2023, Vol. 30
2. 复旦大学附属中山医院内镜中心，上海 200032;
3. 上海市内镜微创协同创新中心，上海 200032
2. Endoscopy Center and Endoscopy Research Institute, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China;
3. Shanghai Collaborative Innovation Center of Endoscopy, Shanghai 200032, China
结直肠癌是全球年发病率第3位、致死率第2位的恶性肿瘤[1]。2020年我国结直肠癌发病率跃居恶性肿瘤第2位，新发人数达55.5万；致死率居恶性肿瘤第5位，新增死亡人数28.6万。因此，降低我国结直肠发病率和致死率非常重要。
结直肠癌的转归及预后与病变分期密切相关。结直肠癌多通过腺瘤等癌前病变逐步恶变发展而来[2]。因此，普及结肠镜筛查和推广早期病变内镜微创切除是有效降低结直肠癌发病率及致死率的最重要手段[3]。近年随着色素内镜、放大内镜检查的引入和结直肠早期肿瘤发生率的升高，扁平和凹陷型肿瘤的侧向发育型(laterally spreading tumor, LST)发现率升高(25%~36%)[4-6]，且其黏膜下浸润发生率较息肉型病变高[7-8]。结直肠LST指沿肠壁侧向扩展而非垂直生长的一类最大径≥10 mm的表浅性结直肠病变，可依据其表面形态分为颗粒型(颗粒均一型和结节混合型)和非颗粒型(扁平隆起型和假凹陷型)[9]。
对于较大结直肠LST(最大径≥20 mm)，内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)和内镜下分片黏膜切除术(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)为有效治疗手段[10]。然而，即使在内镜诊治经验丰富的中心，ESD或EPMR相关严重不良反应事件(如出血和穿孔)的发生率也较高[11-14]。冷圈套息肉切除术(cold snare polypectomy, CSP)是近年新兴的一种内镜切除技术，其使用圈套器直接勒除息肉而不需要通电，术中出血、穿孔等不良事件发生率较热切除技术低。目前，CSP已成为4~9 mm结直肠病变内镜切除的标准技术[15]。然而，对于面积较大但滋养动脉少的结直肠LST，内镜下分片CSP(piecemeal CSP，p-CSP)是否安全可行，目前尚缺乏可靠证据。因此，本研究尝试采用p-CSP治疗最大径≥20 mm结直肠LST，分析治疗安全性和有效性，以期为后续p-CSP与ESD治疗结直肠LST的RCT研究提供前期支持。
1 资料与方法 1.1 一般资料前瞻性纳入2021年11月至2022年6月在复旦大学附属中山医院和江阴市中医院诊治的最大径≥20 mm的结直肠LST患者。本研究通过复旦大学附属中山医院伦理委员会审查(B2021-358R)和江阴市中医院伦理委员会审查(SR2021068)。入组标准：(1)年龄18~75岁，性别不限；(2)结肠镜检查发现病变位于结直肠；(3)病变最大径≥20 mm，生长方式为侧向发育型；(4)形态学表现为颗粒状或非颗粒状；如存在结节样改变，结节直径＜10 mm；(5)入组前通过内镜、色素内镜或放大染色内镜等检查，明确病灶表现为腺瘤样特征(工藤Ⅲ/Ⅳ，JNET 2a，NICE 1/2型)；(6)患者签署知情同意书。
排除标准：(1)内镜下检查提示恶变伴黏膜下层浸润可能(工藤Ⅵ/ⅤN、JNET 2b/3、NICE 3型)或同时合并结直肠癌；(2)服用阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等抗血小板药物或华法林、肝素等抗凝药未能停药者，或已存在凝血功能障碍者(血小板计数＜50×109/L或INR≥1.5)；(3)有结直肠手术史(不包括内镜下病变切除术)或正在接受放化疗的肿瘤患者；(4)妊娠或母乳喂养期患者；(5)合并炎症性肠病；(6)病变累及回盲瓣、阑尾开口处或肛门周围；(7)肠道准备不满意(病变所累及的结肠段波士顿肠道清洁度评分＜2分)；(8)病灶所在位置及周围10 mm有既往内镜切除后瘢痕。
1.2 术前肠道准备参照中国消化内镜诊疗相关肠道准备指南[16]，采用3 L聚乙二醇(PEG)为基础的分次剂量法。所有患者于术前1 d晚20:00第1次以250 mL/15 min饮用1 L PEG；手术当天，患者在检查前4~6 h服用2 L PEG。
1.3 手术器械及过程采用Olympus CF-H260AI、CF-H290I和PCF-PQ260I电子肠镜，一次性使用体内注射治疗针(美国波士顿M00518301)，一次性息肉勒除器(美国波士顿M00562691)，和谐夹(南京微创ROCC-D-26-195)。治疗过程中内镜头端附加透明帽。
