2023, Vol. 30
冠状动脉慢性完全闭塞(chronic total occlusion, CTO)是冠心病常见病变类型之一[1]。在接受冠脉造影的患者中有20%可观察到CTO[2]。由于更复杂的解剖结构和更高的并发症发生风险，CTO患者介入治疗术后不良事件发生率较高，在技术上具有挑战性。但随着新器械的使用和新技术的发展，CTO介入治疗再通率已提高(85%~90%)，术中并发症发生率低于3%。药物洗脱支架(drug-eluting stent, DES)植入术是目前CTO病变首选治疗方案，但术后1年的支架再狭窄率高达15%[3-4]。同时，闭塞段远端血管存在负性重构，易导致支架直径选择偏小，且限制术后血管正性重构过程，增加晚期支架内再狭窄可能。
紫杉醇药物涂层球囊(drug-coated balloon, DCB)是目前冠脉介入治疗新选择，处理小血管病变不劣效于DES，且不引起病变血管正性重构[5-6]。应用DES联合DCB杂交策略处理CTO病变，可以在减少支架植入的同时避免支架导致的远端负性重构血管。然而，目前仍无临床对照研究探讨杂交技术应用于CTO病变的安全性及有效性[7-8]。
冠脉介入治疗已进入功能生理学时代，定量血流分数(quantitative flow ratio, QFR)是基于冠脉造影图像的功能学评价技术。研究[9]显示，QFR与传统血流储备分数具有良好一致性。Biscaglia等[10]证实，术后即刻QFR可有效预测介入治疗远期不良事件发生。本研究采用单纯DES植入和DES联合DCB杂交策略处理CTO病变，比较两种策略术后QFR参数，并通过术后1个月随访，评价DES联合DCB杂交策略治疗CTO病变的短期有效性及安全性。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究是回顾性研究，连续纳入2021年9月至2022年9月在复旦大学附属中山医院确诊为CTO并采用经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗的患者。纳入标准：(1)症状性心绞痛或功能性缺血检查阳性；(2)冠状动脉造影观察到至少1处CTO病变，并在开通后单纯植入DES或DES联合DCB治疗。排除标准：(1)既往行冠状动脉搭桥术；(2)支架内CTO；(3)ST段抬高型急性心肌梗死；(4)冠脉造影质量低、靶血管重叠、严重迂曲等原因导致无法正常计算QFR；(5)左主干病变；(6)CTO病变开通失败。最终纳入369例患者，根据介入手术类型分为DES组(n＝220)和杂交策略组(n＝149)。本研究通过复旦大学附属中山医院伦理委员会批准(B2021-356)，所有患者知情并签署知情同意书。
收集患者的临床基线资料、手术情况和靶病变特征，包括年龄、性别、糖尿病病史、高血压病史、慢性肾病病史、脑血管病史、既往PCI史、靶病变位置、日本多中心CTO注册中心(J-CTO)评分、DES和DCB类型、植入支架数量、尺寸参数等。术后1个月随访资料由研究人员电话或门诊询问受试者获得。
1.2 QFR和定量冠脉造影(quantitative coronary angiography, QCA)计算QCA的计算由2名接受专业培训和认证的研究员完成，使用AngioPlus 3.0软件(博动医疗)对患者的冠脉造影图片进行分析，流程为导入图像、选择关键帧、在软件自动识别的基础上修正血管轮廓、划分边支血管，确定参考管腔直径、获得研究血管的QFR、最小管腔直径、官腔狭窄率等信息(图 1、图 2)。
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| 图 1 单纯DES植入和QFR分析 A：前降支CTO病变术前造影；B：术中释放DES；C：基于术后即刻造影分析靶血管QFR。 |
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| 图 2 杂交治疗策略和QFR分析 A：前降支CTO病变术前造影；B：术中释放DES；C：术中释放DCB；D：基于术后即刻造影分析靶血管QFR。 |
