以程序性死亡受体1（programmed cell death 1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，在多种恶性肿瘤治疗中已获得较好的效果^[1]。但是，由于肿瘤存在异质性，仍有相当一部分患者不能从免疫治疗中获益^[2]，使免疫疗法有效率降低。而且，免疫检查点抑制剂可能伴有毒性作用，同时治疗费用高昂。因此，筛选最可能从免疫治疗中获益的患者非常重要，其中检测简易且敏感疗效预测指标可能具有重要临床意义。

目前临床常用的免疫治疗疗效预测标志物主要包括PD-L1、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）、微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）/错配基因修复（MMR）等。但这些指标的获取需要足够肿瘤组织，而部分患者肿瘤组织获取较困难。炎症微环境在肿瘤发生、进展和患者预后中起重要作用^[3-4]。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）作为重要的炎症指标，与多种实体肿瘤患者的预后相关，可用于预测免疫治疗的疗效和患者总生存情况^[5-8]。然而，NLR阈值尚无统一标准，对免疫治疗早期疗效预测作用的报道较少。因此，本研究探讨基线NLR对无法获取PD-L1、TMB、MSI/MMR等检测结果的晚期肿瘤患者免疫治疗早期疗效的预测价值。

1 资料与方法 1.1 研究对象

选择2020年1月至2021年12月于上海交通大学附属第九人民医院接受PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗的晚期肿瘤患者48例。纳入标准：（1）病理学明确诊断为恶性肿瘤；（2）初次免疫治时临床分期为Ⅳ期；（3）未行PD-L1、TMB、MSI/MMR等检测；（4）接受PD-1单抗治疗（单药或联合方案），且完成2~3个周期治疗；（5）病历资料完整，存在可评估疗效的影像学资料。排除标准：（1）合并感染性疾病；（2）因疾病长期服用类固醇激素；（3）合并自身免疫性疾病。采用上海交通大学附属第九人民医院电子病历系统收集患者的临床病理特征，包括年龄、性别、肿瘤类型、治疗方式（单药或联合治疗）。收集患者接受免疫治疗前1周内血常规结果，治疗前及治疗6~8周的影像学资料。本研究通过上海交通大学附属第九人民医院伦理委员会批准（SH9H-2019-T270-2），所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 疗效评价及分组

通过电子病历及电话随访获得数据。治疗后每6~8周进行1次全身CT或MRI检查，根据实体瘤的评价标准（RECIST 1.1）评估疗效，包括完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）、疾病稳定（stable disease, SD）和疾病进展（progressive disease, PD）。早期疗效是指完成2~3个周期治疗时的疾病控制率（disease control rate, DCR）。DCR＝CR+PR+SD。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0统计学软件分析数据。计数资料以n(%)表示，两组间比较采用χ²检验。多因素分析采用logistic回归；绘制ROC曲线，用约登指数计算NLR的最佳截断值、灵敏度和特异度。统计检验为双侧概率检验，检验水准（α）为0.05。

2 结果 2.1 基线临床特征

48例患者年龄32~79岁，中位年龄62岁，＜65岁32例（66.7%）；男性33例（68.8%）、女性15例（31.2%）。非小细胞肺癌16例（33.3%），消化道肿瘤11例（22.9%），头颈部鳞癌18例（37.5%），其他肿瘤3例（6.3%）；PD-1单抗单药治疗27例（56.3%），PD-1单抗联合化疗21例（43.8%）。

2.2 NLR与早期疗效的相关性

治疗2~3个周期后，CR 0例、PR 6例、SD 21例、PD 21例。将患者年龄、性别、原发肿瘤部位、免疫治疗方式及NLR纳入logistic回归进行多因素分析，结果（表 1）发现，基线NLR与早期治疗疗效显著相关（P＝0.009）。

2.3 NLR预测免疫治疗早期疗效效能

ROC曲线结果（图 1）显示，NLR的AUC为0.787（95%CI 0.659~0.914，P＝0.001），最佳预测值是3.54，灵敏度为85.7%，特异度为63%。提示NLR对PD-1单抗早期疗效具有一定的预测价值。

2.4 NLR对患者治疗疗效的影响

对48例患者在免疫治疗后2~3个周期进行早期疗效分析结果（表 2、表 3）发现，基线低NLR组（NLR＜3.54）和高NLR组（NLR≥3.54）早期治疗疗效差异有统计学意义（P＝0.001）。

