2023, Vol. 30
《中国心血管健康与疾病报告2020》[1]显示，心血管疾病死亡居城乡居民总死亡原因的首位。老年冠心病一旦发生心肌梗死，很容易出现肾功能不全，死亡率升高。心肌梗死后脏器缺血缺氧、低灌注、造影剂及炎症反应等均可导致急性肾功能损伤（AKI）。但这些危险因素引起的损伤一般可逆，因此早期监测、预判及治疗对肾功能改善及恢复具有重要意义。
目前临床上主要通过检测血肌酐（sCr）、尿量及估算肾小球滤过率（eGFR）来评估患者肾功能，并根据eGFR指导用药。研究[2]表明，新型标志物血清胱抑素C（cystatin C, CysC）、β2微球蛋白（β2-microglobulin, β2-MG）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）和视黄醇结合蛋白（retinol-binding protein, RBP）均与肾损伤密切相关，可作为早期诊断AKI的指标。这些生物标志物对老年心肌梗死患者发生AKI的诊断价值尚待明确。因此，本研究对此进行探讨，并分析这些指标与eGFR的相关性，为老年心肌梗死患者发生AKI早期诊治提供参考。
1 资料与方法 1.1 研究对象纳入江南大学附属医院心内科2021年1月至2022年1月收治的老年急性心肌梗死(AMI)患者120例，其中男性72例、女性48例，年龄60~92岁，平均（77.1±6.8）岁。排除标准：（1）合并重症感染；（2）生命体征不稳定，发生休克或死亡；（3）慢性肾功能不全4~5期；（4）入院前使用过肾毒性药物。根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）共识中AKI诊断标准，将患者分为AKI组（n＝35），其中男性18例、女性17例，年龄62~89岁，平均（75.5±8.3）岁；无AKI组85例，其中男性54例、女性31例，年龄60~92岁，平均（73.5±7.6）岁。纳入排除流程见图 1。患者知情并签署同意书，研究获得江南大学附属医院伦理委员会批准（WXSY-YXLL-AF/SC-02/OI.0）。
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| 图 1 患者纳入排除流程 |
采用欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会（AHA）和世界心脏联盟（WHF）于2007年10月联合发布的标准诊断AMI，并进行Killip分级。患者入院后48 h内血清肌酐（sCr）上升≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dL）诊断为AKI。
1.3 观察指标及评估方法收集患者性别、年龄、既往病史、心率、血压、心肌梗死类型及Killip分级。收集患者入院第1天的CysC、β2-MG、NGAL、RBP及sCr水平，及入院第3天的sCr水平。通过心超检查获得LVEF值。eGFR＝175×血肌酐－1.234×年龄－0.179×性别（男性：1；女性：0.79）。
1.4 统计学处理采用SPSS 27软件进行统计分析。计数资料以n(%)表示。计量资料进行正态分布检验，符合正态分布时以x±s表示，两组间比较采用t检验；血清指标不符合正态分布，均以M（P25, P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。绘制受试者工作特征（ROC）曲线，分析CysC、β2-MG、NGAL及RBP诊断老年心肌梗死患者发生AKI的诊断价值。通过Spearman相关系数分析血清CysC、β2-MG、NGAL与eGFR的相关性。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 两组患者临床基线资料的比较纳入的老年心肌梗死患者中，AKI发生率为29.2%（35/120）。结果（表 1）显示：与无AKI组相比，AKI组患者心功能相关指标Killip分级≥Ⅲ级比例、心肌肌钙蛋白I（cTnI）及脑利钠肽（BNP）水平升高，左室射血分数（LVEF）下降（P＜0.05）。入院时AKI组肾功能不全比例明显高于无AKI组（P＝0.007）；两组患者入院第1天sCr及eGFR差异无统计学意义。
| 指标 | AKI组(n＝35) | 无AKI组(n＝85) | χ2/t/Z值 | P值 |
| 男性 n(%) | 18(51.4) | 54(63.5) | 1.230 | 0.789 |
| 年龄 n(%) | ||||
| 60~70岁 | 16(45.7) | 33(38.8) | 0.698 | 0.562 |
| ＞70岁 | 19(54.3) | 52(61.2) | 0.698 | 0.651 |
| 合并症 n(%) | ||||
| 高血压 | 25(71.4) | 75(88.2) | 2.245 | 0.057 |
| 2型糖尿病 | 12(34.3) | 32(37.6) | 0.347 | 0.725 |
| 肾功能不全 | 9(25.7) | 6(7.1) | 2.809 | 0.007 |
