2023, Vol. 30
患者女性，44岁，因“呕吐、反应迟钝4 d ”于2022年12月31日入院。2022年12月17日患者感染新型冠状病毒（核酸阳性），出现咳嗽、咳痰症状，无发热、头痛；2022年12月24日症状缓解，核酸转阴。2022年12月27日患者出现频繁非喷射性呕吐，每次呕吐黄色胃内容物约10 mL，否认腹痛腹胀、头痛、视物模糊等其他不适；12月28日出现反应迟钝、与他人交流减少，同时伴有四肢乏力感及小便失禁，生活尚可自理，否认肌肉酸痛、肢体抽搐及意识丧失。12月29日，患者在外院行头颅CT，提示右侧静脉密度高，右侧颞叶深部可疑低密度影；头颅增强磁共振静脉血管成像（MRV）提示直窦及左侧横窦、乙状窦及颈内静脉较广泛血栓形成可能性大（图 1）。
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| 图 1 患者入院后头颅增强MRV 患者神经系统症状出现后第3天，头颅增强MRV示直窦及左侧横窦（A）、乙状窦（B）血栓形成可能。 |
患者既往有子宫肌瘤病史，月经量大、贫血5年，未予特殊治疗。否认高血压、糖尿病、心脑血管疾病及其他特殊疾病史；否认手术、外伤、输血史；否认药物、食物过敏史；否认烟酒等不良嗜好。入本院后神经系统检查提示其神志清楚，精神萎靡，反应迟钝，对答切题，查体配合；颅神经检查未见明显异常；四肢肌力及肌张力正常，腱反射对称、正常，病理征阴性；深浅感觉对称、正常；指鼻试验结果正常，跟膝胫试验结果正常，闭目难立征阴性；颈肌稍亢进，脑膜刺激征阴性。
1.3 实验室检查血液学检查示：铁蛋白8.6 ng/mL（正常13~150 ng/mL）、血红蛋白72 g/L（正常115~150 g/L）、红细胞压积0.27（正常35~45）、平均红细胞体积68.8 fL（正常82~100 fL）、平均血红蛋白量18.4 pg（正常27~34 pg）及平均血红蛋白浓度268 g/L（正常316~354 g/L）；红细胞沉降率55 mm/h（正常值< 34 mm/h）、促红细胞生成素183 U/L（正常4.3~29 U/L）。D-二聚体2.45 mg/L（正常0~0.8 mg/L）、蛋白S活性0.43（正常0.59~1.18）。肿瘤坏死因子14.2 pg/mL（正常值< 8.1 pg/mL）、白介素614.6 pg/mL（正常值< 3.4 pg/mL）。风湿免疫标志物、自身抗体、肿瘤标志物、甲状腺功能、肝肾功能、心肌标志物、免疫固定电泳、细胞免疫检查均未见明显异常。
1.4 治疗前影像学检查治疗前（2022年12月30日），患者头颅CT示大脑镰后部密度增高、脑组织肿胀（脑室缩小、脑沟消失）。头颅T2-FLAIR、ADC及DWI均发现两侧丘脑异常信号灶（图 2）。
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| 图 2 患者治疗前CT及MRI检查 神经系统症状出现后第4天。A~C：头颅CT示大脑镰后部密度增高(A)、脑室缩小(B)、脑沟消失(C)；D~F：头颅MRI，T2-FLAIR (D)、ADC (E)和DWI (F)序列示两侧丘脑异常信号灶。 |
患者入院后予脱水降颅压、护胃、补铁、补液等对症治疗，患者拒绝行腰椎穿刺和全脑血管造影检查。依据病史、实验室检查及影像学检查结果，考虑“颅内静脉窦血栓形成”，2023年1月1日起予以低分子肝素桥接华法林抗凝治疗。治疗后患者未再呕吐，反应迟钝及四肢乏力感明显好转，精神佳、胃纳可；红细胞沉降率降至27 mm/h、蛋白S活性升至0.79、D-二聚体降至0.47 mg/L；头颅增强MRV示血栓较前减少（图 3），CT平扫、MRI平扫示脑水肿较前减轻（图 4）。
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| 图 3 治疗后头颅增强MRV 神经系统症状出现后第16天、抗凝治疗后第10天。头颅增强MRV示左侧横窦(A)、乙状窦(B)及大脑深静脉多发血栓较入院前减少。 |
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| 图 4 治疗后CT及MRI检查 神经系统症状出现后第20天、抗凝治疗后第14天。A~C：头颅CT示脑水肿较前好转；D~F：头颅MRI，T2-FLAIR (D)、DWI (E)和ADC (F)示双侧丘脑异常信号灶较前好转。 |
颅内静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis, CVT）常危及生命，可引起严重神经功能障碍。在一般人群中，CVT的预计发生率为每年5~20/（100万）[1]。及时正确诊断和适当治疗可逆转CVT的病理生理过程，从而减轻神经功能障碍，减少并发症，改善预后。
