帕金森病（Parkinson disease, PD）是一种以黑质多巴胺能神经元进行性损害为主要病理表现的神经退行性疾病^[1]，其临床症状除了与多巴胺相关的运动症状外，同时伴有多种非运动症状（non-motor symptoms，NMS）。认知功能减退是PD患者最主要的NMS之一^[2]。研究^[1]表明，与PD认知障碍相关的异常脑代谢/灌注多位于额叶和顶叶关联区域，其活动相对减少而小脑活动相对增加所致。PD相关的认知障碍根据其严重程度可分为PD伴轻度认知功能障碍（PD mild cognitive impairment，PD-MCI）和PD伴痴呆（PD dementia，PDD）。PD-MCI见于25%~30%无痴呆的PD患者，虽不会对患者的日常生活活动能力造成严重损害，但增加痴呆的发生风险^[3]。然而，PD患者认知能力减退的时间、速度因人而异^[4]，故探索可识别和预测PD患者早期认知能力减退的生物标志物意义重大。

S100β蛋白、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是反映中枢神经细胞、神经元损伤的重要指标^[5-6]。而PD患者存在的α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集会导致血脑屏障破坏，进而使得血清的S100β和NSE水平增高。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是脑内分布最为广泛的神经营养因子，与多巴胺能神经元的存活、分化关系密切。既往研究^[7]报道，BDNF介导的神经营养不良可能与PD的发生、发展密切相关。本研究探讨血清S100β、NSE、BDNF水平与PD病情分级、认知功能的相关性，及上述指标对PD患者认知障碍的预测价值。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选择2021年4月至2023年3月上海市徐汇区中心医院神经内科收治的PD患者73例。纳入标准：（1）符合《中国帕金森病诊断标准（2016版）》^[8]的诊断标准；（2）病程≥6年；（3）签署知情同意书。排除标准：（1）继发性PD或叠加综合征；（2）合并血管性痴呆、脑小血管病变、脑白质病变或其他可导致认知障碍的疾病；（3）合并严重精神疾病、心肺功能不全、血液系统疾病、免疫系统疾病或恶性肿瘤；（4）合并视力、听力或语言表达障碍。本研究通过上海市徐汇区中心医院伦理委员会批准（2023科审第012号），所有患者均知情并签署知情同意书。

1.2 认知功能评价

采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评估PD患者的认知功能。若患者教育年限≤12年，则加1分以校正文化程度偏倚，总分＜26分提示存在轻度认知障碍。

1.3 血清S100β、NSE、BDNF水平测定

收集患者清晨空腹静脉血6 mL，离心10 min（3 500 r/min），分离血清并置于﹣80℃储存。采用ELISA检测患者血清S100β、NSE、BDNF水平。试剂盒由深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司提供，检测步骤严格遵照说明书执行。

1.4 评估和分析指标

（1）记录并比较3组患者的年龄、性别、BMI、Hoehn-Yahr（H-Y）分级、文化程度、吸烟史、饮酒史等一般资料。（2）比较3组患者间MoCA评分、血清S100β、NSE、BDNF水平的差异。（3）分析血清S100β、NSE、BDNF水平与患者认知障碍程度的关联性。

1.5 统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以x±s表示，不符合的以M(P₂₅, P₇₅)表示，计数资料以n(%)表示，组间比较采用方差分析、χ²检验。相关性分析采用Spearson相关性检验。采用ROC曲线计算灵敏度、特异度及曲线下面积（area under curve，AUC）。检验水准（α）为0.05。

2 结果 2.1 一般资料分析

共筛选门诊PD患者81例，其中7例拒绝生化检测，1例患者不配合量表测定，最终纳入患者73例，其中男性42例，女性31例；年龄62~82岁，平均（69.97±7.58）岁；平均BMI为（24.27±5.78）kg/m²。根据H-Y分级标准分为轻度组（≤2级，n＝31）、中度组（2.5~3级，n＝29）和重度组（4~5级，n＝13）。

2.2 不同H-Y分级患者资料比较

结果（表 1）显示：3组患者的MoCA评分、NSE和BDNF水平的差异均有统计学意义（均P＜0.05），血清S100β水平在轻度组与中度组或重度组间差异有统计学意义（P＜0.05），年龄、性别、BMI、受教育程度、吸烟史、饮酒史、病程等差异均无统计学意义。

2.3 不同认知损害PD患者一般资料分析

结果（表 2）显示：根据校正后的MoCA评分，31例患者无认知功能障碍，42例患者有认知功能障碍（33例为MCI，9例为痴呆）。不同认知损害的PD患者的S100β、NSE、BDNF水平差异均有统计学意义（均P＜0.05），而年龄、性别、BMI、受教育水平、吸烟史、饮酒史、病程组间差异均无统计学意义。

2.4 血清S100β、NSE、BDNF水平与MoCA评分的相关性

Spearman秩和分析结果（表 3）所示，在73例不同认知功能的患者中，血清S100β、NSE水平与MoCA评分负相关，而BDNF水平与MoCA评分正相关，即认知功能下降越明显，血清S100β、NSE含量越高，BDNF含量越低。

