2023, Vol. 30
门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)是肝硬化常见并发症，患病率为1%~25%。肝硬化的病因、严重程度影响PVT的发病[1-4]。PVT患者的临床表现多变，轻者可无症状，严重时可出现门静脉高压(portal hypertension, PH)相关并发症(如腹水、曲张静脉出血和肝性脑病)，甚至发生小肠坏死[5]。目前认为，PH及其伴随的自发门体分流所导致的门静脉血液流速减慢、血液瘀滞是肝硬化PVT发生和进展的关键因素[6]。此外，血管内皮细胞损伤、出凝血机制失衡及内毒素血症等也为促使PVT发生发展的重要因素[7-8]。
食管胃静脉曲张出血(gastroesophageal varicealbleeding, GVB)是肝硬化的另一常见并发症，一旦发生，预示肝病进入失代偿阶段[9]。肝硬化患者发生GVB时，出凝血平衡被打破，继发感染，进而促进PVT的发生。然而，目前缺乏肝硬化伴GVB患者PVT发生情况的研究。因此，本研究对此进行分析，总结该类患者的临床特征。
1 资料与方法 1.1 研究对象选择2015年1月至2017年12月在复旦大学附属中山医院诊治的首次发生GVB的肝硬化患者。入选标准：(1)18~80岁；(2)有肝硬化病史；(3)近期有上消化道出血病史，诊断为GVB。排除标准：(1)CT检查发现肝肿瘤；(2)拒绝测定肝静脉压力梯度(hepatic vein pressure gradient, HVPG)或测定不成功；(3)未完成门静脉增强CT检查；(4)未进行胃镜检查；(5)病史资料或实验室检查指标不完整。PVT定义为门静脉系统CT显像发现门静脉主干和(或)分支存在血栓，可累及脾静脉和(或)肠系膜上静脉[8, 10]。患者纳入排除流程见图 1。收集患者人口统计学资料、肝硬化病因、伴随疾病、既往服用非选择性β-受体阻滞剂(non-selective β-receptor blocker, NSBB)情况、入院时实验室检查结果、HVPG、影像检查结果、胃镜检查结果等。
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| 图 1 患者入组情况 |
患者禁食2 h后，经颈静脉置管至肝静脉，置入球囊导管，连接压力传导器，在右心房水平校正压力为0。球囊放气和充气状态下分别测量肝静脉游离压(free hepatic venous pressure, FHVP)和肝静脉楔入压(wedged hepatic venous pressure, WHVP)，各至少测量3次，取平均值，HVPG ＝ WHVP － FHVP。
1.2.2 门静脉系统CT检查患者检查前至少禁食4 h。检查前饮水400~600 mL，在屏气状态下进行胸腹部CT扫描；将90~100 mL碘帕醇经肘正中静脉以3 mL/s注入，分别在注射后的28 s、65 s和120 s进行3期的CT扫描，其中第1期和第2期分别代表肝动脉期和门静脉期。影像数据由一名经验丰富的放射科医师(该医师不清楚患者临床情况)进行分析，重点关注门静脉系统和静脉曲张情况。
1.2.3 内镜检查患者禁食12 h，次日在静脉麻醉下行胃镜检查。根据曲张程度将食管静脉曲张分为3级：轻度，呈直线形或略有迂曲；中度，呈蛇形迂曲隆起；重度，呈串珠状、结节状或瘤样[11]。胃静脉曲张分型采用Sarin等[12]的标准：胃食管静脉曲张1型(GOV1)，静脉曲张位于贲门小弯侧，伴有食管静脉曲张；GOV2，静脉曲张位于贲门大弯侧，伴有食管静脉曲张；孤立性胃静脉曲张(IGV)型，静脉曲张位于胃、十二指肠等部位，不伴有食管静脉曲张。检查过程中，同时观察食管曲张静脉红色征和门脉高压性胃病情况。
1.3 统计学处理采用SPSS 26.0统计软件进行分析，计量资料符合正态分布时以x±s表示；不符合正态分布时以M(P25, P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n(%)表示，组间比较采用卡方检验。采用多因素logistic回归模型分析PVT相关因素。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 患者总体情况共纳入356例患者，其中117例(32.9%)患者经门静脉CT检查确诊PVT(图 1)。356例患者中，216例(60.7%)为男性，平均年龄(55.97±12.27)岁；HVPG平均(14.60±6.45)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其中246例(69.1%)患者HVPG≥12 mmHg。肝硬化病因：乙肝181例(50.8%)、非酒精性脂肪性肝炎57例(16.0%)、酒精性34例(9.6%)。202例(56.7%)患者肝功能Child分级为B级或C级。66例(18.5%)患者有脾切除手术史。41例(11.5%)患者长期服用NSBB。
