行优化以及临床验证。该量表从生化改变、摄食、体质量变化以及功能评分等方面对患者进行评估，将恶病质分为无恶病质期、恶病质前期、恶病质期以及恶病质终末期，但是该量表并不能很好地区分恶病质前期和恶病质期。Zhou等[24]在2018年制定了恶病质分期评分（cachexia staging score, CSS），纳入了体质量下降、肌肉功能评估表SARC-F、体力状况、食欲下降及炎症指标，将患者分为无恶病质期、恶病质前期、恶病质期及难治性恶病质期。该量表对不同恶病质分期患者的区分能力较好。
3 癌性恶病质的治疗 3.1 药物治疗 3.1.1 二十碳五烯酸（EPA）通过测试EPA预防Lewis肺癌小鼠肌肉消耗的能力，发现单独使用EPA并不能阻止肿瘤生长引起的肌肉损失，而与运动训练相结合可以挽救部分肌肉的力量和质量。此外，EPA和运动的结合减少了PAX-7的大量积累，并刺激了PCG-1蛋白的增加。因此EPA联合运动疗法有助于对抗癌性恶病质。
3.1.2 新型组蛋白脱乙酰化酶抑制剂AR-42在C-26结肠腺癌和Lewis肺癌模型中评估了AR-42对恶病质经典特征的治疗作用。在C-26模型中，口服AR-42可以保持体质量，延长生存时间，防止肌肉和脂肪组织减少。AR-42抑制肿瘤引起的多种变化，包括炎症介质的产生及多种恶病质驱动因子（IL-6、IL-6Rα、白血病抑制因子、Foxo1、Atrogin-1、MuRF1、解偶联蛋白3和心肌细胞增强因子2c等）。
3.1.3 N-3多不饱和脂肪酸N-3多不饱和脂肪酸在癌性恶病质中的作用是一个研究热点，但尚不清楚其作用的确切机制。已推测出N-3多不饱和脂肪酸活化的几种信号通路，包括脂质吸收和代谢机制的改变、炎症的消解和抗炎介质的产生、炎症前因子的产生减少、肿瘤细胞对凋亡的敏感性增加、血管再生减少、胰岛素信号传导和敏感性提高、与抗肿瘤药产生协同作用、减少蛋白水解途径的活化和增加食欲[25]。
3.1.4 Ghrelin及其类似物Ghrelin是胃及胰腺分泌的由28个氨基酸构成的多肽，其能够与垂体中的受体结合进而促进生长激素释放。多项研究[26-27]表明ghrelin可改善食欲、增加饮食摄入、改善肌肉量、促进胃肠动力、减少促炎因子释放，并能减轻化疗相关的呕吐和消化不良。Ghrelin的小分子类似物anamorelin是其受体激动剂。在ROMANA1及ROMANA2有关anamorelin的Ⅲ期临床试验[28]中，应用anamorelin 12周后，患者的食欲、体质量和肌肉量有明显改善，但是握力没有明显改善。
3.2 运动疗法除了药物治疗，运动训练是预防恶病质的一种有效对策。有研究[29]表明在恶病质期间，肌肉的力量和耐力会显著降低。这种改变严重限制患者进行日常活动的能力，因此损害了患者的生活质量。
肌肉萎缩是恶病质的主要特征之一，与蛋白质降解途径的过度激活和线粒体功能的改变有关，这两者都可能是氧化还原稳态的受损所致。一项研究[30]调查了在有和没有中等运动训练的情况下，氧化应激在癌症引起小鼠恶病质过程中的作用，前者表现出肌肉消瘦和氧化还原失衡，同时有抗氧化反应激活以及蛋白酶体依赖性蛋白质降解和自噬标志物上调。适度运动可以减轻肌肉的消耗。这种情况与ROS、羰基化蛋白和自噬标志物的含量降低以及抗氧化能力提高有关。不运动的小鼠肌肉线粒体分子标志物水平升高，线粒体质量减小。总之，适度运动可能是预防癌症患者肌肉萎缩、减少肌肉蛋白分解代谢和氧化应激与保护线粒体的有效非药物方法。
