非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria, NTM）是广泛存在于各类水源、土壤中的一大类环境微生物，近200种，通过呼吸道、消化道、创伤或手术等直接接触导致感染^[1]。NTM可引起全身各个部位疾病，其中，70%~90%表现为肺部感染，即非结核分枝杆菌肺病（nontuberculous mycobacterial pulmonary disease, NTM-PD）^[2-4]，仅少数累及肺外组织，表现为肺外非结核分枝杆菌病（extrapulmonary nontuberculous mycobacterial disease, ENTM），以淋巴结炎、播散性疾病（disseminated NTM infection, dNTM）、皮肤软组织感染(skin and soft tissue infection, SSTI)和骨关节感染较常见^[3]。

与NTM-PD相比，对ENTM的认识较少，然而近年来越来越多国际学者认识到ENTM构成新的临床和公共卫生挑战，特别是脓肿分枝杆菌复合群(Mycobacterium abscessus complex, MABC)具有真正致病菌的重要特征^[5]，在医院获得性感染中尤其应当引起重视^[6]。我国的NTM感染以东南沿海地区常见，绝大多数研究^[7-8]基于呼吸道标本分析或针对NTM-PD。ENTM在临床中极易漏诊、误诊，我国的报告限于个案，流行病学及临床特征不明。本研究回顾性分析2017年至2021年复旦大学附属中山医院ENTM的人口学、微生物学、治疗和预后特征，以提高临床认识。

1 资料与方法 1.1 研究对象

通过实验室信息系统，回顾性查找2017年1月至2021年12月复旦大学附属中山医院微生物实验室从非呼吸道标本（除痰液、灌洗液、肺组织、胸水外标本）分离的分枝杆菌阳性标本，剔除鉴定为结核阳性、重复菌株与考虑实验室或标本污染菌株，以及查找肺外标本，采用PCR检出NTM标本。通过电子病例系统查询以上标本对应病例的病史、辅助检查及医嘱，剔除考虑NTM定植和临床资料不全者，最终纳入确诊ENTM病例33例。本研究通过复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（CR2022-013）。

1.2 资料收集

采用标准化表格，记录ENTM患者的人口学、基础疾病、感染部位、症状、致病菌种、合并感染、治疗用药数量、是否手术治疗、随访至2022年10月的治疗疗程和预后情况。根据感染部位，分为SSTI组（n=19）、dNTM组（n=5）和其他ENTM组（n=9）。根据感染获得的场所，分为社区获得性感染与医疗保健相关感染。

1.3 统计学处理采用SPSS

25.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，不符合的以M(P₂₅, P₇₅)表示，计数资料以n(%)表示。采用t检验或非参数检验分析计量资料，以χ²检验或Fisher确切概率法分析各组间的差异。检验水准（α）为0.05。

2 结果 2.1 基本信息

从肺外标本分离NTM阳性共246株。剔除重复病例、实验室/标本污染及资料不全者，共纳入确诊ENTM患者33例，纳入流程图见图 1。女性23例（69.7%），平均年龄（49±16.3）岁。其中，SSTI 19例（57.6%）、骨关节感染6例（18.2%）、dNTM 5例（15.2%）、除骨关节感染外的其他ENTM 3例，包括淋巴结炎、纵膈心包感染和腹腔感染各1例（3.0%）。13例（39.4%）在起病时伴发热。

2.2 基础疾病

结果（表 1）显示：54.5%（18/33）的患者无明确基础疾病，最常见基础疾病为风湿免疫性疾病（7例，21.2%），高血压、糖尿病与抗γ干扰素自身抗体阳性各2例（2/33，6.1%）。33.3%（11/33）的病例存在基础的免疫抑制或免疫缺陷状态，分别占SSTI组、dNTM组、其他ENTM组的15.8%（3/19）、80.0%（4/5）和44.4%（4/9）。

2.3 感染诱因

结果（表 2）显示：16例（48.5%）ENTM病例为社区获得性感染，5例具有明确诱因，包括厨房意外3例和外伤2例。17例（51.5%）ENTM为医疗保健相关感染，其中10例（10/17，58.8%）曾接受美容整形操作，6例（6/17，35.3%）曾接受其他类型手术，1例与医疗器械相关。

2.4 感染类型与致病菌种

结果（表 3）显示：33例ENTM患者中，快速生长型非结核分枝杆菌（rapidly growing mycobacteria, RGM）感染21例（63.6%），以MABC（14例，42.4%）和偶发分枝杆菌（3例，9.1%）最常见。缓慢生长型非结核分枝杆菌（slowly growing mycobacteria, SGM）感染12例（36.4%），以鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex, MAC; 5例，15.6%）和海分枝杆菌（4例，12.5%）最常见。10例（30.3%）同时合并其他病原体感染。其中，2例合并1种以上病原体感染。合并感染病原体为普通细菌6例、真菌2例、结核分枝杆菌1、病毒1例。

2.5 抗分枝杆菌治疗与预后

截至2022年10月，中位随访26.4（20.0，39.9）个月。所有患者均接受抗分枝杆菌药物联合治疗，平均接受（3.5±0.8）种药物治疗，中位疗程188.0（130.0，286.5）d。18例（54.5%）接受除药物外的病灶穿刺/置管引流或清创手术等外科治疗。接受外科手术治疗的7例患者中，5例曾接受≥2次手术。随访期间，69.7%的患者痊愈，18.2%观察到临床症状好转，12.1%仍有慢性持续性感染，无病例死亡。