2.5 血清S100β、NSE、BDNF水平对PD患者并发认知障碍的诊断效能

ROC曲线（图 1）显示：血清S100β、NSE、BDNF水平对PD患者并发认知功能障碍的AUC分别为0.817(95%CI 0.718~0.915)、0.749(95%CI 0.636~0.862)、0.727(95%CI 0.611~0.843)，三者联合诊断的AUC为0.904(95%CI 0.837~0.970)。

3 讨论

PD是目前神经系统第二常见的退行性疾病，临床上以运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势平衡障碍为主要特征。随着研究的不断深入，发现PD病理学机制除经典的黑质纹状体α-syn错误折叠和多巴胺能神经元丢失外，突触功能障碍、脑部神经元炎症、线粒体功能障碍及逆行信号传导等多种机制也被报道与PD相关大脑变化关系密切^{[4, 9]}。另外PD患者也伴有诸多非运动症状，认知功能减退是其中一部分。然而与运动症状相比，目前对PD认知能力下降的机制不甚明确。据报道^[10-15]，α-syn和β-淀粉样蛋白病理学机制、基底节区神经节的信号变化、皮质胆碱能缺陷、去甲肾上腺素途径异常等机制均可解释PD伴发认知功能障碍。然而PD患者认知功能是否受病情严重程度的影响尚不明确。本研究对不同H-Y分级PD患者伴发认知功能障碍进行观察，结果显示不同病情分级患者的MoCA评分差异均有统计学意义（P＜0.05），且随着H-Y分级的升高，患者MoCA评分呈下降趋势，证明PD患者认知能力下降与PD的病情分级具有一定的相关性，提示认知功能障碍的发生与PD更广泛的神经病理学破坏有关^[16]。因此，探讨临床可靠的标志物对于MCI的诊断及早期干预具有重要意义。

S100β、NSE是临床上评估神经功能损伤程度的常用指标，可敏感地反映脑胶质细胞的损伤程度。S100β主要由脑内神经胶质细胞和施万细胞合成分泌，其作用机制与浓度相关。低浓度的S100β对神经具有保护性和营养性，然而其浓度过高时具有毒性和促凋亡作用^[17]。早期研究^[18-19]也发现了S100β在PD患者机体内存在异常表达。NSE主要存在于神经元和神经内分泌组织中^[20]，通常人血清中检测到的S100β、NSE水平非常低。然而PD患者典型的病理学特征为α-syn在中脑黑质-纹状体区的异常聚集，而α-syn介导星形胶质细胞功能异常导致血脑屏障破坏^[21]，可使S100β、NSE透过血脑屏障进入血清内。BDNF不仅可促进多巴胺能神经元的细胞分化，同时可增强其对多巴胺的摄取能力，一定程度上保护纹状体多巴胺能神经元^[22]。因此，本研究进一步探讨S100β、NSE、BDNF这3种生物标志物与PD病情分级的相关性、与PD合并认知功能下降的相关性，结果显示，不同H-Y分级患者、不同程度认知功能下降PD患者的S100β、NSE、BDNF水平差异均有统计学意义（均P＜0.05），提示血清S100β、NSE、BDNF可反映PD的病情严重程度和认知功能障碍严重程度的分级，协助PD的疾病分期、诊断与治疗，其中随着分级程度的升高、认知功能下降严重程度升高，PD患者血清中S100β、NSE呈现高表达，而BDNF表达程度降低。

既往研究^[11-25]相继证明了S100β、NSE、BDNF对脑卒中、颅脑损伤、癫痫、外科术后等疾病伴发认知障碍的诊断价值，而本研究也首次证实了上述指标对PD伴发认知功能障碍具有较高的诊断效能。本研究结果发现，S100β、NSE、BDNF与PD患者的MoCA评分存在相关性，并证明了血清S100β、NSE、BDNF水平与PD患者并发认知功能障碍均具有一定的预测价值（P＜0.05），其中血清S100β水平的AUC高于NSE、BDNF（0.817 vs 0.749 vs 0.727）。BDNF是多巴胺能神经元变性的有效抑制剂，动物模型^{[22, 26]}显示，多巴胺可促进BDNF表达，而BDNF表达的减少与多巴胺能神经元的退化有关。然而本研究中，其诊断效能低于S100β。既往研究^[4]认为，淀粉样斑块的形成是PD认知功能障碍认知障碍的重要因素之一。S100β浓度已被证实与Aβ可发挥协同作用，并在淀粉样斑块的形成等方面具有重要作用^[27-28]，因此可解释S100β对于PD认知功能障碍具有更高的预测价值。此外，三者联合诊断的AUC高达0.904，提示联合血清S100β、NSE、BDNF对PD患者并发认知功能障碍的诊断价值更高。

本研究有一定的局限性：（1）纳入样本较少, 各组间样本数不均衡，认知评估工具较单一，未与现已明确的认知损伤生物标志物对比；（2）未探讨血清S100β、NSE、BDNF指标与PD患者预后的相关性。因此，未来还需进一步扩大样本量并进一步探讨血清S100β、NSE、BDNF指标与现已明确认知损伤生物标志物的对比、对PD发生痴呆结局的影响等。

综上所述，PD患者的认知水平与其病情分级存在关联，而血清S100β、NSE、BDNF水平可为PD的病情分级提供临床参考，并可辅助诊断评判PD患者认知功能障碍程度。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。