低NLR组的DCR为85%，高NLR组的DCR为35.7%，低NLR组的DCR明显高于高NLR组（P＝0.001）。低NLR组的客观缓解率（objective response rate，ORR）为20%，高NLR组ORR为7.1%，低NLR组的ORR明显高于高NLR组（P＝0.003）。

3 讨论

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）凭借良好的临床疗效和较低的毒性受到广泛关注。然而，ICI在单药使用人群中，ORR不到20%^[9]。因此，预测性生物标志物对于肿瘤患者个体化治疗至关重要。反映肿瘤免疫微环境和肿瘤细胞内在特征的生物标志物，如PD-L1、TMB、MSI/MMR等均已被证实与免疫治疗效相关。但对无法获取上述标志物的患者，如何更好地预测免疫治疗的早期疗效，目前研究报道较少。多项研究^{[8, 10-11]}表明，NLR升高与某些实体肿瘤的不良预后相关，并可预测免疫治疗的疗效和总生存。但在缺乏PD-L1、TMB、MSI-H等检测的患者中，NLR是否可以独立预测免疫治疗的早期疗效尚不确定。为此，本研究回顾性分析了48例晚期恶性肿瘤患者，评估外周血炎症指标NLR与免疫治疗的早期疗效间的关系。

本研究将年龄、性别、原发肿瘤部位、免疫治疗方式及NLR纳入logistic回归进行多因素分析，结果发现基线NLR与早期治疗疗效显著相关（P＝0.009），这与既往文献^{[8, 11-12]}报道相符。

NLR预测疗效及预后的阈值目前尚无统一标准。Capone等^[8]的研究发现，接受免疫治疗的恶性黑素瘤患者，基线NLR≥5的OS和PFS显著低于NLR＜5的患者。一项关于NLR预测晚期肿瘤患者预后的Meta分析^[6]结果显示，基线NLR＞4与不良的OS相关（95% CI＝1.67~1.97；P＜0.001）。本研究通过ROC曲线对患者的早期治疗疗效进行预测发现，基线NLR的最佳截断值为3.54，灵敏度为85.7%，特异度为63%。

本研究对48例晚期恶性肿瘤进行疗效分析，发现低NLR组DCR为85%，高NLR组DCR为35.7%，低NLR组DCR明显高于高NLR组（P＝0.001），这与既往文献^[13-14]报道相符。低NLR组的ORR（20%）明显高于高NLR组（7.1%；P＝0.003）。本研究结果表明，在无法获取PD-L1、TMB、MSI/MMR等预测标志物时，NLR对预测PD-1单抗早期疗效具有重要的参考价值。

鉴于炎症在许多癌症的生长和发展中起关键作用^[15]，各种炎症标志物的预测和预后价值已成为重要的探索领域。NLR因其在各种癌症中的预后作用而被广泛研究^[16-17]。淋巴细胞在肿瘤防御中起着至关重要的作用，并且与良好的预后相关^[18]。PD-1抑制剂通过阻断T细胞上的PD-1与抗原呈递细胞和肿瘤细胞上PD-L1的结合，从而激活细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤作用^[19]。抗PD-1抗体的作用机制被认为取决于功能性T淋巴细胞的活性。因此，推测外周血淋巴细胞计数可能与PD-1抑制剂的疗效相关。中性粒细胞在肿瘤细胞产生的趋化因子作用下，募集到肿瘤基质中，通过抑制肿瘤细胞凋亡、促进转移和血管生成等作用，促进肿瘤的增殖转移^[20]。因此，NLR反映了机体肿瘤炎症反应和抗肿瘤免疫之间的平衡状态，多项研究^{[8, 13, 21-22]}证实NLR与恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等免疫治疗的疗效及预后相关。

本研究仍有不足之处：（1）是单中心、小样本、回顾性研究；（2）因有些变量未纳入研究，如LDH、治疗线数、ECOG评分等，可能导致数据分析不完整。因此，NLR作为预测疗效的生物标志物指导临床工作还需前瞻性随机对照研究验证。

综上所述，本研究表明，对于缺乏PD-L1、TMB、MSI/MMR等预测标志物的患者，NLR能够较好地预测免疫治疗的早期疗效。而且，NLR检测简单、廉价且易于获得，值得进一步探索，以期识别哪些患者更有可能从免疫治疗中早期获益。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。