2023, Vol. 30
乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的第二大原因[1]。原发部位肿瘤的进展往往不是癌症患者死亡的主要原因，癌症患者常死于肿瘤的扩散转移[2]。乳腺癌患者最常发生腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）转移[3]。ALN状态是评估乳腺癌患者临床分期及预后的重要内容，对制定患者的治疗方案意义重大[4]。关于乳腺癌原发灶肿块的超声多种技术图像特征与ALN转移的相关性研究较少。本研究旨在探讨超声多种技术下有无ALN转移的乳腺癌的图像特征差异，为临床预测乳腺癌ALN转移提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2019年1月至2021年12月就诊于上海市浦东新区公利医院的女性乳腺癌患者105例，年龄33~80岁，平均年龄（56±11）岁，共105个乳腺肿块。根据患者术后ALN病理结果，将其分为2组：ALN转移组（n＝51）和无ALN转移组（n＝54）。纳入标准：（1）均进行过常规超声、剪切波弹性成像(shear wave elastography，SWE)和超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）检查；（2）在我院行乳腺癌根治术，且每例患者均具有明确的术后病理结果；（3）入组前无乳腺及腋窝手术史。排除标准：（1）入组前已进行过手术治疗或新辅助化疗；（2）对超声造影存在禁忌证或者患者无法配合完成常规超声、SWE及CEUS检查；（3）同时合并其他恶性肿瘤病史。本研究通过上海市浦东新区公利医院医学伦理委员会批准{[2020]研预审第（003）号}，所有患者均签署知情同意书。
1.2 仪器与造影剂SWE成像及常规超声选用Acuson S3000（西门子公司，德国），探头为频率4~9 MHz的9L4线阵探头；CEUS检查及常规超声选用EPIQ 5（飞利浦公司，荷兰），选取探头频率为5~12 MHz的L12-5线阵探头。造影剂选用声诺维。
1.3 检查方法常规超声：患者取仰卧位，双臂举过头顶，使两侧乳房充分暴露，观察并记录患者乳房原发灶肿块的图像信息，主要包括部位、形态、大小、内部回声、后方回声、方位、边缘、钙化、高回声晕、有无毛刺征、分叶状态及血流情况。
SWE检查：在显示乳房原发灶肿块最大切面时（该切面还应包含周边正常乳腺组织），嘱患者屏气，进入SWE模式，重点分析SWE的质量及速度模式图，在质量模式图显示为均匀分布且为绿色的区域测量肿块的剪切波速度（shear wave velocity, SWV）。将感兴趣区（region of interest，ROI）置于病灶的上下、左右、中央、周边等区域，避开钙化及液化，测量5~7组数据。
CEUS检查：询问患者病史，判断有无超声造影禁忌证后再行CEUS检查，并让患者签署知情同意书。在常规超声显示乳房原发灶肿块的最大切面及血供丰富的切面，嘱患者平静呼吸，进入造影模式。经肘静脉快速团注4.8 mL造影剂，随后用5 mL生理盐水冲管。实时动态观察并记录病灶造影模式，观察时间为3 min。开启QLAB分析软件获取时间-强度曲线，从而获取病灶区血流参数：达峰时间（time to peak, TTP）与峰值强度（peak intensity, PI）。
所有入选病例的图像分析，均由2名在乳腺肿块诊断方面经验丰富的高年资医师共同完成。
1.4 观察与评价指标乳房原发灶肿块常规超声的图像差异，包括肿块的部位、形态、大小、内部回声、后方回声、方位、边缘、钙化、高回声晕、有无毛刺征、分叶状态及血流情况。记录并比较两组乳房原发灶肿块的SWV值。在进行超声造影时，观察乳房原发灶肿块造影模式（包括不均匀低增强、不均匀等增强、不均匀高增强），并记录时间-强度曲线的TTP与PI。
1.5 统计学处理采用统计学软件SPSS 22.0对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用独立t检验，不符合的以M(P25, P75)表示，计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 病理结果病理结果显示，ALN转移组51例，包括浸润性导管癌38例、浸润性小叶癌5例、混合癌6例、黏液癌1例及髓样癌1例。无ALN转移组54例，包括浸润性导管癌27例、导管内癌12例、乳头状癌5例、黏液癌6例及混合癌4例。
