脓毒症是由感染诱发的宿主反应失调导致的脏器功能损害。尽管脓毒症的液体管理和抗菌药物治疗相关建议被不断提出并完善，但其较高的致死风险目前仍未得到改善，是急诊和重症领域的一大挑战^[1-2]。炎症反应可诱导内皮细胞损伤，激活凝血系统，导致微血管内广泛的血栓形成，这可能是脓毒症脏器功能损害的重要机制之一^[3-4]。其中，部分患者的凝血系统被持续激活，可能出现弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC），进一步加剧脏器功能损害，影响预后。

对脓毒症DIC及脓毒性休克患者进行抗凝治疗有一定临床获益^[5-7]。但是，脓毒症的抗凝治疗策略目前尚未达成共识。此外，临床常通过凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT）等常规凝血功能指标评估脓毒症患者凝血状态，但这些指标的整体评估效果较差，影响治疗。目前一些新的凝血标志物，如凝血酶-抗凝血酶复合物（thrombin-antithrombin complex, TAT）、纤溶酶-抗纤溶酶复合物（plasmin-antiplasmin complex, PIC）、可溶性血栓调节蛋白（soluble thrombomodulin, sTM）、抗Ⅹa因子等已应用于临床，但其临床应用情况尚不明确。而且，脓毒症患者常病情复杂，外科手术、出血倾向、基础疾病及基础用药都可能影响抗凝治疗决策。因此，本研究旨在了解目前国内临床医师对脓毒症患者凝血功能的评估手段以及在不同情况下抗凝策略的选择。

1 资料与方法 1.1 研究对象

以“问卷星”为平台设计问卷，2022年7月30日至2022年9月4日通过微信、电子邮件等推送至国内多家医疗机构相关医师。研究对象纳入标准：（1）参与临床工作的执业医师；（2）具有急诊或重症医学工作经验；（3）经常参与脓毒症患者的诊治。排除标准：参与工作年限在5年以下；职称未达到主治医师。

1.2 问卷设计

复旦大学附属中山医院急诊科应用“问卷星”设计“脓毒症抗凝实践方案的调查”问卷，接收到问卷推送的受访者可通过手机或PC端进行答题。本问卷为匿名问卷，共设计38题：（1）受访者的基本信息（性别、年龄、地域、工作年限、职称）及工作机构情况（医院级别、床位数、患者来源、患者危重程度），用以评估受访者对研究对象群体的代表性；（2）受访者所在科室及医院对部分特殊凝血标志物（如抗Ⅹa因子、Ⅷ因子）检测的开展情况，以及临床医师对患者凝血功能的评估手段（是否应用临床评分或特殊凝血标志物），用以了解目前国内医院是否应用常规凝血功能以外的手段评估患者凝血状态及应用现状；（3）对于存在不同临床情况的脓毒症患者，受访者给予的抗凝治疗策略，用以了解目前国内临床医师对于脓毒症患者抗凝药物选择的倾向性。设置单项选择题、多项选择题、填空题，当受访者认为选项中没有合适的答案时，可以输入其他答案。每位受访者仅能进行1次作答。

2 结果 2.1 受访者的基本信息、医院架构

共回收有效问卷216份，排除低年资医师（住院医师）及从业短于5年的临床医师（n＝59），157份有效问卷纳入分析。余157名受访者中，男性96名（61.1%）、女性61名（38.9%），年龄30~73岁，平均（40.9±6.5）岁。工作年限在15年以上者73名（46.5%）；副主任医师及以上职称者79名（50.3%）。受访者医院分布于14个省份及自治区，其中上海占52.9%；94.3%的受访者所在医院为教学医院，51.6%的受访者所在医院床位数在2 000张以上，75.2%受访者所在医院ICU的床位数为11~30张（表 1、表 2）。

2.2 受访者ICU收治患者情况

受访者ICU收治患者来源于多个科室，以急诊科为主（141人次, 89.8%；图 1）。75名（47.8%）受访者给予ICU患者机械通气比例高于40%；94名（59.9%）受访者每年接诊的脓毒症患者超过100例（表 3）。