近期数据[31]表明，存在贫血时不建议进行运动治疗。当血细胞比容显著降低的荷瘤小鼠进行运动治疗（轻度耐力训练）时，病情发生了恶化。贫血是癌性恶病质患者的常见特征，能导致体质量减轻、运动能力下降和能量稳态改变。贫血导致恶病质发生和发展的机制仍需进一步研究，但是，在针对恶病质设计包含运动训练的治疗方法时，必须首先纠正贫血，以恢复运动耐量。
贫血并不是限制癌症运动能力的唯一因素，有文献[32]显示，荷瘤小鼠的心脏结构和功能也发生了改变。贫血和心脏功能障碍可能会协同区分有益的适当运动和有害的剧烈运动的阈值。因此，基于个体的运动量评估至关重要。而关于应当进行力量训练还是耐力训练，考虑到维持肌肉质量是恶病质治疗中要达到的主要目标，力量训练似乎是首选。然而，适度的耐力训练可以拮抗恶病质中氧化能力的降低。氧化代谢刺激可以直接预防高脂血症，从而改善胰岛素抵抗；并且，耐力训练会诱发生理适应，从而导致炎症反应减弱。因此，目前耐力训练已经成为大多数对抗肌肉萎缩策略中的首选运动模式。
3.3 营养支持营养支持能够改善患者的营养状况、缓解症状、提高生活质量和生存率[7]。开始营养支持的最佳时机目前尚无定论，但是由于营养不良能够影响生活质量、治疗效果以及患者的预后，而且肿瘤患者发生明显的营养不良和代谢异常后往往较难纠正，因此营养支持应尽早开始。ESPEN指南[7]推荐对可以经口进食的营养不良或存在营养不良风险的癌症患者进行营养干预，干预措施包括饮食指导、对症治疗以及经口营养补充剂。具体的营养支持方式取决于患者的病史、食欲、肿瘤类型及分期以及对治疗的反应。针对不同恶病质阶段制定相应的营养支持方案，可以更好地满足患者在不同阶段的营养需求。恶病质前期患者可以进行营养咨询、加强日常饮食营养以及口服营养补充剂；恶病质期患者可以加入口服营养补充或采用能够提供足够能量和蛋白质的肠内营养；对于难治性恶病质期的患者，治疗方式以姑息治疗为主，有需要时对症缓解患者的饥饿和口渴感[6]。
由于系统性炎症反应能够抑制营养物质的利用以及促进分解代谢，从而导致肿瘤患者出现营养不良，而日常饮食及普通口服营养补充剂并不能减少系统性炎症。因此ESPEN指南[7]建议使用含有抗分解代谢及抑制炎症反应成分的营养补充。鱼油是长链ω-3脂肪酸的来源之一，长链ω-3脂肪酸可以通过降低血浆TNF-α、IL-1以及IL-6水平，调节机体的炎症反应[33]。鱼油也能够改善进展期肿瘤患者的食欲、肌肉含量以及体质量[34]。此外，也有研究[35]发现ω-3脂肪酸可以抑制肿瘤细胞增殖以及减轻化疗不良反应。一项进展期结肠癌患者的随机对照研究[34]发现，在患者化疗开始的前9周，每日补充2 g鱼油可以显著延长肿瘤复发时间。
综上所述，癌性恶病质严重降低了患者的生活质量，影响了肿瘤治疗的效果、缩短了患者的生存时间。目前认为其发病机制主要包括TNF-α、IL-1、IL-6和STAT3介导的全身炎症反应，机体三大营养物质的代谢异常以及线粒体的功能障碍。但诊断和评估尚无统一标准，这也导致其防治策略及药物治疗方法有限。50%~80%的肿瘤患者晚期发生恶病质，给患者和医疗系统带来沉重的负担。而医务人员和患者对恶病质的认知仍有待提高，因此提高肿瘤恶病质的临床诊疗水平意义重大。未来应加强肿瘤恶病质的研究，期待更加明确的分期标准及有效的防治措施的提出。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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