2.2 常规超声图像特征结果（表 1）显示：ALN转移组中，乳房原发病灶瘤体较大，易非平行生长，形态更易不规则，边缘更易不光整，多呈小分叶及毛刺征(均P＜0.05)。两组患者在年龄、肿瘤部位、内部回声、后方回声、有无钙化、有无高回声晕以及血流方面差异均无统计学意义。典型病例的超声图像结果见图 1、图 2。
| 指标 | 无ALN转移组（n＝54） | ALN转移组（n＝51） | t/χ2值 | P值 |
| 年龄/岁 | 58±10 | 59±12 | 2.975 | 0.132 |
| 肿瘤大小/mm | 20.5±10.1 | 28.3±12.0 | 11.456 | 0.001 |
| 肿瘤部位n(%) | 0.010 | 0.920 | ||
| 右乳 | 27(50.0) | 25(49.0) | ||
| 左乳 | 27(50.0) | 26(51.0) | ||
| 肿瘤形态n(%) | 9.611 | 0.002 | ||
| 椭圆 | 3(5.5) | 1(2.0) | ||
| 圆形 | 13(24.1) | 2(3.9) | ||
| 不规则形 | 38(70.4) | 48(94.1) | ||
| 肿瘤方位n(%) | 6.816 | 0.009 | ||
| 平行 | 38(70.4) | 23(45.1) | ||
| 不平行 | 16(29.6) | 28(54.9) | ||
| 肿瘤边缘n(%) | 12.350 | 0.001 | ||
| 光整 | 23(42.6) | 6(11.8) | ||
| 不光整 | 31(57.4) | 45(88.2) | ||
| 回声n(%) | — | 0.527 | ||
| 等回声 | 1(1.9) | 0(0) | ||
| 低回声 | 41(75.9) | 43(84.3) | ||
| 囊实混合性回声 | 12(22.2) | 8(15.7) | ||
| 后方回声n(%) | 2.251 | 0.527 | ||
| 后方声影 | 5(9.2) | 11(21.6) | ||
| 混合改变 | 6(11.1) | 2(3.9) | ||
| 无改变 | 28(51.9) | 30(58.8) | ||
| 增强 | 15(27.8) | 8(15.7) | ||
| 钙化n(%) | 2.647 | 0.104 | ||
| 无钙化 | 35(64.8) | 25(49.0) | ||
| 肿块内钙化 | 19(35.2) | 26(51.0) | ||
| 血流n(%) | 0.444 | 0.505 | ||
| 边缘血供 | 1(1.8) | 1(2.0) | ||
| 内部血供 | 29(53.7) | 29(56.9) | ||
| 边缘+内部血供 | 11(20.4) | 12(23.5) | ||
| 无血供 | 13(24.1) | 9(17.6) | ||
| 高回声晕n(%) | 1.714 | 0.190 | ||
| 无 | 27(50.0) | 19(37.3) | ||
| 有 | 27(50.0) | 32(62.7) | ||
| 毛刺征n(%) | 6.659 | 0.010 | ||
| 无 | 22(40.7) | 9(17.6) | ||
| 有 | 32(59.3) | 42(82.4) | ||
| 分叶n(%) | 9.314 | 0.009 | ||
| 无分叶 | 19(35.2) | 5(9.8) | ||
| 大分叶(≤3个) | 15(27.8) | 17(33.3) | ||
| 小分叶(＞3个) | 20(37.0) | 29(56.9) |
|
| 图 1 无ALN转移组典型病例的常规超声、CEUS及SWE图像 肿块病理提示：浸润性导管癌Ⅱ级，Luminal B型，无ALN转移。A：常规超声示肿瘤平行生长、边缘不规则；B: 彩色多普勒示肿瘤内部及边缘血流不明显; C：CEUS示肿瘤呈不均匀等增强; D: SWE示SWV平均值为3.23 m/s。 |
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| 图 2 ALN转移组典型病例的常规超声、CEUS及SWE图像 肿块病理提示：浸润性导管癌Ⅲ级，HER-2阳性型，有4枚ALN转移，脉管内见癌栓。A: 常规超声示肿瘤非平行生长、边缘不规则，肿瘤内部有微钙化; B: 彩色多普勒示肿瘤内部见条索状血流信号; C: CEUS示肿瘤呈不均匀高增强; D: SWE示SWV平均值为9.96 m/s。 |