| 陈旧性心肌梗死 | 4(11.4) | 17(20.0) | 1.123 | 0.232 |
| 收缩压/mmHg | 133±22 | 134±21 | 1.873 | 0.654 |
| 舒张压/mmHg | 79±14 | 78±14 | 1.284 | 0.292 |
| 心率/(次·min﹣1) | 76.8±11.8 | 79.3±12.1 | 1.714 | 0.953 |
| LVEF/% | 50.7±7.74 | 58.1±9.6 | 2.455 | 0.003 |
| LVEF分层 n(%) | ||||
| ≥50% | 25(71.4) | 68(80.0) | 1.022 | 0.242 |
| 40%~49% | 7(20.0) | 12(14.1) | 0.802 | 0.426 |
| 30%~39% | 3(8.6) | 5(5.9) | 0.537 | 0.595 |
| 心肌梗死类型 n(%) | ||||
| NSTEMI | 23(65.7) | 60(70.6) | 0.526 | 0.632 |
| 前壁心肌梗死 | 9(25.7) | 14(16.5) | 1.169 | 0.361 |
| 下壁心肌梗死 | 2(5.7) | 9(10.6) | 0.841 | 0.473 |
| Killip分级≥Ⅲ级 n(%) | 6(16.6) | 2(2.3) | 2.952 | 0.012 |
| 血肌酐/ (μmol·L﹣1) | ||||
| 入院第1天 | 92.85(62.91, 119.20) | 81.24(65.92, 101.05) | 2.366 | 0.056 |
| 入院第3天 | 125.70(90.36, 161.45) | 81.71(68.62, 94.41) | 8.361 | ＜0.010 |
| eGFR n(%) | 79.45(43.09, 115.17) | 92.03(70.82, 108.29) | 0.874 | 0.074 |
| ≥90 mL/(min·1.73 m2) | 16(45.7) | 40(47.1) | 0.134 | 0.894 |
| 60~90 mL/(min·1.73 m2) | 10(28.6) | 32(37.6) | 0.947 | 0.347 |
| 30~60 mL/(min·1.73 m2) | 9(25.7) | 13(15.3) | 1.341 | 0.182 |
| cTnI/(ng·mL﹣1) | 5.72(0, 12, 4.6) | 3.71(0.15, 3.92) | 2.122 | 0.012 |
| BNP/(ng·mL﹣1) | 1 472.2(479, 1 943.5) | 678.5(77.5, 644.5) | 5.767 | 0.006 |
| LVEF：左室射血分数；NSTEMI：急性非ST段抬高型心肌梗死；eGFR：估算肾小球滤过率；cTnI：心肌肌钙蛋白I；BNP：脑利钠肽。 | ||||
结果（表 2）显示：AKI组患者血清CysC、β2-MG、NGAL水平较无AKI组升高（P＜0.05）；两组患者血清RBP水平差异无统计学意义。
| 组别 | CysC/(mg·L﹣1) | β2-MG/(mg·L﹣1) | NGAL/(ng·mL﹣1) | RBP/(mg·L﹣1) |
| AKI组 | 1.83(1.42, 2.32) | 3.22(2.63, 4.61) | 184.8(119.85, 220.25) | 34.7(26.3, 4 0.2) |
| 无AKI组 | 1.12(0.95, 1.22) | 2.08(1.84, 2.53) | 120.75(96.42, 188.8) | 32.2(23.91, 42.9) |
| Z值 | 5.09 | 2.25 | 2.29 | 1.83 |
| P值 | 0.001 | 0.013 | 0.048 | 0.345 |
| CysC：胱抑素C；β2-MG：β2-微球蛋白；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；RBP：视黄醇结合蛋白；AKI：急性肾损伤。 | ||||
结果（图 2A、表 3）显示：单指标检测老年心肌梗死患者发生AKI的ROC曲线下面积（AUC）由高及低依次为CysC（0.909）、β2-MG（0.873）、NGAL（0.747）、RBP（0.729）；4项指标及CysC、β2-MG两指标联合检测的AUC分别为0.941、0.910。CysC、β2-MG及联合检测均有较高的灵敏度和特异度；NGAL特异度较高、灵敏度较低；RBP特异度及灵敏度均较低。为了降低因组间心功能差异导致的偏倚，剔除LVEF＜50%的患者（n＝27），结果（图 2B、表 4）显示ROC曲线分析结果与前一致；CysC、β2-MG及联合检测AUC增加。