2.2 两组患者基本临床特征比较结果(表 1)显示：与无PVT组相比，PVT组患者既往脾切除率更高(32.5% vs 11.7%，P＜0.001)。两组患者性别、年龄、消化道出血表现、肝硬化病因、服用NSBB比例等差异均无统计学意义。
| 指标 | 无PVT组(n=239) | PVT组(n=117) | χ2/Z值 | P值 |
| 男性n(%) | 151(63.2) | 65(55.6) | 1.914 | 0.167 |
| 年龄/岁 | 58.0(47.0, 63.0) | 59.0(49.0, 68.0) | 1.539 | 0.124 |
| 消化道出血表现n(%) | 0.653 | 0.721 | ||
| 呕血 | 45(18.8) | 22(18.8) | ||
| 黑便或血便 | 60(25.1) | 25(21.4) | ||
| 呕血合并便血 | 134(56.1) | 70(59.8) | ||
| 肝硬化的病因n(%) | ||||
| 乙肝 | 124(51.9) | 57(48.7) | 0.315 | 0.575 |
| 酒精性 | 22(9.2) | 12(10.3) | 0.101 | 0.751 |
| 血吸虫性 | 21(8.8) | 9(7.7) | 0.122 | 0.727 |
| NASH相关 | 37(15.5) | 20(17.1) | 0.152 | 0.697 |
| 既往史n(%) | ||||
| 服用NSBB | 23(9.6) | 18(15.4) | 2.558 | 0.110 |
| 脾切除 | 28(11.7) | 38(32.5) | 22.422 | ＜0.001 |
| 糖尿病 | 55(23.0) | 27(23.1) | ＜0.001 | 0.989 |
| 高血压 | 47(19.7) | 24(20.5) | 0.035 | 0.851 |
| 入院时生命体征 | ||||
| 体温/℃ | 36.6(36.4, 36.8) | 36.6(36.5, 36.8) | 1.099 | 0.272 |
| 呼吸/(次·min-1) | 18.0(18.0, 20.0) | 18.5(18.0, 20.0) | 2.571 | 0.110 |
| 心率/(次·min-1) | 78.0(70.0, 80.0) | 78.0(70.0, 80.0) | 0.561 | 0.575 |
| 平均动脉压/mmHg | 90.0(82.7, 94.0) | 89.3(80.2, 93.8) | 0.645 | 0.519 |
| NASH：非酒精性脂肪性肝炎；NSBB：非选择性β-受体阻滞剂。1 mmHg＝0.133 kPa。 | ||||
结果(表 2)显示：与无PVT组相比，PVT组白细胞计数、血小板计数、D-二聚体水平更高(P＜0.01)，血红蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)水平更低(P＜0.05)。两组间总胆红素、尿素氮、肌酐、血钠、血钾水平，凝血酶原时间(PT)及国际标准化比值(INR)，Child分级差异无统计学意义。
| 指标 | 无PVT组(n=239) | PVT组(n=117) | χ2/Z值 | P值 |
| 血红蛋白/(g·L-1) | 92.0(75.0, 115.0) | 87.0(66.0, 108.0) | 2.017 | 0.044 |
| 白细胞/(×109·L-1) | 2.6(1.8, 3.6) | 3.3(2.0, 5.1) | 3.548 | ＜0.001 |
| 中性粒细胞/% | 56.6(47.5, 65.2) | 59.3(46.4, 67.5) | 1.036 | 0.309 |
| 血小板(×109·L-1) | 67.0(48.0, 103.0) | 84.0(54.3, 150.8) | 3.298 | 0.001 |
| 总胆红素/(μmol·L-1) | 14.0(10.6, 20.1) | 14.3(10.3, 20.5) | 0.027 | 0.978 |
| 白蛋白/(g·L-1) | 36.0(33.0, 40.0) | 35.0(30.0, 38.0) | 2.137 | 0.033 |
| ALT/(U·L-1) | 21.0(16.0, 30.0) | 16.0(12.0, 23.8) | 3.935 | ＜0.001 |
| GGT/(U·L-1) | 36.0(23.0, 65.0) | 26.5(17.3, 48.5) | 3.038 | 0.002 |
| LDH(U·L-1) | 178.0(154.0, 216.0) | 191.0(156.5, 222.0) | 1.578 | 0.129 |
| 尿素氮/(mmol·L-1) | 4.7(3.7, 5.7) | 4.7(3.7, 6.5) | 0.547 | 0.584 |