结果（表 2）显示：SWE检查中，ALN转移组的SWV平均值大于无ALN转移组，差异有统计学意义(P＜0.05)。
| 指标 | 无ALN转移组（n＝54） | ALN转移组（n＝51） | t/χ2值 | P值 |
| SWV/(m·s－1) | 5.31±1.8 | 6.99±1.9 | 17.78 | ＜0.001 |
| CEUS模式n(%) | 15.16 | ＜0.001 | ||
| 不均匀低增强 | 19(35.2) | 7(13.7) | ||
| 不均匀等增强 | 12(22.2) | 10(19.6) | ||
| 不均匀高增强 | 23(42.6) | 34(66.7) | ||
| CEUS定量 | 20.93 | ＜0.001 | ||
| 达峰时间/s | 27.01±6.76 | 19.63±7.29 | ||
| 达峰强度/dB | 13.82±4.41 | 22.99±5.34 |
结果（表 2）显示：ALN转移组CEUS图像多呈不均匀高/等增强。差异有统计学意义(P＜0.05)。从QLAB分析软件获取的时间-强度曲线显示，ALN转移组的TTP早于无ALN转移组，ALN转移组PI高于无ALN转移组，差异均有统计学意义(均P＜0.05)。
3 讨论2018年的全球癌症统计报告[5]显示，2018年全球乳腺癌新发患者为2 088 849例，占总新发肿瘤例数的11.6%，乳腺癌死亡例数高达616 679例，占总肿瘤死亡例数的6.6%。乳腺癌因其高发病率，已然成为威胁女性健康的一大杀手，如何改善其预后及降低其死亡率已成为世界关注的热点。ALN状态决定了乳腺癌患者的治疗和预后[6]。传统上，ALN状态是通过手术方法来评估的，如前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）和腋窝淋巴结清扫术（axillary lymphnode dissection, ALND）[7]。根据美国临床肿瘤学会指南[8]，SLNB被认为具有较高的总体准确性，为93%~97.6%，假阴性率相对较低，为4.6%~16.7%。然而，由于其侵入性、潜在的并发症和可能的过度治疗，这些手术方法仍存在争议[7-10]。超声因其无辐射、非侵入性、实时与可重复性强，被广泛用于乳腺癌的诊断。既往研究[11]表明，腋窝超声（axillary ultrasound, AUS）可能提供与乳腺癌中ALN状态相关的有用信息。然而，AUS具有中等的灵敏度，可能不是ALN转移的可靠预测因子[11-12]。越来越多的学者开始寻求无创、简便且有效的方式来评估ALN有无转移，本研究旨在探讨乳腺癌原发灶肿块的常规超声、SWE、CEUS在有无ALN转移时的图像差别，从而间接反映这些超声图像特点与ALN转移的相关性。
肿瘤是否发生转移主要由肿瘤自身的特性来决定。随着肿瘤细胞的增殖和浸润，肿块的体积不断增大，破坏正常的细胞外基质，并向周围组织间隙不断浸润，入侵到淋巴管壁后，最后随淋巴管引流到ALN。在此过程中，乳腺癌的原发灶肿块的形态学也会发生相应的改变，超声多种技术可对此改变进行捕捉。有研究[13]显示，乳腺癌原发灶的位置、体积、高回声晕、微钙化及血流分级均可能与ALN转移相关。位于外上象限的乳腺肿瘤，因其距离腋窝较近，更易发生ALN的转移。原发灶肿块越大，表明其侵袭性越强，生长时间越久，更易接触淋巴管和血管，这样就更易发生ALN的转移。本研究结果亦显示，ALN转移组肿块较无ALN转移组更大，符合既往研究[13]结果，但两组在部位（左乳、右乳）方面差异无统计学意义，可能与本研究只对肿块的左右乳进行了区分，而未对肿块的具体象限进行区分有关。
肿瘤的实质部分浸润并替代周围正常的组织，形成不同程度的瘤周水肿，在超声上表现为高回声晕[14]。肿瘤组织钙盐沉积及变性坏死形成了微钙化，微钙化的出现提示肿瘤浸润性较强、恶性程度较大，在超声上表现为小于1 mm的强回声点[15]。本研究结果显示，两组在高回声晕与钙化方面差异无统计学意义，可能与样本例数有限有关，从而造成了结果的偏倚。
