随着高分辨率CT（high-resolution computed tomography, HRCT）在健康人群体检中的广泛应用，肺磨玻璃结节（ground glass nodule, GGN）的检出率越来越高^[1]。据报道^[2]，肺GGN中恶性病变的发病率达63%。肺GGN具有复杂的病因和影像特征，可快速或缓慢发展。多变的病情加大了临床医师决策（随访或手术切除）的难度，也导致过度诊疗的发生^[3]。因此，术前准确评估肺GGN的良恶性，对患者的治疗和预后意义重大。

既往研究^[4]发现，CT图像上的病灶大小、病灶密度以及其他影像学特征对术前预测肺孤立性GGN的良恶性有一定价值，然而，这些常规CT特征对肺孤立性GGN良恶性的鉴别效能并不理想^[4]。研究^[5]显示，借助影像组学技术，可从现有HRCT图像中提取海量特征，有效发现并分析肺孤立性GGN内部肉眼难以发现的影像特征，从而构建肺孤立性GGN良恶性预测模型。本研究选择体检发现肺孤立性GGN的患者，构建影像组学模型和临床模型，旨在探讨基于HRCT的影像组学特征在术前对肺孤立性GGN良恶性的预测价值。

1 资料与方法 1.1 研究对象

回顾性选取2019年1月至2022年10月上海市奉贤区中心医院体检时发现肺部孤立性GGN的患者152例，根据样本量7∶3的比例随机分为训练组（n＝106）和验证组（n＝46）。纳入标准：（1）体检时HRCT发现肺部孤立性GGN；（2）HRCT检查后3个月内手术或活检明确GGN良恶性；（3）临床检查相关资料完整。排除标准：（1）HRCT图像无法分析；（2）有癌症史和治疗史；（3）无法获取病理结果。本研究获得上海市奉贤区中心医院伦理委员会批准（2022-ky-02-01），所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 HRCT检查方法

采用上海联影医疗科技有限公司uCT510计算机体层扫描仪进行肺部非增强CT扫描（noncontrast computed tomography, NCCT）。患者取仰卧位，扫描范围包括全肺（肺尖到肺底）、双侧的腋窝以及胸壁。常规扫描后，针对疑似病灶的区域进行靶向扫描，扫描重点为病灶所在肺叶、病灶以及附近的胸膜。采用自动管电流调节技术，扫描参数设置：管电流100~200 mA，管电压100~120 kV，层厚5.0 mm，矩阵1024×1024。患者HRCT扫描结束后以0.5 mm层厚进行薄层重建，用于图像分析和数据测量。

1.3 影像组学特征提取、筛选及建模

在提取影像组学特征之前，将图像强度缩放至0~600，以相同分辨率（体素大小1 mm×1 mm×1 mm）对所有CT图像进行重采样，并通过减少图像噪声的滤波器对体素强度值进行离散化和归一化。将预处理完成的HRCT图像以DICOM格式导入ITK-SNAP软件进行图像分割，由2名具有5年以上肺部影像诊断经验的放射科医师商议一致后分割肺孤立性GGN的全域感兴趣区（volume of interest, VOI），勾画区域尽可能包括所有病变组织（图 1）。将分割的图像导入PyRadiomics软件以提取影像组学特征，共获取参数107个。采用Python软件中的Lasso算法对提取的所有影像组学特征进行降维和筛选，采用logistic回归分析构建影像组学模型。

1.4 临床特征获取、筛选及建模

临床特征包括年龄、性别、病灶大小（最大径）、密度（轴位最大层面）、形态特征（是否规则）、边界（是否清晰）、分叶征、毛刺征、囊状透亮影、支气管征，结果同样由2名医师商议一致后记录。根据病理结果将训练组患者分为恶性组（n＝56）和良性组（n＝50），比较两组患者临床特征差异，筛选出差异有统计学意义的指标，采用logistic回归分析构建临床模型。

1.5 统计学处理

采用Python 3.2、SPSS 22.0和MedCalc 19.04软件进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov（K-S）检验分析计量资料的正态性，符合正态分布的计量资料以x±s表示，采用独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ²检验。采用logistic回归建立影像组学特征、临床特征和两者联合的诊断模型，采用ROC曲线和曲线下面积（area under the curve, AUC）评估模型在训练组和验证组中的预测效能，并进行Delong检验。采用校准曲线进行模型校准，决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评价各模型在不同风险阈值下的临床效益。检验水准（α）为0.05。

2 结果 2.1 训练组和验证组患者一般资料比较

结果（表 1）显示，两组患者年龄、性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病史，差异无统计学意义。

2.2 影像组学特征筛选

结果（图 2）显示，在训练组中采用Lasso回归法在PyRadiomics软件提取的107个影像组学特征中筛选出13个与预测肺孤立性GGN良恶性最相关的影像组学特征，包括NCCT_original_firstorder_10Percentile、NCCT_original_glcm_Correlation、NCCT_original_glcm_Imc2、NCCT_original_glcm_MCC、NCCT_original_glcm_SumEntropy、NCCT_original_glrlm_RunEntropy、NCCT_original_glrlm_ShortRunEmphasis、NCCT_original_glszm_GrayLevelNonUniformity、NCCT_original_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis、NCCT_original_glszm_SmallAreaEmphasis、NCCT_original_glszm_ZoneEntropy、NCCT_original_shape_Elongation和NCCT_original_shape_Sphericity。

2.3 临床特征筛选

152例患者中，恶性GGN 76例，包括支气管肺泡癌42例和肺腺癌34例；良性GGN 76例，包括肺挫裂伤15例、炎症30例、肺结核6例和非典型腺瘤性增生25例。训练组患者中，恶性GGN 56例、良性GGN 50例；比较两组患者临床特征，结果（表 2）显示，共筛选出3个差异有统计学意义的指标，分别为病灶密度（P＝0.018）、分叶征（P＝0.036）和支气管征（P＝0.033）。