| 肌酐/(μmol·L-1) | 65.0(56.0, 78.0) | 61.5(55.0, 77.5) | 1.159 | 0.246 |
| 血钠/(mmol·L-1) | 141.0(139.0, 142.0) | 141.0(139.0, 142.0) | 0.001 | 0.975 |
| 血钾/(mmol·L-1) | 3.8(3.6, 4.1) | 3.9(3.6, 4.1) | 0.043 | 0.837 |
| PT/s | 13.7(12.9, 14.9) | 13.8(12.9, 14.7) | 0.192 | 0.661 |
| INR | 1.2(1.1, 1.3) | 1.2(1.1, 1.3) | 0.419 | 0.675 |
| D-二聚体/(mg·L-1) | 0.5(0.3, 1.3) | 1.9(1.1, 3.8) | 8.382 | ＜0.001 |
| Child评分 | 7.0(6.0, 8.0) | 7.0(6.0, 8.0) | 1.851 | 0.064 |
| Child分级n(%) | 4.849 | 0.089 | ||
| A级 | 113(47.3) | 41(35.0) | ||
| B+C级 | 126(52.7) | 76(64.9) | ||
| ALT：丙氨酸氨基转移酶；GGT：γ-谷氨酰转肽酶；LDH：乳酸脱氢酶；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值。 | ||||
结果(表 3)显示：两组间HVPG、肝内静脉分流发生率和门体分流发生率差异无统计学意义。
| 指标 | 无PVT组(n＝239) | PVT组(n＝117) | χ2/Z值 | P值 |
| HVPG/mmHg | 15.0(11.0, 20.0) | 13.0(8.3, 19.0) | 1.955 | 0.051 |
| HVPG≥12 mmHg n(%) | 173(72.4) | 73(62.4) | 3.673 | 0.055 |
| HVPG≥20 mmHg n(%) | 65(27.2) | 25(21.4) | 1.413 | 0.235 |
| 肝内静脉分流n(%) | 72(30.1) | 41(35.0) | 0.877 | 0.349 |
| 胃-肾或脾-肾静脉分流n(%) | 43(18.1) | 12(10.2) | 3.657 | 0.161 |
| HVPG：肝静脉压力梯度。1 mmHg＝0.133 kPa。 | ||||
结果(表 4)显示：PVT组重度食管静脉曲张及伴有红色征的食管静脉曲张患者比例高于无PVT组(P＜0.05)。两组间胃静脉曲张分型和门脉高压性胃病患者比例差异无统计学意义。
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 无PVT组(n=239) | PVT组(n=117) | χ2/Z值 | P值 | |||||||||||||||||||||||||
| 重度食管静脉曲张 | 196(82.0) | 109(94.0) | 7.962 | 0.005 | |||||||||||||||||||||||||
| 食管静脉曲张伴红色征 | 197(82.4) | 108(92.4) | 8.145 | 0.017 | |||||||||||||||||||||||||
| 胃静脉曲张 | 3.429 | 0.330 | |||||||||||||||||||||||||||
| 无 | 25(10.5) | 8(6.8) | |||||||||||||||||||||||||||
| GOV1 | 130(54.4) | 65(55.6) | |||||||||||||||||||||||||||
| GOV2 | 61(25.5) | 37(31.6) | |||||||||||||||||||||||||||
| IGV | 23(9.6) | 7(6.0) | |||||||||||||||||||||||||||
| 门脉高压性胃病 | 220(92.1) | 110(94.0) | 0.449 | 0.503 | |||||||||||||||||||||||||
| GOV：胃食管静脉曲张分型；IGV：孤立性胃静脉曲张。 | |||||||||||||||||||||||||||||
将上述两组间P＜0.1的指标纳入多因素logistic回归分析，结果(表 5)显示：白细胞增加、D-二聚体水平升高和重度食管静脉曲张与PVT独立相关(P＜0.05)。
| 变量 | B值 | OR | 95%CI | Wald值 | P值 |
| 血红蛋白 | ﹣0.005 | 0.995 | 0.984~1.005 | 0.902 | 0.342 |
| 血小板计数 | 0.002 | 1.002 | 0.997~1.008 | 0.852 | 0.356 |