在血流方面，本研究主要关注肿块是边缘还是中央血供，而未对血流进行分级，观察的角度不同，导致与既往结果不同。肿块形态反映了肿瘤的生长模式，形态不规则，提示其侵袭力强，生长速度快，Guo等[16]在研究425例乳腺癌特征与ALN转移关系时发现，肿块形状不规则与ALN转移相关（OR＝2.869，95%CI 1.843~3.965），本研究结果亦与之相符。肿块的边缘不光整，呈毛刺状，提示肿瘤细胞对淋巴管的高侵袭力，更易发生ALN的转移。Zhang等[17]在研究527例乳腺癌的ALN转移情况时发现，肿块边缘不光整与ALN转移显著相关（OR＝2.89，95%CI 1.69~4.94），与本研究结果一致。
乳腺癌原发灶肿块在发生ALN转移时，不仅在形态学上发生改变，肿块的硬度也会有相应的改变。乳腺恶性肿块细胞外基质数量增加使蛋白分泌增多，胶原纤维增厚、重组，从而导致基质硬度增加、肿块变硬，研究[18]表明，细胞外基质硬度与肿瘤侵袭性相关。本研究显示ALN转移组SWV值较无ALN转移组更大，结果与之相符。SWE作为近些年研究较多的新技术，较传统的应变弹性成像结果更客观精准，可以定量评估肿块的硬度。但由于乳腺癌原发灶肿块硬度与ALN转移相关性的研究较少，目前尚无统一的诊断标准。
乳腺癌肿瘤的生长及进展、转移与血管密切相关，ALN转移与血管灌注之间也存在一定的联系[19]。CEUS是微灌注显像技术，能清晰地显示肿瘤内部微血管的形态与分布情况。微血管密度(microvascular density, MVD)是目前描述肿瘤血管生成的参考标准，已被证明与肿瘤生长和转移相关，往往提示预后不良。CEUS高增强有助于反映肿块MVD的增加，同时MVD高时恶性病变的时间-强度曲线显示其峰值强度更高，浸润速度更快[20]，本研究结果与之相符。
综上所述，超声多种技术下乳腺癌有无ALN转移的图像存在差异，可以帮助临床医师提高对ALN转移的预测能力。因本研究样本量有限，只对超声多种技术的图像特征进行了单因素分析，而未做多因素的logistic回归分析，无法判断与ALN转移相关的独立因素，后续研究将扩大样本量，继续建立ALN转移的预测模型。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
| [1] |
SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer Statistics, 2020[J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70(1): 7-30.
[DOI]
|
| [2] |
CHEN Y, KESKIN D, SUGIMOTO H, et al. Podoplanin+ tumor lymphatics are rate limiting for breast cancer metastasis[J]. PLoS Biol, 2018, 16(12): e2005907.
[DOI]
|
| [3] |
MALTER W, HELLMICH M, BADIAN M, et al. Factors predictive of sentinel lymph node involvement in primary breast cancer[J]. Anticancer Res, 2018, 38(6): 3657-3662.
[DOI]
|
| [4] |
KUERER H M, VRANCKEN PEETERS M T F D, REA D W, et al. Nonoperative management for invasive breast cancer after neoadjuvant systemic therapy: conceptual basis and fundamental international feasibility clinical trials[J]. Ann Surg Oncol, 2017, 24(10): 2855-2862.
[DOI]
|
| [5] |
SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.
[DOI]
|
| [6] |
SI P, ZHANG P, CHEN T, et al. Positive nonsentinel lymph nodes are associated with poor survival in breast cancer: results from a retrospective study[J]. Clin Transl Oncol, 2019, 21(8): 1085-1092.