2.4 预测模型建立

以肺孤立性GGN良恶性为因变量，以13个影像组学特征、3个临床特征以及根据筛选特征的加权系数计算得出的临床特征得分、影像组学得分为自变量，纳入多因素logistic回归模型。结果（表 3）显示：影像组学特征NCCT_original_firstorder_10Percentile、NCCT_original_glrlm_RunEntropy、NCCT_original_shape_Sphericity、临床特征CT值、临床特征得分和影像组学得分差异有统计学意义（P＜0.05），可作为肺孤立性GGN良恶性的预测因素。

2.5 模型预测效能评价

影像组学模型、临床模型、联合模型在训练组和验证组的预测效能见表 4。Delong检验（图 3A、图 3B）显示，联合模型和影像组学模型诊断效能均优于临床模型（P＜0.05）。校准曲线（图 3C）和DCA（图 3D）显示：联合模型和影像组学模型在理想模型下表现良好，在不同风险阈值下的临床效益良好。

3 讨论

随着HRCT在体检中的应用，越来越多的肺GGN被检出^[6-8]。然而，肺孤立性GGN的CT常表现为非特异性，难以准确识别出恶性病变。目前，肺孤立性GGN的临床治疗决策和手术时机高度依赖临床医师的个人经验^[9]。临床医师通过GGN的影像学表现，例如病灶大小、病灶密度以及一些特殊的影像学征象来判断病灶的良恶性^[10]，有时并不能在术前准确地鉴别肺孤立性GGN的良恶性。许多研究^{[4, 11]}强调了GGN的影像学特征，但少有恶性GGN的特异性表现。2012年，Lambin等^[5]提出了突破传统影像学评估肿瘤形态学的新方法，即海量提取肉眼无法识别的影像组学特征来辅助医师做出诊断。近年来，飞速发展的影像组学技术已被广泛应用于临床和科研领域中，大幅提高临床医师的工作效率、减轻其工作负担。

本研究基于健康体检HRCT图像构建影像组学模型，对肺孤立性GGN良恶性进行术前预测，结果显示，影像组学模型和影像组学联合临床模型对肺孤立性GGN的良恶性预测效能良好。本研究通过对每个HRCT图像上肺孤立性GGN病灶进行分割，共提取了107个影像组学特征，其中最主要的是纹理特征参数。纹理反映了物体结构，纹理分析可以得到图像中物体的重要信息，是图像分割、特征抽取和分类识别的重要手段，可以用来描述任何物质组成成分的排列情况^[12]。课题组采用PyRadiomics软件和Lasso回归最终筛选出13个影像组学特征，包括1个直方图参数（NCCT_original_firstorder_10Percentile），反映所测肺部病灶体素内CT密度变化的分布情况^[13]；4个灰度共生矩阵参数（NCCT_original_glcm_Correlation、NCCT_original_glcm_Imc2、NCCT_original_glcm_SumEntropy和NCCT_original_glcm_MCC）、2个灰度游程矩阵参数（NCCT_original_glrlm_RunEntropy和NCCT_original_glrlm_ShortRunEmphasis）、4个灰度大小区域矩阵参数（NCCT_original_glszm_GrayLevelNonUniformity、NCCT_original_glszm_LowGrayLevelZoneEmphasis、NCCT_original_glszm_SmallAreaEmphasis和NCCT_original_glszm_ZoneEntropy），反映肺孤立性GGN病灶内相邻像素的灰度模式出现的频率和分布^[14-17]；2个外观形态特征参数（NCCT_original_shape_Elongation和NCCT_original_shape_Sphericity），反映病灶的形状^[18]。此外，本研究基于logistic回归构建的影像组学模型具有良好的预测效能，训练组和验证组的AUC分别为0.971和0.883。

肺孤立性GGN的良恶性与较多CT特征相关，本研究仅发现CT值、分叶征、支气管征与GGN的良恶性相关，表明常规CT特征对肺孤立性GGN良恶性的预测或许不够稳定。研究^[19-20]显示，肺GGN的密度与病变的良恶性相关。分叶征指结节的边缘呈现高低不平整的轮廓，主要由于肿瘤向周边生长的速度不一致或者受到支气管肺间质框架血管的遮挡^[21]。支气管征指病变区域的肺部没有完全被肿瘤覆盖，形成内部最大径不超过5 mm的气体密度影，形态表现不一；气体密度影可能是含有气体的肺内组织、滞留的肺泡腔或者没有闭合与扩张的小支气管，也可能是肿瘤内部小病灶的坏死物外排所致^[22]。本研究基于logistic回归构建的临床模型训练组和验证组AUC分别为0.866和0.692，可见其预测肺孤立性GGN良恶性的效能一般。

Delong检验显示，影像组学模型与影像组学联合临床模型的AUC高于临床模型，表明影像组学或许可以在临床特征基础上进一步挖掘整合肺孤立性GGN内部肉眼无法获取的信息，从而提高肺孤立性GGN良恶性的预测准确性。

本研究存在一定局限性：（1）为单中心回顾性研究，入组样本量较少；（2）排除没有手术结果的患者，不可避免存在数据偏倚；（3）提取的影像组学特征没有变换特征参数。未来希望进行大样本量、多中心、多参数的研究。

综上所述，本研究通过筛选影像组学及临床特征，建立了3个术前预测肺孤立性GGN良恶性的模型，其中影像组学模型和影像组学联合临床模型预测价值较高，影像组学模型可成为辅助临床医师决策的有效工具。

利益冲突：  所有作者声明不存在利益冲突。