2023, Vol. 30
2. 上海交通大学医学院附属瑞金医院乳腺外科, 上海 200025
2. Department of Breast Surgery, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China
乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性病变[1]，严重威胁全球女性生命健康。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是指乳腺癌组织中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性表达，是乳腺癌各亚型中最难处理的类型[2]。TNBC好发于绝经前期妇女，占乳腺癌总数的10%~16%，特点是侵袭性高、恶性度高、易复发、易转移、预后差[3]。
传统的国际TNBC一线用药治疗方案为单药紫杉烷类或蒽环类的化疗，疗效有限[4]。近年来，随着肿瘤免疫检查点相关药物的研发，TNBC的治疗也迎来了新的机遇，肿瘤免疫治疗逐渐得到了广泛应用，取得了初步成效[5]。阿替利珠单抗（atezolizumab）是程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制剂，逐渐应用于TNBC的联合治疗，取得了显著疗效[6]。因此，本研究将白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）与阿替利珠单抗联合使用，探讨中国TNBC人群中该方案的疗效和安全性。
综合治疗后疗效无创评估一直是TNBC治疗的难点，对指导后续治疗具有重要意义[7]。因此，本研究采用常规多普勒超声检查对TNBC患者药物治疗前后病灶变化进行全面评估，观察病灶影像学特征改变，探讨其对综合治疗疗效的评估价值，为临床实践提供参考。
1 资料与方法 1.1 研究对象及入选标准回顾性纳入2019年1月1日至2021年9月30日上海交通大学医学院附属第九人民医院黄浦分院收治的三阴性乳腺癌患者250例作为研究对象。纳入标准：女性患者；符合TNBC临床诊断标准[7]；经病理检查后确诊[8]；伴不同程度的乳房硬块、溢液以及乳头凹陷等表现[9]。排除标准：合并心脏、脑、肝脏、肾脏等严重器质性疾病者，以及患有自身免疫性疾病者，既往免疫调节剂、糖皮质激素使用史的患者；合并化疗禁忌证者；对研究药物过敏患者。本研究经医院伦理审查委员会审核批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。
1.2 研究分组及干预措施入选患者根据治疗方案分为观察组和对照组，其中接受阿替利珠单抗结合白蛋白紫杉醇（A+nP）治疗方案为观察组，接受安慰剂结合白蛋白紫杉醇（P+nP）方案治疗为对照组，以每28 d为1个周期。A+nP方案：阿替利珠单抗840 mg静脉滴注，d1、d15用药，加白蛋白紫杉醇100 mg/m2静脉滴注，d1、d8、d15用药。P+nP方案：安慰剂d1、d15用药，加白蛋白紫杉醇100 mg/m2静脉滴注，d1、d8、d15用药。若患者出现不能耐受的毒性药物反应，则白蛋白紫杉醇至少用药6个周期，可减量至75 mg/m2、50 mg/m2直至停药，阿替利珠单抗不可减少用量。
1.3 临床疗效评估及超声影像学观察 1.3.1 临床疗效评估用药6个周期后比较两组患者的总生存期（overall survival, OS）。不良事件观察：按照美国国立癌症研究院常用术语标准不良事件3.0版[10]以0至4级评估患者在化疗期间的不良反应程度，0级代表无异常表现，4级代表症状很显著。不良事件包括掉发、恶心、咳嗽、周围神经病变、中性粒细胞减少，发烧和甲状腺功能减退。
1.3.2 病灶超声影像学特征分析采用MyLabTwice、Aplio900彩色多普勒超声分析仪，线阵探头，频率6~14 MHz。患者采取仰卧位，对双侧乳腺进行全面扫查，观察乳腺肿块的超声影像表现。超声特征分析包括观察乳腺各层解剖结构，对异常回声区测量病灶大小，观察其形态、边界、边缘、纵横比、内部极低回声、微钙化（最大径＜0.5 cm），观察腋下异常淋巴结有无，分析多普勒彩色血流信号分级。
1.4 统计学处理采用SPSS 15.0软件，计量资料以x±s表示，组间差异分析采用t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 基线资料及一般情况最终纳入250例患者，其中观察组（A+nP组）109例，对照组（P+nP组）141例。A+nP组患者年龄35~73岁，平均（63±2.1）岁，病程1~4年，平均病程（2±1.0）年。P+nP组患者年龄38~71岁，平均（63±2.5）岁，病程1~3年，平均病程（2±0.7）年。两组患者的年龄及病程差异无统计学意义。
2.2 临床疗效及并发症比较A+nP组患者OS为（7.1±0.91）个月，大于P+nP组的（5.7±0.83）个月，差异有统计学意义（P＜0.001）。结果（表 1）表明：A+nP组、P+nP组患者脱发、恶心发生率差异无统计学意义。A+nP组患者咳嗽、周围神经病变、中性粒细胞减少，发烧和甲状腺功能减退发生率明显低于P+nP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
| n (%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 不良事件 | A+nP组 (n＝109) |
P+nP组 (n＝141) |
P值 | ||||||||||||||||||||||||||
| 脱发 | 所有等级 | 80(57) | 61(56) | ＞0.05 | |||||||||||||||||||||||||
| 3~4级 | 1(0.7) | 1(0.9) | |||||||||||||||||||||||||||
