2023, Vol. 30
2. 复旦大学附属肿瘤医院胃外科，上海 200032;
3. 广西医科大学附属肿瘤医院胃肠外科，南宁 530021
2. Department of Gastric Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032, China;
3. Department of Gastrointestinal Surgery, Guangxi Medical University Cancer Hospital, Nanning 530021, Guangxi, China
胃癌是2020年全球发病率排名第5、致死率排名第4的癌症[1]。胃癌的发病有地域差异性，东亚地区的发病率显著高于其他地区[2]。目前，胃癌根治术是胃癌早期患者的首选治疗手段。随着医疗技术的进步和外科学的发展，胃癌患者的预后得到了一定改善。然而，复发和转移仍是胃癌根治术后的主要不良结局，35%~70%的胃癌患者在术后5年内发生复发和转移[3-4]。因此，探索能准确预测胃癌患者无病生存期（disease-free survival, DFS）的新标志物具有一定临床意义。
癌症患者术前的全身炎症反应指标水平与其预后相关，其中，外周血血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）升高可有效预测多种癌症的不良结局，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和前列腺癌等[5-8]。Diem等[9]研究显示，在接受纳武利尤单抗治疗的非小细胞肺癌患者中，较高的PLR与较短的总生存期（overall survival, OS）和较短的无进展生存期（progression-free survival, PFS）相关。一项meta分析[10]显示，较高的PLR预示着多种癌症晚期患者较短的OS和PFS。本研究回顾性分析了PLR对胃癌患者DFS的影响，并结合其他临床指标构建列线图模型预测患者的DFS。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性选择2011年12月至2019年12月在复旦大学附属肿瘤医院接受胃癌根治术的3 112例胃癌患者，采用随机数字表法按照7∶3分为训练组（n＝2 178）和内部验证组（n＝934）。另选择2010年1月至2018年12月在广西医科大学附属肿瘤医院接受胃癌根治术的280例胃癌患者作为外部验证组。纳入标准：（1）按照第8版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）标准，TNM分期Ⅰ~Ⅲ期；（2）接受辅助化疗；（3）未接受新辅助化疗或放疗；（4）进行D2淋巴结清扫；（5）术前2周有详细的临床、生化资料，包括年龄、性别、家族史、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、糖类抗原199（carbohydrate antigen, CA199）、体质量指数（body mass index, BMI）、PLR等资料。排除标准：（1）术中发现转移；（2）临床或随访资料不全。研究对象筛选流程见图 1。本研究获得医院伦理委员会审批（1611166-2）。患者签署知情同意书。
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| 图 1 患者筛选流程图 |
复旦大学附属肿瘤医院的3 112患者术后前3年每3个月随访1次，之后每6个月随访1次，至2021年12月（随访终止）。广西医科大学附属肿瘤医院的280例患者术后每3个月随访1次，至随访满5年或2021年12月（随访终止）。随访期间收集患者的生存、肿瘤相关治疗及检查结果等资料。
1.3 观察指标收集患者年龄、性别、肿瘤TNM分期、肿瘤家族史、CEA、CA199、术前BMI、术前PLR、术前外周血淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR）等资料。主要结局指标为胃癌患者术后DFS，定义为手术切除到局部复发或远处转移的时间。
1.4 统计学处理采用SPSS 20.0和R 4.0.2软件进行统计学分析。采用最大选择检验法分析训练组患者术前PLR及LMR最佳临界值，并根据最佳临界值将患者分为高、低PLR组与高、低LMR组，分别比较PLR及LMR两组患者预后。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，进行log-rank检验。采用单因素分析和多因素Cox回归模型分析影响患者DFS的独立危险因素，采用R语言中的rms包（版本6.2-0）在训练组中构建列线图模型。采用1/4训练组样本量的1 000次重复进行Bootstrap交叉验证，以检验模型的准确性。采用“timeROC”程序包（版本0.4）绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 研究对象一般资料3 112例患者中，男性2 214例（71.1%）、女性898例（28.9%）；中位年龄60岁；TNM分期Ⅰ期953例（30.6%）、Ⅱ期729例（23.4%）、Ⅲ期1 430例（46.0%）；CEA异常（＞5.2 μg/L）患者497例（16.0%），CA199异常（＞27 μg/L）患者501例（16.1%）。训练组、内部验证组和外部验证组患者的一般资料见表 1。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 训练组 (n=2 178) |