2.3 凝血功能检测与评估方法应用情况

157名受访者所在医院中，77所（49.0%）能检测抗Ⅹa因子活性（Q19），87所（55.4%）能检测Ⅷ因子活性（Q20），73所（46.5%）能检测血管性血友病因子（von willebrand factor, vWF）活性（Q21）。157名受访者评价凝血激活时（Q15），应用TAT者较少[63（40.1%）]；评价内源性抗凝物时（Q16），应用sTM[55（35.0%）]、蛋白C[58（36.9%）]和蛋白S[49（31.2%）]者较少；评价纤溶/抗纤溶系统时（Q17），应用PIC[36（22.9%）]和组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活物抑制剂1复合物[tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex, tPAIC；35（22.3%）]者较少。评估脓毒症凝血病时（Q14），97名（61.8%）受访者更倾向于使用国际血栓与止血协会（International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH）提出的DIC（ISTH-DIC）标准，59名（37.6%）受访者更倾向于使用近年提出的脓毒症诱导的凝血病（sepsis-induced coagulopathy, SIC）评分标准（表 4）。

2.4 抗凝策略

78名（49.7%）受访者所在ICU有抗凝治疗的标准操作程序(standard operating procedure, SOP；Q22)。共有16项关于脓毒症患者在不同临床情境下抗凝策略提问（表 5），其选项见表 6。对于非手术和术后患者，如无活动性出血、凝血功能异常等病史（Q23、Q31），分别有127名（80.9%）和114名（72.6%）受访者选择使用低分子肝素进行抗凝治疗，其中不监测抗Ⅹa活性的受访者分别占61.1%和50.3%；如合并DIC（Q29、Q32），有49名（31.2%）和46名（29.3%）受访者选择使用普通肝素，并设定aPTT目标；如存在HITⅡ型病史（Q24、Q35），有92名（58.6%）和96名（61.1%）受访者选用普通肝素或低分子肝素；如发生急性HITⅡ型（Q25、Q36），有71名（45.2%）和75名（47.8%）受访者仍在选用普通肝素或低分子肝素。对于正在接受DOAC治疗的非手术患者（Q26~Q27），62~66名（39.5%~42.0%）受访者选择继续应用原口服抗凝药物，而不额外抗凝；对于急诊手术前口服抗凝药物的患者（Q37~Q38），48~60名（30.6%~38.2%）受访者选择不抗凝，66~71名（42.0%~45.2%）受访者选择换用低分子肝素抗凝（表 7、表 8）。

3 讨论

抗凝治疗能改善脓毒症患者的器官衰竭及降低死亡率，近年来越来越受到关注^[8-9]。然而，针对脓毒症患者的抗凝策略目前尚缺乏共识。脓毒症患者可能合并存在出血倾向、基础凝血异常性疾病，以及应用基础抗凝药物、为接受外科手术后等，均影响凝血状况的评估及抗凝决策的制定。

本问卷受访者中，94.3%来自教学医院，近60%的受访者每年诊治超过100例脓毒症患者，46.5%的受访者工作年限超过15年，超过半数受访者职称为副主任医师或主任医师。这些受访者所在ICU大多隶属于急诊科或重症医学科，但其收治的患者则来源于多个科室。这些结果表明，受访者有丰富的脓毒症诊治经验。

约50%受访者所在医院可检测抗Ⅹa因子活性、Ⅷ因子活性或vWF因子活性，同时约50%的ICU有抗凝治疗的SOP。大多数受访者通过常规凝血标志物(PT、aPTT、FDP、D-二聚体等)、血栓弹力图(TEG)及常用的评分系统评估患者凝血状态，而较少应用新型凝血标志物（TAT、PIC、tPAIC、sTM）等。新型凝血标志物可反映机体凝血激活、纤溶抑制及血管内皮损伤等情况，与常规凝血标志物联合应用有助于更全面评估患者凝血状态^[10]。这些标志物的应用较少提示受访者所在医院尚未开展这些检测项目，有待普及。

对于目前没有活动性出血、既往无凝血障碍病史的脓毒症患者，受访者多选择进行抗凝治疗。对于非手术及手术后患者，分别仅8.3%和12.7%的受访者选择不抗凝，有80.9%和72.6%的受访者选择使用低分子肝素进行抗凝治疗，表明临床医师普遍认为低分子肝素相对安全且有效，通常将其作为首选抗凝药物。但不监测抗Ⅹa活性的受访者在非手术和术后患者中分别占61.1%和50.3%。低分子肝素的抗凝机制主要为灭活因子Ⅹa，而对凝血酶的抑制作用弱于普通肝素，故而无法通过aPTT进行抗凝效果与出血风险的监测。但是，非所有医疗机构开展抗Ⅹa活性检测，而且，抗Ⅹa检测结果受到治疗方案(如1次/d或1次/12 h注射低分子肝素)、检测与注射低分子肝素的间隔时间，低分子肝素制剂种类的影响，这可能是临床较少监测抗Ⅹa活性的原因。