| 恶心 | 所有等级 | 54(38) | 50(46) | ＞0.05 | |||||||||||||||||||||||||
| 3~4级 | 3(2.1) | 1(0.9) | |||||||||||||||||||||||||||
| 咳嗽 | 所有等级 | 0 | 26(24) | ＜0.05 | |||||||||||||||||||||||||
| 3~4级 | 0 | 2(18.9) | |||||||||||||||||||||||||||
| 周围神经病变 | 所有等级 | 8(5.7) | 23(21) | ＜0.05 | |||||||||||||||||||||||||
| 3~4级 | 4(2.8) | 13(12) | |||||||||||||||||||||||||||
| 中性粒细胞减少 | 所有等级 | 12(8.5) | 22(20) | ＜0.05 | |||||||||||||||||||||||||
| 3~4级 | 11(7.8) | 16(15) | |||||||||||||||||||||||||||
| 发热 | 所有等级 | 1(0.7) | 20(18) | ＜0.05 | |||||||||||||||||||||||||
| 3~4级 | 0 | 12(11) | |||||||||||||||||||||||||||
| 甲状腺功能减退 | 所有等级 | 0 | 14(13) | ＜0.05 | |||||||||||||||||||||||||
| 3~4级 | 0 | 3(3) | |||||||||||||||||||||||||||
结果（表 2）表明：用药前A+nP组与P+nP组两组超声特征比较，差异无统计学意义。
| n (%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 影像特征 | A+nP组 （n＝109） |
P+nP组 （n＝141） |
|||||||||||||||||||||||||||
| 用药前 | 用药后 | 用药前 | 用药后 | ||||||||||||||||||||||||||
| 大小 | |||||||||||||||||||||||||||||
| ≤2 cm | 44(41) | 83(76) | 51(36) | 83(59) | |||||||||||||||||||||||||
| ＞2 cm | 65(59) | 26(24) | 90(64) | 58(41) | |||||||||||||||||||||||||
| 形态 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 规则 | 14(13) | 29(26) | 25(18) | 39(27) | |||||||||||||||||||||||||
| 不规则 | 53(49) | 50(46) | 79(56) | 67(48) | |||||||||||||||||||||||||
| 微分叶 | 42(38) | 30(28) | 37(26) | 35(25) | |||||||||||||||||||||||||
| 边界 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 未见明显 | 3(3) | 22(20) | 9(6) | 24(17) | |||||||||||||||||||||||||
| 欠清 | 36(33) | 34(31) | 38(27) | 44(31) | |||||||||||||||||||||||||
| 清晰 | 45(41) | 21(19) | 49(35) | 10(7) | |||||||||||||||||||||||||
| 不清 | 25(23) | 32(29) | 45(32) | 63(55) | |||||||||||||||||||||||||
| 边缘毛刺 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 10(9) | 5(5) | 20(14) | 16(11) | |||||||||||||||||||||||||
| 无 | 99(91) | 104(95) | 121(86) | 125(89) | |||||||||||||||||||||||||
| 纵横比 | |||||||||||||||||||||||||||||
| ≤1 | 105(96) | 106(97) | 130(92) | 133(94) | |||||||||||||||||||||||||
| ＞1 | 4(4) | 3(3) | 11(8) | 8(6) | |||||||||||||||||||||||||
| 极低回声 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 16(15) | 14(13) | 32(23) | 24(17) | |||||||||||||||||||||||||
| 无 | 93(85) | 95(87) | 109(77) | 117(83) | |||||||||||||||||||||||||
| 微钙化 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 39(36) | 32(29) | 56(40) | 51(36) | |||||||||||||||||||||||||
| 无 | 70(64) | 77(71) | 85(60) | 90(64) | |||||||||||||||||||||||||
| 血流信号 | |||||||||||||||||||||||||||||
| Ⅰ | 15(14) | 49(45) | 19(13) | 13(9) | |||||||||||||||||||||||||
| Ⅱ~Ⅲ | 50(46) | 39(36) | 56(40) | 69(49) | |||||||||||||||||||||||||