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| 图 2 CysC、β2-MG、NGAL、RBP及联合诊断老年心肌梗死患者发生AKI的ROC曲线分析 A：各指标在老年心肌梗死患者中对AKI的诊断预测价值；B：剔除了EF＜50的患者。CysC：胱抑素C；β2-MG：β2-微球蛋白；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；RBP: 视黄醇结合蛋白。2联：CysC+β2-MG；4联：CysC+β2-MG+NGAL+RBP。 |
| 指标 | 灵敏度 | 特异度 | 约登指数 | 截断值 | 95%置信区间 | P值 |
| CysC | 0.833 | 0.897 | 0.730 | 1.320 | 0.845~0.973 | ＜0.01 |
| β2-MG | 0.727 | 0.966 | 0.693 | 2.400 | 0.806~0.941 | ＜0.01 |
| NGAL | 0.591 | 0.897 | 0.487 | 133.800 | 0.650~0.855 | ＜0.01 |
| RBP | 0.697 | 0.690 | 0.387 | 38.400 | 0.626~0.832 | ＜0.01 |
| 2联 | 0.833 | 0.897 | 0.729 | 0.787 | 0.847~0.974 | ＜0.01 |
| 4联 | 0.759 | 0.985 | 0.744 | 0.569 | 0.893~0.989 | ＜0.01 |
| CysC：胱抑素C；β2-MG：β2-微球蛋白；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；RBP：视黄醇结合蛋白。2联：CysC+β2-MG；4联：CysC+β2-MG+NGAL+RBP。 | ||||||
| 指标 | 灵敏度 | 特异度 | 约登指数 | 截断值 | 95%置信区间 | P值 |
| CysC | 0.896 | 0.88 | 0.776 | 1.325 | 0.872~0.989 | ＜0.01 |
| β2-MG | 0.821 | 0.96 | 0.781 | 2.400 | 0.861~0.971 | ＜0.01 |
| NGAL | 0.642 | 0.88 | 0.522 | 138.850 | 0.657~0.856 | ＜0.01 |
| RBP | 0.403 | 0.88 | 0.283 | 34.600 | 0.523~0.770 | ＜0.05 |
| 2联 | 0.896 | 0.88 | 0.776 | 0.778 | 0.872~0.987 | ＜0.01 |
| 4联 | 0.96 | 0.851 | 0.811 | 0.168 | 0.886~0.987 | ＜0.01 |
| CysC：胱抑素C；β2-MG：β2-微球蛋白；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；RBP：视黄醇结合蛋白。2联：CysC+β2-MG；4联：CysC+β2-MG+NGAL+RBP。 | ||||||
Spearman分析结果（图 3A）显示：血清CysC（r＝﹣0.762, P＜0.001）、β2-MG（r＝﹣0.683, P＜0.001）水平与eGFR负相关，NGAL、RBP与eGFR无明显线性关系。剔除LVEF＜50%的患者，Spearman分析结果（图 2B）与前一致。
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| 图 3 血清CysC、β2-MG、NGAL及RBP水平与eGFR的Spearman相关性分析 A：总体心肌梗死患者（n＝120）；B：LVEF≥50%的患者（n＝93）。CysC：胱抑素C；β2-MG：β2-微球蛋白；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；RBP：视黄醇结合蛋白。2联：CysC+β2-MG；4联：CysC+β2-MG+NGAL+RBP。 |
AKI是急性心肌梗死后常见的严重并发症，属于急性肾衰的早期阶段。心肌梗死患者发生AKI后，病死率是非AKI患者的49.5倍，高龄、高血压、陈旧性心肌梗死及心功能差等为发生AKI的高危因素[3]。本研究以老年心肌梗死患者为研究对象，发现AKI组患者Killip≥Ⅲ级比例、cTnI及BNP水平较非AKI组升高，LVEF较非AKI组下降，与既往研究结果一致。
KDIGO共识以sCr和尿量作为AKI的主要诊断指标，但sCr和尿量易受年龄、体质量、血容量及药物等因素的影响，对肾功能的评估存在一定局限性。而且，当eGFR下降幅度超过50%时，sCr水平才升高[4-5]。因此，有研究[6]根据急性肾损伤的病理学特点，筛选了反映不同阶段肾功能的生物学标志物，如NGAL、CysC等可反映早期肾损伤，而CCL14、肾损伤分子1（kidney injury molecule-1, Kim-1）等可作为持续肾损伤的标志物。