主要终点指标为术后即刻靶血管QFR。次要终点指标包括围术期心肌梗死发生率、术后1个月支架内血栓形成和主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)。MACE包括心源性死亡、再发心肌梗死和靶病变血运重建。围手术期心肌梗死定义为心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T, cTnT)超过10倍正常值上限，心电图观察到ST段抬高或者连续出现的病理性Q波。
1.4 统计学处理采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以x±s表示，采用独立样本t检验进行比较；不符合正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n(%)表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法；等级资料采用Mann-Whitney U检验。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 基线特征结果(表 1)显示：在纳入的369例患者中，接受单纯DES治疗者220例、杂交策略者149例。两组患者性别、年龄、PCI史、既往病史、临床诊断、cTnT水平及用药史差异均无统计学意义。DES组中有吸烟史的患者比例显著高于杂交策略组(P＝0.018)。
| 指标 | DES组(n＝220) | 杂交策略组(n＝149) | t/χ2值 | P值 |
| 男性n(%) | 186(84.5) | 123(82.6) | 0.260 | 0.610 |
| 年龄/岁 | 60.4±12.1 | 62.1±11.4 | 1.365 | 0.173 |
| 既往史n(%) | ||||
| PCI | 67(30.4) | 38(25.9) | 1.070 | 0.301 |
| 吸烟 | 101(45.9) | 50(33.6) | 5.606 | 0.018 |
| 高血压病 | 133(60.5) | 99(66.4) | 1.365 | 0.243 |
| 糖尿病 | 84(38.2) | 58(35.5) | 0.021 | 0.885 |
| 高脂血症 | 120(22.7) | 25(16.8) | 0.153 | 0.695 |
| 慢性肾病 | 5(2.3) | 2(1.3) | 0.706 | |
| 脑血管病 | 18(8.2) | 17(11.4) | 1.078 | 0.299 |
| 临床诊断n(%) | 2.412 | 0.120 | ||
| 稳定型心绞痛 | 120(54.5) | 69(46.3) | ||
| ACS | 100(45.5) | 80(53.7) | ||
| 术前cTnT/(ng·L-1) | 0.02±0.04 | 0.02±0.02 | 1.495 | 0.136 |
| 术后cTnT/(ng·L-1) | 0.11±0.19 | 0.10±0.16 | 0.735 | 0.463 |
| 用药史n(%) | ||||
| ACEI/ARB | 104(47.3) | 71(47.7) | 0.005 | 0.943 |
| BB | 129(58.6) | 84(56.4) | 0.186 | 0.666 |
| CCB | 57(25.9) | 34(22.8) | 0.457 | 0.499 |
| 他汀类药物 | 187(85.0) | 129(86.6) | 0.180 | 0.672 |
| 阿司匹林 | 177(80.5) | 121(79.2) | 0.032 | 0.857 |
| PCI：经皮冠状动脉介入治疗；ACS：急性冠脉综合征；cTnT：心肌肌钙蛋白T；ACEI/ARB：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；BB：β受体阻滞剂；CCB：钙离子通道阻滞剂。 | ||||
结果(表 2)显示：两组患者的靶病变特征相似，主要在前降支和右冠状动脉有较高的多支病变率。两组患者植入支架的平均直径、最大扩张压力、透视时间和造影剂剂量差异无统计学意义；DES组植入的支架数量[2.00±0.81 vs 1.67±0.66, P＜0.001]和植入支架总长度[(58.63±26.95)mm vs(51.53±21.52)mm, P＝0.005]显著高于杂交策略组。