| 白细胞计数 | 0.183 | 1.201 | 1.012~1.424 | 4.411 | 0.036 |
| 白蛋白 | 0.005 | 1.005 | 0.950~1.064 | 0.032 | 0.857 |
| ALT | ﹣0.016 | 0.984 | 0.964~1.004 | 2.363 | 0.124 |
| GGT | ﹣0.004 | 0.996 | 0.991~1.000 | 3.631 | 0.057 |
| D-二聚体 | 0.279 | 1.321 | 1.154~1.514 | 16.171 | ＜0.001 |
| Child分级(B+C vs A) | 0.222 | 1.248 | 0.480~3.243 | 0.207 | 0.649 |
| HVPG | ﹣0.046 | 0.955 | 0.894~1.019 | 1.917 | 0.166 |
| 重度食管静脉曲张 | 1.465 | 4.327 | 1.264~14.814 | 5.443 | 0.020 |
| 食管静脉曲张伴红色征 | ﹣0.057 | 0.944 | 0.316~2.821 | 0.011 | 0.918 |
| ALT：丙氨酸氨基转移酶；GGT：谷氨酰转肽酶；HVPG：肝静脉压力梯度。 | |||||
肝硬化患者发生GVB预示肝硬化进展至失代偿阶段，而肝硬化越严重，患者越易发生PVT[1, 13]。而且，GVB会进一步加重肝硬化导致的出凝血功能障碍，而降低门静脉压力的药物会通过收缩内脏血管、减少门静脉血流，进一步加重门静脉血液的瘀滞状态[14]。因此，肝硬化伴GVB患者PVT发生率较高。本研究纳入的肝硬化伴GVB患者中，PVT的发生率为32.9%。
本研究中，单因素分析发现PVT患者的白蛋白、ALT和GGT水平低于无PVT组(P＜0.05)。白蛋白水平降低提示肝功能不全，还可反映肝硬化进展[15-16]。肝硬化患者反复的肝脏炎症导致肝实质破坏，肝细胞和胆管细胞明显减少，进而使这些实质细胞生成的肝酶(如ALT、GGT)减少。但是，本研究中PVT组患者肝功能Child分级与无PVT组差异无统计学意义。该结果有待进一步验证。
本研究中，与无PVT组相比，PVT组患者白细胞和血小板计数更高(P＜0.01)，这可能与PVT组患者脾切除率(P＜0.001)更高有关。多因素分析中，白细胞增加为PVT的独立相关因素。失代偿期肝硬化患者常发生肠道菌群移位并释放炎症因子、内毒素等，损伤血管内皮细胞，这可能是PVT患者机体高炎症水平的原因。D-二聚体为反映凝血状态的指标。本研究中D-二聚体水平明显高于无PVT组(P＜0.001)。肠道细菌脂多糖可导致机体高凝状态和血小板高反应性，进而促进血栓形成[17-18]；活化的中性粒细胞形成胞外杀菌网络，其可在不影响促凝或抗凝因子水平的情况下直接促进血栓的生成[19]。在PH基础上，高炎症水平和促凝状态可能是肝硬化伴GVB患者发生PVT的重要机制。
本研究中，与无PVT组相比，PVT组重度食管静脉曲张和曲张静脉红色征患者比例更高；多因素分析显示，重度食管静脉曲张与PVT发生独立相关，与既往研究[1]结果一致。本研究中PVT组患者血红蛋白水平低于无PVT组(P＜0.05)，提示其GVB更严重。食管静脉曲张是PH发生、进展，导致门体侧支循环形成的主要表现。静脉曲张及出血越严重，提示门静脉及侧支循环压力越大。
HVPG是反映门静脉压力的“金标准”[9]，但其主要反映肝窦内压力，而门静脉血栓可提高曲张静脉等门静脉前静脉的压力，导致肝窦血流减少、压力下降。虽然本研究中两组患者HVPG水平差异无统计学意义，但仍不能排除PVT对HVPG水平的影响。国内外研究[20-23]发现，高HVPG(HVPG≥20 mmHg)肝硬化患者中，内镜治疗防止食管胃静脉曲张再出血的效果欠佳，建议将HVPG作为选择防止静脉曲张再出血治疗措施，以及预测内镜治疗静脉曲张出血效果的指标。因此，对于伴有PVT的肝硬化患者，需谨慎分析HVPG的临床意义。
本研究存在以下不足：(1)研究为回顾性研究，缺乏出血前患者的门静脉影像学资料，无法判断PVT和GVB发生的先后关系；(2)为单中心研究，患者的资料可能缺乏代表性，结果须多中心研究证实；(3)本研究虽然对胃静脉曲张进行了分型，但未分析胃静脉曲张的数量、直径、表面红色征等，因此无法评估PVT和胃静脉曲张内镜特征的相关性；(4)患者出血至入院的间隔时间不同，部分患者入院时因正在出血而使用生长抑素等降低门静脉压力的药物，影响HVPG测定结果。
综上所述，肝硬化伴GVB患者PVT发生率较高，这些PVT患者机体炎症和促凝水平更高，白细胞增加、D-二聚体水平升高和重度食管静脉曲张与PVT独立相关。PVT的存在可能进一步加重PH，从而导致GVB加重。因此，对于肝硬化伴GVB患者，需要重视PVT诊治。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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