内部验证组 (n=934) |
外部验证组 (n=280) |
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| 性别 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 男 | 1 545(70.9) | 669(71.6) | 194(69.3) | ||||||||||||||||||||||||||
| 女 | 633(29.1) | 265(28.4) | 86(30.7) | ||||||||||||||||||||||||||
| 年龄a | |||||||||||||||||||||||||||||
| ≤60岁 | 1 119(51.4) | 425(45.5) | 186(66.4) | ||||||||||||||||||||||||||
| ＞61岁 | 1 059(48.6) | 509(54.5) | 94(33.6) | ||||||||||||||||||||||||||
| 肿瘤家族史 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 1 782(81.8) | 735(78.7) | 251(89.6) | ||||||||||||||||||||||||||
| 有 | 396(18.2) | 199(21.3) | 29(10.4) | ||||||||||||||||||||||||||
| TNM分期 | |||||||||||||||||||||||||||||
| Ⅰ | 651(29.89) | 302(32.3) | 57(20.4) | ||||||||||||||||||||||||||
| Ⅱ | 486(22.31) | 243(26.0) | 86(30.7) | ||||||||||||||||||||||||||
| Ⅲ | 1 041(47.80) | 389(41.7) | 137(48.9) | ||||||||||||||||||||||||||
| BMI | |||||||||||||||||||||||||||||
| 正常 | 1 360(62.4) | 546(58.5) | 192(68.6) | ||||||||||||||||||||||||||
| 异常 | 818(37.6) | 388(41.5) | 88(31.4) | ||||||||||||||||||||||||||
| CEA | |||||||||||||||||||||||||||||
| ≤5.2 μg/L | 1 845(84.7) | 770(82.4) | 246(87.9) | ||||||||||||||||||||||||||
| ＞5.2 μg/L | 333(15.3) | 164(17.6) | 34(12.1) | ||||||||||||||||||||||||||
| CA199 | |||||||||||||||||||||||||||||
| ≤27 μg/L | 1 837(84.3) | 774(82.9) | 233(83.2) | ||||||||||||||||||||||||||
| ＞27 μg/L | 341(15.7) | 160(17.1) | 47(16.8) | ||||||||||||||||||||||||||
| a按中位数（60岁）分组。BMI：体质量指数（正常：18~24 kg/m2）；CEA：癌胚抗原；CA199：糖类抗原199。 | |||||||||||||||||||||||||||||
最大选择检验法显示训练组患者术前PLR最佳临界值为114.21（图 2A、图 2B），将患者分为高PLR组（PLR＞114.21, n＝1 414）和低PLR组（PLR≤114.21, n＝764）；两组患者的DFS差异有统计学意义（P＜0.000 1，图 2C）。最大选择检验法显示LMR的最佳临界值为4.17（图 2D、图 2E），将患者分为高LMR组（LMR＞4.17, n＝1 394）和低LMR组（LMR≤4.17, n＝784）；两组患者的DFS差异有统计学意义（P＝0.009 5，图 2F）。
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| 图 2 术前PLR及LMR最佳临界值选择和以最佳临界值分组患者术后DFS比较（训练组） A：PLR分布；B：最大选择检验法分析PLR最佳临界值；C：高PLR组和低PLR组术后DFS生存曲线比较；D：LMR分布；E：最大选择检验法分析LMR最佳临界值；F：高LMR组和低LMR组术后DFS生存曲线比较。 |
多因素Cox回归分析（表 2）显示：TNM分期Ⅱ~Ⅲ期、CEA＞5.2 μg/L和外周血PLR＞114.21是训练组患者术后复发和转移的独立相关因素（P＜0.05）。
| 变量 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||
| HR(95%CI) | P值 | HR(95%CI) | P值 | ||
| 性别（女性vs男性） | 1.19(0.93~1.54) | 0.172 | |||
| 年龄（＞60岁vs ≤60岁） | 1.08(0.85~1.37) | 0.507 | |||
| 肿瘤家族史（无vs有） | 1.06(0.78~1.44) | 0.701 | |||
| TNM分期（vs Ⅰ） | |||||