| Ⅳ | 44(40) | 21(19) | 66(47) | 59(42) | |||||||||||||||||||||||||
| 腋下异常淋巴结 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 22(20) | 17(9) | 49(35) | 45(32) | |||||||||||||||||||||||||
| 无 | 87(80) | 92(91) | 92(65) | 96(68) | |||||||||||||||||||||||||
结果（表 2）表明：用药后，A+nP组肿块≤2 cm占比高于P+nP组，差异有统计学意义（P＜0.05)；A+nP组肿块形态不规则占比低于P+nP组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A+nP组肿块边界清晰发生率高于P+nP组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A+nP组肿块血流信号Ⅳ级发生率低于P+nP组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A+nP组腋下异常淋巴结发生率低于P+nP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。A+nP组肿块边缘毛刺状、纵横比＞1、肿块极低回声、肿块微钙化发生率低于P+nP组，但差异无统计学意义。
2.3.3 各组用药前后超声特征对比结果（表 2）表明：A+nP组患者用药前肿块最大径＞2 cm占比59%，高于用药后的24%；用药前A+nP组腋下异常淋巴结发生率为20%，高于用药后的9%。A+nP组血流信号Ⅳ级发生率占40%，高于用药后的19%。A+nP组患者用药前后病灶形态、边界、边缘毛刺、纵横比、极低回声、微钙化发生率差异无统计学意义。用药前后两组超声特征发生率变化对比，A+nP组肿块≤2 cm发生率变化35%，高于P+nP组发生率变化23%；A+nP组肿块形态规则发生率变化13%，高于P+nP组发生率变化9%；A+nP组肿块未见明显边界发生率变化17%，高于P+nP组发生率变化11%；A+nP组肿块血流信号Ⅳ级发生率变化21%，高于P+nP组发生率变化5%；A+nP组腋下未见明显异常淋巴结发生率变化11%，高于P+nP组发生率变化3%。
2.3.4 用药后两组患者超声特征比较结果（表 2）表明：用药6个周期后，A+nP组肿块边界清晰发生率高于P+nP组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A+nP组腋下异常淋巴结发生率低于P+nP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。A+nP组肿块＞2 cm、形态不规则发生率高于P+nP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。A+nP组肿块边缘毛刺状、血流信号Ⅱ~Ⅲ级发生率低于P+nP组，差异无统计学意义；A+nP组肿块纵横比＞1、肿块微钙化发生率低于P+nP组，差异无统计学意义。
3 讨论TNBC临床病理表现特殊，具有高度的异质性，肿瘤细胞的生长与激素情况无显著相关性，受激素调控程度低，造成了其更高的癌细胞生物学恶性程度[8-9]。因此，TNBC肿瘤细胞增殖活性及侵袭性高，易复发转移，其预后较其他类型乳腺癌更差。近年来，随着药物研发的进步，肿瘤免疫靶向治疗TNBC显示出较优的疗效，值得深入研究[10]。本研究结果表明在白蛋白紫杉醇标准化疗基础上结合免疫抑制剂阿替利珠单抗治疗TNBC，A+nP组和P+nP组相比OS显著延长（P＜0.05），取得了显著的疗效改善，与近期的国际研究结果类似[11]。本研究结果显示，与P+nP组相比，A+nP组患者咳嗽、周围神经病变、中性粒细胞减少、发热以及甲状腺功能减退的比例显著减少，尤其是3~4级不良事件发生率均显著减少，提示A+nP干预TNBC有更高的安全性。
新辅助化疗对于TNBC主要目的在于减小肿块体积，以实现手术切除、遏制微转移，提高远期疗效。因此，无创评估肿瘤变化及疗效具有重要意义。目前常用的评估手段包括乳腺钼靶、MRI、常规多普勒超声、超声造影等[12-13]。其中，常规多普勒超声具有高特异性、高准确性、高普及性及高安全性的特点，是目前评估TNBC新辅助化疗的重要检查手段之一[7, 12-13]。因此，本研究采用常规多普勒超声评价综合治疗前后TNBC患者病灶影像学特征改变。研究结果显示，与P+nP组相比，A+nP组患者肿块边界清晰发生率显著升高，而形态不规则、肿块＞2 cm的发生率则显著降低，提示A+nP组治疗TNBC有更好的效果。腋下淋巴结是乳腺癌转移的重要路径，TNBC通常具有乳腺肿块更大、异常淋巴结阳性比率更高、预后差等特点[14]。本研究结果显示，与P+nP组相比，A+nP组超声下腋下异常淋巴结发生率显著下降，阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗对抑制TNBC的转移有更好的效果。
此外，本研究仍存在诸多不足，未来将基于现有数据和结论，纳入更多的患者，排除更多混杂因素，构建白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗治疗TNBC与患者预后的预测模型。
综上所述，与标准化疗相比，联合免疫抑制剂阿替利珠单抗的白蛋白紫杉醇治疗TNBC具有更好的治疗效果和安全性；常规多普勒超声检查是评估TNBC治疗疗效的实用、方便、准确的影像学手段，值得深入研究，进一步推广。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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