当患者已合并DIC，或病情严重符合脓毒性休克同时合并DIC时，无论患者是否手术，选择低分子肝素抗凝治疗的受访者比例均下降，而选择使用普通肝素抗凝，且设定aPTT目标的受访者比例明显上升，表明对于存在DIC的患者，临床医师会更关注患者的出血风险，改变抗凝策略的同时加强监测。同时，在非手术的合并DIC患者中，选择不抗凝的受访者比例提高；而手术患者已发生出血时，选择不抗凝的受访者提高到近半数，其余仍坚持抗凝者多选择使用普通肝素且通过设定aPTT目标加强监测，或使用低分子肝素，监测或不监测抗Ⅹa活性。

当患者既往存在HITⅡ型或发生急性HITⅡ型时，选择使用肝素（包括普通肝素及低分子肝素）抗凝的比例下降，选择其他抗凝药物（如磺达肝癸钠、阿加曲班、DOAC）或选择不抗凝的受访者比例升高。根据国内外HIT相关指南^[11-12]，如果发生HITⅡ型，须停用普通肝素和低分子肝素，初始阶段选用其他肠外抗凝药物（磺达肝癸钠、达那肝素、阿加曲班、比伐卢定），而口服抗凝药（华法林或DOAC）作为维持阶段的药物选择；对于有HITⅡ型病史的患者，指南同样建议避免使用普通肝素和低分子肝素。本研究中，对于上述两种情况，有约50%或超过50%的受访者未采用指南推荐决策，提示国内临床医师对于此情形下的抗凝策略的认知有待提高。

对于既往长期服用抗凝药物的非手术患者（如房颤、有明确静脉血栓栓塞症患者），无论服用的是华法林还是DOAC，较多受访者选择嘱患者继续口服原抗凝药物或改为皮下注射低分子肝素（不监测抗Ⅹa活性）。对于术前服用口服抗凝药物的脓毒症患者，较多受访者选择术后不抗凝或给予低分子肝素抗凝。对于术前服用DOAC或华法林的患者，围手术期采用何种抗凝策略是近年来临床关注问题之一。2017年Douketis等^[13]发表的PAUSE研究建议术后1~3 d考虑恢复应用DOAC（阿哌沙班、达比加群、利伐沙班），但须权衡血栓栓塞和出血风险。2019年一项关于使用DOAC房颤患者围手术期抗凝策略选择的研究^[14]同样建议术后1~3 d恢复DOAC，术后无需肝素桥接。在另一项关于术前服用DOAC患者围手术期抗凝管理的真实世界研究^[15]中，56%的患者术后48 h恢复DOAC治疗，8.5%的患者术后30 d内未恢复DOAC治疗。对于服用华法林的房颤患者，2015年一项发表于NEJM的RCT研究^[16]表明，对于因手术而中断华法林治疗的房颤患者，术后放弃桥接抗凝治疗在预防动脉血栓栓塞和降低大出血风险方面不劣于围手术期桥接低分子肝素。本研究中，对于术前服用抗凝药物的手术患者，较多受访者对围术期抗凝持谨慎态度，可能出于对出血风险的顾虑。此外，本问卷未提供DOAC和华法林选项，因此选择恢复使用DOAC和华法林具体情况难以判断。

本研究存在一定局限性：本问卷为匿名回答，因此当答案存在明显异常时，无法联系受访者进行讨论或更正答案，如较难判断患者发生急性HITⅡ型仍有较多受访者选择使用肝素治疗的原因。此外，手术类型可能影响抗凝决策，如须对骨科术后患者积极进行抗凝，而对脑外科手术后患者抗凝治疗应相对谨慎，但问卷中缺乏手术类型选项，可能影响受访者选择决策类型，影响研究结果准确性。

综上所述，目前国内医疗机构开展的凝血功能检测技术种类存在差异，特别是抗Ⅹa因子活性、Ⅷ因子活性、vWF因子活性、sTM、蛋白C等新型凝血标志物尚未普及。对于脓毒症患者，大多数临床医师倾向于进行抗凝治疗，应用最普遍的药物为低分子肝素，且会根据不同的临床情况选择相应的药物或选择不抗凝。对于合并HITⅡ型和围手术期患者，则需要引导临床医师采用符合指南或有循证依据的抗凝策略。脓毒症患者凝血功能评估方法及抗凝治疗策略有待进一步规范。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。