CysC是一种内源性蛋白酶抑制剂，由120个氨基酸组成，在蛋白质代谢中起重要作用。生理状态下，CysC稳定存在于体液中，能自由通过肾小球，由肾近曲小管重吸收并完全降解，不被肾小管分泌。而肾单位的损伤会引起CysC滤过率下降或重吸收减少，导致血和尿中浓度升高。与sCr不同，CysC的血清水平不受性别、年龄及肌肉质量的影响，与eGFR相关性良好[7]；而且，其半衰期较短，对肾功能损害的敏感性优于sCr[8]。消化道疾病[9]或造影剂[10]引起AKI后，患者血清CysC水平升高。肾脏缺血再灌注后尿CysC水平升高可提示早期肾小管损伤[11]。
β2-MG是一种存在于有核细胞中的低分子蛋白质，其血清水平不受性别和年龄的影响，而以稳定速率释放于血液循环，被肾小球自由滤过，在肾小管中完全重吸收和分解代谢。β2-MG可作为反映肾功能损伤的新型早期标志物，在心衰[12]、急性脑出血[13]和肝肾移植[14-15]合并AKI患者血清和尿中水平升高。β2-MG水平与心血管疾病和肾病患者远期预后有关[16]。
NGAL是一种小分子糖蛋白，可在骨髓、胃和结肠等多种组织中表达，参与铁的转运，在细胞生长、免疫防御及炎症反应中发挥重要作用[17]。炎症反应时急性期，NGAL由中性粒细胞以同源二聚体的形式分泌至血液循环。肾脏中的NGAL主要在近端肾小管合成，当肾小管损伤后，被上皮细胞释放至血液和尿液，以单体和异二聚体形式存在，2~3 h即可被检测出异常[18]。Mishra等[19]研究认为，单体NGAL可作为早期肾小管损伤的特异性指标。
RBP是一种转运蛋白，主要由肝细胞合成，广泛分布于人体体液。血浆中的RBP主要以高分子蛋白质复合物形式存在，不能通过肾小球滤过膜；当RBP转运视黄醇至靶细胞后，便游离于循环中，由肾小球滤过后大部分可经近端肾小管重吸收[20]。当肾小球滤过能力下降或近端肾小管损伤时，RBP滤过增加或重吸收减少，而在血液或尿液中增加。Gonzalez-Calero等[21]发现，AKI发生时尿RBP升高，认为监测RBP水平对于评估AKI患者肾功能及预后的有一定意义。另有研究[22]发现，与健康人群相比，外伤合并AKI患者的血清NGAL及RBP均明显升高，且升高程度与AKI严重程度一致。
本研究检测了老年心肌梗死患者入院第1天的血清CysC、β2-MG、NGAL及RBP水平，结果发现，AKI组血清CysC、β2-MG及NGAL水平高于非AKI组。其中，CysC及β2-MG诊断患者发生AKI的AUC均大于0.8，并具有较高的灵敏度及特异度；NGAL的AUC大于0.7，特异度高、灵敏度较低，提示对AKI有一定的诊断价值。CysC与β2-MG联合时对患者发生AKI的诊断价值增加，4项治疗指标联合时诊断价值进一步增加。由于本研究中，AKI与无AKI组患者心功能指标存在明显差异，进一步按LVEF值将患者进行分层分析，由于LVEF＜50%的患者数量偏少，仅纳入LVEF≥50%患者，结果发现ROC曲线分析结果与前一致，CysC、β2-MG及联合检测的AUC更大、灵敏度及特异度更高，提示在LVEF≥50%的心肌梗死患者中，CysC、β2-MG具有更好的诊断价值。本研究中，两组患者血清RBP水平差异不明显，诊断AKI的价值较小，可能与RBP的合成来源有关。RBP主要来源于肝脏，心肌梗死可引起肝脏缺血缺氧或瘀血，进而导致肝功能受损，合成RBP减少[23]。本研究未分析患者肝功能，结论尚待证实。
本研究Spearman相关性分析显示，血清CysC、β2-MG水平与eGFR负相关，而NGAL、RBP与eGFR无明显线性关系，且剔除LVEF＜50%的患者后结果相似，表明CysC、β2-MG可用于评估eGFR水平。因此，本研究与既往研究中CysC、β2-MG、NGAL及RBP对AKI均具有早期诊断价值的结果有差异，表明在老年心肌梗死群体中，CysC、β2-MG和联合检测的诊断能力优于NGAL及RBP，两者是评估肾小球滤过率的良好指标。
综上所述，本研究表明，在老年心肌梗死患者中，发生AKI者血清CysC、β2-MG升高，与eGFR负性相关，两者单独及联合诊断AKI的价值较高。本研究局限性：（1）样本量较小，两组间存在心功能差异，可能影响结果准确性，且LVEF＜50%的患者数量较少，未能进行分层分析；（2）AKI发生时尿液检测可更早发现肾小管损伤，而本研究未能收集到尿液检测结果；（3）生物标志物代谢特点存在差异性，存在时间-浓度变化且可能不同，本研究仅观察了4项指标在患者入院第1天的血清水平，反映肾损伤进程的能力有限。今后需扩大样本量，多点动态观察这4项指标的代谢特点，并进行相关机制研究。
利益冲突： 所有作者均声明不存在利益冲突。
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CHEN X C, SHEN T R, LI Q, et al. Retinol binding protein-4 levels and non-alcoholic fatty liver disease: a community-based cross-sectional study[J]. Sci Rep, 2017, 7: 45100.
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