| Ⅱ | 1.75(1.41~2.08) | ＜0.001 | 1.64(1.29~1.97) | ＜0.001 | |
| Ⅲ | 2.66(2.35~2.97) | ＜0.001 | 2.52(2.20~2.82) | ＜0.001 | |
| CEA (＞5.2 μg·L－1 vs ≤5.2 μg·L－1) | 1.93(1.46~2.56) | ＜0.001 | 1.48(1.12~1.97) | 0.007 | |
| CA199 (＞27 μg·L－1 vs ≤27 μg·L－1） | 1.85(1.39~2.45) | ＜0.001 | 1.17(0.88~1.56) | 0.277 | |
| BMI (异常vs正常) | 0.81(0.63~1.04) | 0.103 | |||
| 外周血PLR (＞114.21 vs ≤114.21) | 1.74(1.33~2.28) | ＜0.001 | 1.34(1.02~1.78) | 0.036 | |
| 外周血LMR (＞4.17 vs ≤4.17) | 0.72(0.57~0.91) | 0.007 | 0.90(0.71~1.16) | 0.423 | |
| BMI：体质量指数（正常：18~24 kg/m2）；CEA：癌胚抗原；CA199：糖类抗原199；PLR：血小板/淋巴细胞比值；LMR：淋巴细胞/单核细胞比值。 | |||||
根据多因素Cox回归模型筛选出的DFS独立危险因素（TNM分期、CEA、外周血PLR）构建预测胃癌患者术后DFS列线图模型（图 3A）。TNM分期每单位得分50，CEA每单位得分15.1，PLR每单位得分13.3。预测模型的C指数为0.734（P＝0.013），预测1、3、5年DFS的ROC曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.716、0.773、0.752（图 3B）。校准曲线（图 3C~3E）显示模型预测的1、3、5年DFS与实际DFS有良好的一致性，模型校准度良好。
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| 图 3 基于训练组数据构建预测胃癌患者术后DFS的列线图模型及模型效能、校准度 A：基于TNM分期、CEA和外周血PLR构建的预测胃癌患者术后1、3、5年DFS的列线图模型；B：模型预测训练组胃癌患者术后1、3、5年DFS的ROC；C~E：训练组胃癌患者术后1、3、5年DFS的校准曲线。 |
将内部验证组和外部验证组患者按照模型总分中位数（65.1分）分组，分别比较两组中高风险者（得分＞65.1分）和低风险者（得分≤65.1分）术后DFS，结果（图 4）显示：两组中高风险者与低风险者术后DFS差异均有统计学意义（P＜0.000 1）。
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| 图 4 内部验证组与外部验证组验证模型准确性 A~C：内部验证组患者高风险与低风险者DFS生存曲线比较（A）、模型ROC（B）、3年DFS校准曲线（C）；D~F：外部验证组患者高风险与低风险者DFS生存曲线比较（D）、模型ROC（E），3年DFS校准曲线（F）。 |
PLR是系统性炎症和免疫状态的代表性指标[11]。目前，关于PLR影响癌症患者生存的机制仍不清楚。淋巴细胞在癌症患者免疫监测中具有重要作用[12]。机体的炎症状态会导致免疫应答不佳，从而介导肿瘤免疫逃逸[13]。血小板计数是全身炎症反应和微血管血栓形成的另一项潜在指标[14]，聚集的血小板可通过在肿瘤微血管系统内释放促血管生成介质促进肿瘤生长。血小板还通过增强肿瘤细胞诱导的内皮细胞收缩来促进肿瘤细胞外渗，同时增强肿瘤细胞的黏附和跨细胞外基质扩散，进而促进肿瘤细胞转移。因此，淋巴细胞减少和血小板增多为各种癌症患者的不良预后标志[15-17]。Wang等[18]对2014年至2021年发表的12篇文章（1 452例患者）进行meta分析，发现PLR与转移性结直肠癌患者的生存密切相关。Liu等[19]的meta分析在12个队列（5 429例患者）中发现，术前PLR水平是胆管癌患者预后的独立相关因素。He等[20]的研究则显示，PLR水平是胃癌患者预后的独立相关因素，并与胃癌患者放化疗效果显著相关。
本研究Cox回归分析显示，TNM分期Ⅱ~Ⅲ期、CEA水平升高和术前外周血PLR升高是影响患者胃癌根治术后DFS的独立危险因素；以TNM分期、CEA、PLR构建的列线图模型预测训练组患者术后1、3、5年DFS的AUC分别为0.716、0.773、0.752，模型校准度良好，且能区分内部验证组和外部验证组中DFS高风险与低风险患者。
本研究存在一定局限性：（1）虽然是一项纳入3 392例患者的大型双中心回顾性研究，但并不符合多中心标准；（2）回顾性的研究设计可能导致结论偏倚；（3）由于接受术后放疗和免疫治疗的患者较少，未评估这两种治疗方法对患者生存的影响。
综上所述，本研究将外周血PLR联合TNM分期、CEA构建了针对胃癌患者术后DFS的预测模型，结果显示预测效能较佳，内部及外部验证显示该模型预测DFS的准确性较高，表明相较于仅纳入TNM分期和肿瘤标志物的传统模型，加入反映患者术前全身炎症和免疫状态的指标，能更准确预测患者预后。后续通过增加接受术后放疗和免疫治疗患者的多中心研究能验证本研究结论的准确性。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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