2.1 CVT影像学及临床表现90% CVT患者的神经系统体征和症状在感染相关呼吸系统或全身症状出现时或之后（1~8周）出现，平均间隔时间为13 d[2]，本例患者间隔时间为10 d。CVT最常见的临床表现为头痛、局灶性神经功能缺损和癫痫。由于临床表现多样且缺乏特异性，影像学检查对于CVT的诊断非常重要。头颅CT、MRI和MRV均可显示静脉窦或静脉闭塞的直接或间接征象，如绳索征、三角征、静脉性梗死、引流静脉异常扩张等[3]。MRI联合增强MRV是CVT首选的无创影像学检查方法。其中，MRI可表现为血管源性水肿、细胞毒性水肿及脑实质出血，与血栓时相相关；MRV增强可表现为静脉（窦）充盈缺损。其中直窦血栓形成常引起较特异的双侧对称性丘脑梗死[4]。
CVT患者会出现昏迷及颅内压急剧升高表现，可表现为肢体强直、惊厥或呈去大脑强直发作、手足抽搐或不自主舞蹈动作等症状。乙状窦血栓多为单侧，影像学可表现为静脉血栓形成部位充盈缺损，患者主要表现为颅内压增高、嗜睡、复视及头部静脉怒张，严重者出现精神症状和昏迷，病变对侧出现不全偏瘫和锥体束征。上矢状窦血栓形成影像学表现多为高密度的三角征，患者多表现为颅内压增高，额顶上部皮质受损引起的以下肢为主的偏瘫、癫病、精神症状等，头皮静脉怒张等。因此，当临床高度怀疑CVT而无创检查结果不确定时，建议进一步行DSA明确诊断。DSA主要是通过观察脑循环时间有无延长、静脉窦或静脉有无充盈缺损、回流静脉有无瘀滞等进行判断[5]。抗凝治疗为CVT首选治疗方案，目前推荐急性期予治疗剂量的低分子肝素，之后改为华法林口服3~12个月[5]。经过及时治疗，大多数患者预后良好。
2.2 CVT危险因素及新冠病毒诱导机制CVT危险因素包括怀孕、产后、感染、口服避孕药和高凝状态等。此外，有研究[6]发现入院时精神状态不佳、癫痫发作、视乳头水肿、受累静脉窦数量 > 3个、血钠水平降低和血小板计数减少是CVT恶化的预测因素。最近有研究[7]发现，在COVID-19大流行期间，CVT的发病率和严重程度较前升高。英国一项研究[8]纳入537 913例COVID-19患者，发现COVID-19确诊2周内的CVT发生率为42.8/（100万）。近期，瑞典一项观察研究[9]对100余万例新冠感染患者进行了数月追踪，发现确诊30 d后，新冠感染者深静脉血栓形成风险增加5倍，一般性出血事件风险增加2倍；与未感染的对照组相比，感染者出血风险升高持续60 d，深静脉血栓形成风险升高持续90 d；重症感染者血栓形成风险更大，但轻症感染者血栓形成风险也有所增加，其深静脉血栓形成风险增加3倍。此外，一篇纳入28篇文献（共57例患者）的meta分析[2]显示，新冠感染后脑深静脉系统血栓形成的发生率高达61.4%（35/57），并累及多个静脉窦，其中横窦最常受累，其次为乙状窦、上矢状窦和直窦；42.1%患者发生颅内出血事件；96.0%患者D-二聚体和CRP升高；在因新冠感染住院的患者中，CVT占所有脑血管事件的4.2%；血栓形成患者院内病死率达40.0%（14/35）。
新冠病毒诱导血栓形成的病理机制仍未阐明。一项关于2019年COVID-19病例的回顾性研究[10]显示，高达92%的死亡患者血D-二聚体水平升高，且ICU患者中位D-二聚体水平高于非ICU患者。另有研究[11]发现，与COVID-19幸存者相比，非幸存者D-二聚体水平更高。既往研究[12]发现，炎症和凝血途径的激活在血管性疾病的发生中非常重要。这2个系统之间存在广泛的交互作用，凝血和炎症通过组织因子途径、凝血酶、蛋白C系统与纤溶（或纤溶酶原-纤溶）系统连接。当机体处于炎症反应状态时，通过促炎因子（如肿瘤坏死因子α、白介素1、白介素6等）局部激活凝血级联反应系统，起到局限、收敛炎症的作用。但在严重炎症反应过程中，凝血系统过度激活会导致血栓形成。炎症因子也可通过促进血管内皮细胞相关组织因子的表达进一步引起纤溶亢进，导致纤维蛋白被纤溶酶降解，进而产生大量D-二聚体，甚至启动“炎症风暴”。D-二聚体检测有助于CVT诊断[13]。随着COVID-19疾病进展，患者可出现导致血栓发生的Virchow三要素（高凝状态、血流瘀滞、内皮损伤），从而使CVT风险增加。
2.3 CVT预测模型目前有研究探讨CVT患者重度残余头痛的预测因子[14]，评估与早期和晚期癫痫发作相关的临床和神经放射学因素以及癫痫复发的预测因素[15]，或通过开发CVT分级量表预测CVT患者30 d病死率[16]等。但是，目前尚无可靠的CVT预测模型。有学者[17]探讨临床指标和D-二聚体水平对CVT的预测价值，并发现危险因素越多的患者CVT的发生率越高；同时发现，D-二聚体联合临床评分有助于预测CVT的发生，D-二聚体 > 0.5 mg/L时联合临床评分可获得更佳的CVT预测评分。
综上所述，新冠病毒感染可能通过诱导炎症和凝血激活相互作用引发CVT。在新冠病毒感染的急性期和亚急性期，如果患者出现头痛、精神状态改变、局灶性神经系统体征或惊厥发作，应警惕CVT可能，建议及时完善MRV、CT和（或）MRI检查，确诊后及时予以低分子肝素桥接华法林抗凝治疗，以改善预后。
利益冲突： 所有作者声明不存在利益冲突。
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