| 指标 | DES组(n＝220) | 杂交策略组(n＝149) | t/Z/χ2值 | P值 |
| 多支病变n(%) | 181(82.3) | 129(86.6) | 1.225 | 0.268 |
| 前次PCI失败n(%) | 11(5.0) | 8(5.4) | 0.025 | 0.875 |
| 靶血管n(%) | 2.663 | 0.264 | ||
| LAD | 105(47.7) | 60(40.3) | ||
| LCX | 23(10.5) | 22(14.8) | ||
| RCA | 92(41.8) | 67(44.9) | ||
| J-CTO评分n(%) | ﹣1.425 | 0.154 | ||
| 0分 | 63(28.6) | 37(24.8) | ||
| 1分 | 111(50.5) | 71(47.7) | ||
| 2分 | 42(19.1) | 35(23.5) | ||
| 3分 | 4(1.8) | 6(4.0) | ||
| 支架数量/个 | 2.00±0.81 | 1.67±0.66 | 4.160 | ＜0.001 |
| 支架总长度/mm | 58.63±26.95 | 51.53±21.52 | 2.812 | 0.005 |
| 支架平均直径/mm | 2.94±0.35 | 2.94±0.36 | 0.040 | 0.968 |
| 支架最大扩张压力/atm | 11.41±1.72 | 11.19±1.92 | 1.122 | 0.262 |
| 药物球囊总数/个 | 1.14±0.35 | |||
| 药物球囊总长度/mm | 31.33±13.31 | |||
| 药物球囊平均直径/mm | 2.51±1.48 | |||
| 药物球囊最大扩张压力/atm | 9.19±1.47 | |||
| 透视时间/min | 29.55(20, 49.75) | 28(18.15, 40) | ﹣1.580 | 0.114 |
| 造影剂剂量/mL | 210(150, 310) | 200(140, 250) | ﹣0.787 | 0.431 |
| PCI：经皮冠状动脉介入；LAD：冠状动脉左前降支；LCX：冠状动脉左回旋支；RCA：右冠状动脉；J-CTO：日本多中心CTO注册中心评分。1 atm＝101.325 kPa。 | ||||
结果(表 3)显示：两组间术前靶病变参考管腔直径差异无统计学意义。DES组靶病变平均直径、术后最小管腔直径、术后参考管腔直径显著高于杂交策略组，而直径狭窄率和面积狭窄率均显著低于杂交策略组(P＜0.001)。
| 指标 | DES组(n＝220) | 杂交策略组(n＝149) | t值 | P值 |
| 术前参考管腔直径/mm | 3.04±0.42 | 2.97±0.44 | 1.649 | 0.100 |
| 平均直径/mm | 2.82±0.47 | 2.57±0.40 | 5.281 | ＜0.001 |
| 术后最小管腔直径/mm | 2.57±0.43 | 1.86±0.43 | 15.584 | ＜0.001 |
| 术后参考管腔直径/mm | 2.94±0.49 | 2.50±0.50 | 8.373 | ＜0.001 |
| 直径狭窄率/% | 12±6 | 26±8 | ﹣18.029 | ＜0.001 |
| 面积狭窄率/% | 22±10 | 44±12 | ﹣18.150 | ＜0.001 |
QFR分析结果(表 4)显示：DES组中位QFR显著低于杂交策略组[0.94(0.91, 0.97)vs 0.96(0.93, 0.98), P＝0.045]；两组术后即刻QFR≤0.89的患者比例、术后靶血管微循环阻力和血流速度差异无统计学意义。
| 指标 | DES组(n＝220) | 杂交策略组(n＝149) | t/Z/χ2值 | P值 |
| QFR | 0.94(0.91, 0.97) | 0.96(0.93, 0.98) | ﹣2.003 | 0.045 |
| QFR≤0.89 n(%) | 42(19.1) | 22(14.8) | 1.160 | 0.282 |
| 微循环阻力/(mmHg×s-1·m-1) | 237.78±48.80 | 242.54±55.80 | ﹣0.867 | 0.386 |