[DOI]
|
| [7] |
GIULIANO A E, HUNT K K, BALLMAN K V, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2011, 305(6): 569-575.
[DOI]
|
| [8] |
LYMAN G H, SOMERFIELD M R, BOSSERMAN L D, et al. Sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline update[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(5): 561-564.
[DOI]
|
| [9] |
LUCCI A, MCCALL L M, BEITSCH P D, et al. Surgical complications associated with sentinel lymph node dissection (SLND) plus axillary lymph node dissection compared with SLND alone in the American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0011[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(24): 3657-3663.
[DOI]
|
| [10] |
WILKE L G, MCCALL L M, POSTHER K E, et al. Surgical complications associated with sentinel lymph node biopsy: results from a prospective international cooperative group trial[J]. Ann Surg Oncol, 2006, 13(4): 491-500.
[DOI]
|
| [11] |
FENG Y, HUANG R, HE Y J, et al. Efficacy of physical examination, ultrasound, and ultrasound combined with fine-needle aspiration for axilla staging of primary breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat, 2015, 149(3): 761-765.
[DOI]
|
| [12] |
AHMED M, DOUEK M. Is axillary ultrasound imaging necessary for all patients with breast cancer?[J]. Br J Surg, 2018, 105(8): 930-932.
[DOI]
|
| [13] |
项文静, 于鹏丽, 吴敏. 腋窝淋巴结转移与乳腺癌超声征象的相关性分析[J]. 肿瘤学杂志, 2018, 24(2): 156-159. XIANG W J, YU P L, WU M. Relationship between axillary lymph node metastasis and ultrasonographic factors in breast cancer[J]. J Chin Oncol, 2018, 24(2): 156-159. [CNKI] |
| [14] |
DURMUS T, STÖCKEL J, SLOWINSKI T, et al. The hyperechoic zone around breast lesions - an indirect parameter of malignancy[J]. Ultraschall Med, 2014, 35(6): 547-553.
[DOI]
|
| [15] |
俞柯杰, 蔡振刚. 羟磷灰石在乳腺癌中形成机制的研究进展[J]. 医学综述, 2018, 24(12): 2356-2361. YU K J, CAI Z G. Research progress in formation mechanisms of hydroxyapatite in breast cancer[J]. Med Recapitul, 2018, 24(12): 2356-2361. [CNKI] |
| [16] |
GUO Q, DONG Z W, ZHANG L, et al. Ultrasound features of breast cancer for predicting axillary lymph node metastasis[J]. J Ultrasound Med, 2018, 37(6): 1354-1353.
[DOI]
|
| [17] |
ZHANG H, SUI X F, ZHOU S Z, et al. Correlation of conventional ultrasound characteristics of breast tumors with axillary lymph node metastasis and ki-67 expression in patients with breast cancer[J]. J Ultrasound Med, 2019, 38(7): 1833-1840.
[DOI]
|
| [18] |
袁瑶, 周显礼. 乳腺癌超声特征与腋窝淋巴结转移相关性的研究进展[J]. 实用肿瘤学杂志, 2020, 34(6): 576-580. YUAN Y, ZHOU X L. Research progress on the correlation between ultrasound features and axillary lymph node metastasis in breast cancer[J]. Pract Oncol J, 2020, 34(6): 576-580. [CNKI] |
| [19] |
郑智文. 超声引导下经皮活检在乳腺癌淋巴结转移诊断中的应用及对穿刺活检成功率的影响[J]. 中国医学创新, 2020, 17(20): 147-150. ZHENG Z W. Application of ultrasound-guided percutaneous biopsy in the diagnosis of breast cancer lymph node metastasis and its effect on the success rate of puncture biopsy[J]. Med Innov China, 2020, 17(20): 147-150. [CNKI] |
| [20] |
SZABÓ B K, SARACCO A, TÁNCZOS E, et al. Correlation of contrast-enhanced ultrasound kinetics with prognostic factors in invasive breast cancer[J]. Eur Radiol, 2013, 23(12): 3228-3236.
[DOI]
|