2.6 不同生长速度分枝杆菌所致ENTM的临床特征

结果（表 4）显示：与RGM相比，感染SGM的病例年龄更大且更多为社区获得性感染（均P＜0.05）。RGM感染中，SSTI比例更高；而SGM感染中，骨关节感染、具有风湿免疫性疾病基础的患者比例更高，但差异无统计学意义。不同生长速度NTM所致ENTM之间，性别、免疫状态、是否发热、实验室检查、合并感染、治疗及预后差异无统计学意义。

3 讨论

NTM感染在全球的流行增加，造成巨大的疾病和经济负担^[9-10]。本研究回顾性分析了复旦大学附属中山医院5年内ENTM的人口、微生物学、临床与诊治特征。与结核分枝杆菌不同，实验室分离到NTM无需上报，且与NTM-PD相比，ENTM发生率较低，因而缺少总体研究。然而，随着人口老龄化、免疫抑制人群和各类手术的增多，ENTM将构成新的临床和公共卫生挑战。

Ricotta等^[11]对2009~2014年全美国的实验室分离到NTM的肺外标本调查发现，ENTM的患病率为11例/10万例住院患者。美国俄勒冈州2014~2016年ENTM的发病率为11例/100万人年^[12]。Omori等^[3]回顾性分析了日本某医院2001~2021年的NTM病例，肺外感染共25例，占总病例数9.6%。Thangavelu等^[13]对印度南部的7 633份疑似结核病例的标本进行分析，在检出NTM的98份标本中，19.4%来自肺外标本。根据我国一项基于微生物实验室的研究^[8]，NTM阳性的标本中肺外标本占13.8%。我国NTM-PD的发病率同样有升高趋势，但缺少ENTM的研究。近年，也有法国^[14]和美国^[15]的单中心回顾性研究报告了更高的ENTM比例，约占NTM病总体的50%，推测或与该国已取消强制卡介苗接种的政策有关，而卡介苗对部分NTM有交叉免疫作用。

根据文献报告，ENTM好发于2个年龄段，分别为＜10岁儿童与60~69岁老年人群^[12]，不同感染类型中以SSTI最常见，常见诱因为泥土接触、免疫抑制状态和外科手术^{[3, 12, 14]}。本研究纳入的33例ENTM中，以SSTI最常见，其次为骨关节感染和dNTM，约1/4病例存在不同的免疫抑制状态，与文献报道一致。本研究的样本量较少或与综合性医院非HIV感染定点医院且本中心没有儿科住院部有一定关系。

本研究中的病原体中以RGM中的MABC最常见，符合文献报道规律，即与肺病相比，ENTM中更常见RGM感染^[3]。NTM菌种与地理环境、气候因素及基础疾病有关^[16]。不同区域间，RGM常见于美国南部各州，MAC更多见于HIV感染者与合并真菌感染者^[11]。Kim等^[17]回顾性分析了韩国4家医院共66例病原体明确的ENTM病例，发现男性、骨关节感染是SGM感染的预测因素，而女性、SSTI是RGM的预测因素。本研究中，与RGM感染相比，SGM感染者年龄更大、更多见于社区获得性感染，在单因素分析中结果差异具有统计学意义。此外，SGM感染者中，男性、具有风湿免疫性疾病基础者比例更高，但差异无统计学意义，或与本研究纳入样本量较小有关。更大样本量的研究有助于明确特定菌种的预测因素。值得注意的是，除SSTI和有明确外伤等诱因的感染外，ENTM合并发热的比例不高，临床表现无特异性，临床急需提高认识、合理送检微生物学样本以减少误诊和漏诊。此外，dNTM病例大多存在严重免疫抑制状态，提示在发现dNTM时，需积极寻找潜在病因，以及时针对基础疾病进行治疗。

NTM既往被视作环境中的机会性致病病原体，其感染一直被低估。近年，对毒力因子等的基础研究发现，MABC具有真正致病菌的重要特征^[5]；NTM也是重要的新出现的医院感染病原体^[6]，已有心脏外科术后^[18-19]、人工关节^[20]、中心静脉导管相关^[21]感染暴发案例，也是重要的整形美容^[22]和文身^[23]感染病原体，部分预后极差。本研究中，社区获得性感染和医疗保健相关感染各占约50%，继发于各类美容整形操作最常见，与国际文献所报告比例接近。提高临床意识、改进诊断工具和防控措施是控制医疗保健相关NTM感染的关键。

除儿科患者的单纯颈淋巴结炎总体预后相对良好外^[24]，ENTM的治疗困难^[25]。本研究的患者平均接受3~4种药物联合治疗，超半数同时接受引流或外科手术治疗，中位疗程超过6个月，而随访期间痊愈率为69.7%。目前，ENTM仍缺乏统一标准，治疗往往需要多种药物联合，出现药物不良反应的可能性大；总体治疗疗程漫长，其中dNTM通常需要治疗到免疫功能恢复后的6~12个月；相当部分患者需要接受手术治疗，对患者造成沉重负担^[26]。对ENTM更多的基础和临床研究有助于提高对治疗方法的认识。本研究的不足在于是单中心回顾性研究，在不同地理区域开展基于人群的主动监测有助于了解我国ENTM的疾病负担、确定易感人群特征、预后影响因素和评估干预措施。

综上所述，ENTM以SSTI最常见，致病菌种以RGM中的MABC和SGM中的MAC最常见。SGM感染患者年龄更大、社区获得性感染更常见。ENTM治疗尚未统一方案，治疗较为困难，值得更的多关注和研究。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。