| 血流速度/(cm·s-1) | 18.32±5.73 | 18.36±5.89 | ﹣0.066 | 0.948 |
两组患者围手术期心肌梗死发生率差异无统计学意义(15.4% vs 12.7%, P＝0.468)。369例患者在术后1个月随访期间均未发生MACE、早期支架内血栓形成和急性闭塞。
3 讨论目前，DES植入仍是CTO介入治疗的首选方案，相比于药物保守治疗和裸金属支架植入术，单纯DES治疗CTO病变显著降低了患者全因死亡率、心源性死亡和MACE风险[11-12]。然而，DES治疗CTO病变远期不良事件发生率仍高达20%，其中支架内血栓形成及再次血运重建为主要事件，支架长度过长及晚期获得性贴壁不良是其主要机制[13]。闭塞段远端血管因长期废用导致负性重构，植入支架通常直径偏小，影响血管正性重构的同时造成晚期获得性贴壁不良，提高支架内再狭窄发生率[14-15]。因此，单纯DES植入治疗CTO病变有其局限性。
DCB是目前冠脉介入治疗新选择，球囊表面涂层释放紫杉醇抑制血管新生内膜增生，从而在改善血管狭窄的同时避免支架植入[16]，对支架内再狭窄、小血管及分叉病变的疗效不劣于支架植入[17-18]。DCB无植入物，避免了支架对血管束缚。多项研究均显示DCB治疗冠脉狭窄存在晚期血管获得现象[19]。目前，国内外仅有少量的病例报告和小样本研究探讨单纯DCB治疗CTO病变的安全性和有效性，缺少与DES的对照研究[20]。同时，既往单纯应用DCB治疗大血管原发病变并未展现与DES相当的疗效，血管弹性回缩及负性重构是其治疗失败的主要原因[21-22]。考虑到CTO病变一般由纤维钙化斑块构成，预扩张往往不充分，同时导丝部分可能位于内膜下，增加了球囊扩张后夹层风险。相较单纯应用DCB治疗CTO病变，应用DES联合DCB的杂交策略可以显著缩短总支架植入长度，同时保持DES在闭塞段支撑作用，亦有潜在促进血管正性重构、降低晚期不良事件的作用。然而，目前仍鲜见杂交策略在CTO治疗中的相关报道，基于此，本研究通过回顾本中心应用DCB联合DES杂交技术治疗CTO病变患者，与传统单纯DES植入术比较分析其短期有效性及安全性。
本研究结果显示，杂交策略组与DES组相比病变更长，但是曝光时间及造影剂用量无明显增加，表明杂交策略在CTO病变中是可行的。同时，杂交策略组支架植入数量较少、长度较短。Godino等[23]研究显示，支架长度是再狭窄的独立预测因素，过长的支架植入和多个支架间的重叠都是引起晚期支架内再狭窄的重要原因，可见，杂交技术对改善患者长期预后具有潜在价值。此外，杂交策略组出现围手术期心肌梗死发生率与DES组相当，未发生支架内血栓形成及急性闭塞等急性并发症，术后1个月临床无MACE发生，均显示杂交策略具有短期安全性。
从术后即刻QCA分析来看，杂交策略组术后最小管腔直径小于DES组，直径狭窄率高于DES组，与既往单纯DCB扩张的研究结果相似[24]。造成这一结果的主要原因在于DCB扩张后存在急性血管弹性回缩，且杂交策略组病变相对更弥漫。然而，冠脉造影和QCA结果与血管远期预后并不相关，事实上只有造成缺血的病变才会导致不良的远期预后[25]。因此，本研究同时分析了两组术后靶血管QFR水平。QFR作为基于冠脉血管造影的非侵入性功能学评价技术，与血流储备分数有较高的一致性，术后QFR可有效预测患者长期预后[10, 26-27]。杂交策略组QFR水平优于DES组，同时QFR≤0.89的患者比例较少，这可能与杂交策略组药物球囊处理了支架无法处理的小血管病变相关，显示了杂交策略对血管功能改善的即刻有效性。
本研究存在一定局限性：首先，本研究是单中心回顾性研究，样本量较少，可能存在混杂偏倚。其次，本研究随访时间短，主要聚焦术后即刻及短期结局，仍然需要更长时间的随访来明确杂交策略的长期安全性。最后，本研究缺少腔内影像学及血流储备分数检测等更精确的功能学及影像学手段评价杂交策略的有效性。
综上所述，在冠脉慢性阻塞性病变介入治疗中，DES联合DCB杂交策略较单纯DES治疗可显著减少支架植入数量，同时显著改善靶血管QFR水平，且具有良好的短期安全性。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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