所有操作均在静脉麻醉下完成。(1)确定病变边缘：必要时使用靛胭脂喷洒或电子光学染色方法明确病变边缘。(2)黏膜下注射：将5 mL靛胭脂、1 mL肾上腺素和100 mL生理盐水配成混合溶液，多点黏膜下注射，使病灶充分隆起。(3)分片冷切除：在保留3 mm以上侧切缘的基础上，采用圈套器进行内镜下多次分片冷切除。为保证冷切除效率，每次分片切除的病变最大径不超过10 mm。对于术后创面可能存在残留的组织，可以通过圈套器或活检钳追加切除或钳除，直至操作者认为病变已完整切除。(4)创面处理：术后观察30 s，对于无活动性出血或深层损伤者，无需夹闭，或根据术者判断，采用金属夹预防性夹闭创面(图 1)。
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| 图 1 内镜下分片冷切除术治疗结直肠侧向发育型病变(最大径≥20 mm) A：确定病变范围；B：黏膜下注射染色剂；C、D：分片冷切除病变；E：术后创面；F：创面预防性夹闭。 |
主要研究终点指标为内镜切除术后6个月的病变复发率；次要研究终点指标包括术中及术后不良事件发生率、手术操作时间、住院天数等。
其中，术中不良事件包括临床显著的术中出血(clinically significant intra-procedural bleeding, CSIPB)和深部肌层损伤(deep mural injury, DMI)。CSIPB定义为对注水冲洗无反应的出血，需要热活检钳电凝或金属夹钳夹止血。DMI定义为悉尼分类(内镜诊断)Ⅲ级(固有肌层损伤或出现“靶征”)或Ⅳ/Ⅴ级(无污染/有污染的透壁性穿孔)，须采用金属夹夹闭治疗。术后不良事件包括迟发性出血和迟发性穿孔。迟发性出血定义为需进行内镜检查、血管造影、手术探查等的任何出血。若患者疑似发生迟发性穿孔，追加CT等影像学检查证实。
1.5 随访及复发诊断患者初次内镜治疗后第6个月进行监测性结肠镜检查(surveillance colonoscopy, SC)。剔除治疗或组织学结果提示需要多学科会诊或手术，由于年龄和(或)合并症无法来院随访，以及由于任何原因错过SC检查或拒绝随访的患者。
SC过程中，使用白光内镜和放大(或窄带成像)内镜对切除部位进行标准化评估，并拍照记录。对于疑似内镜下复发者，使用圈套切除或活检钳钳夹获得标本进行组织学评估。组织学检查是评估病变复发的金标准。对组织学检查不能证实的内镜下可疑复发病灶，判断为未复发；对无法获得组织学标本(回收不足)、内镜下可疑复发病灶，判断为复发。对于常规瘢痕活检提示病变复发的患者，进行相应治疗。
2 结果 2.1 入选患者特征共纳入13例患者，其中男性8例、女性5例，平均63.5(47~74)岁。病变位于盲肠3例、升结肠6例、结肠肝曲3例、直肠1例；病灶平均直径为2.3(2~3.3)cm(表 1)。
| 编号* | 性别 | 年龄/岁 | 病变部位 | 病变最大径/cm |
| ZS1 | 男 | 67 | 肝曲 | 2 |
| ZS2 | 男 | 60 | 升结肠 | 2 |
| ZS3 | 女 | 65 | 盲肠 | 2 |
| ZS4 | 女 | 74 | 升结肠 | 2 |
| ZS5 | 男 | 66 | 升结肠 | 3 |
| ZS6 | 男 | 72 | 肝曲 | 2 |
| ZS7 | 女 | 60 | 盲肠 | 2.5 |
| JY1 | 女 | 55 | 升结肠 | 2 |
| JY2 | 男 | 69 | 升结肠 | 2.5 |
| JY3 | 男 | 73 | 盲肠 | 2 |
| JY4 | 男 | 47 | 直肠 | 2.5 |
| JY5 | 女 | 67 | 升结肠 | 3.3 |
| JY6 | 男 | 51 | 肝曲 | 2.5 |
| *前7例来自复旦大学附属中山医院，后6例来自江阴市中医院。 | ||||
13例患者均成功接受p-CSP，平均分片4.2(2~7)片，手术平均时间为16.1(7~31)min。术中出血1例，经金属夹夹闭成功止血。未出现术中DMI；未出现术后迟发性出血和迟发性穿孔。患者平均住院2.5(1~4) d(表 2)。
| 编号* | 分片片数 | 术中出血 | 术中深层损伤 | 迟发性出血 | 迟发性穿孔 | 手术时间/min | 住院时间/d |
| ZS1 | 3 | 无 | 无 | 无 | 无 | 12 | 1 |
| ZS2 | 4 | 无 | 无 | 无 | 无 | 25 | 2 |
| ZS3 | 3 | 无 | 无 | 无 | 无 | 10 | 3 |
| ZS4 | 3 | 无 | 无 | 无 | 无 | 8 | 2 |
| ZS5 | 6 | 无 | 无 | 无 | 无 | 23 | 2 |
| ZS6 | 6 | 无 | 无 | 无 | 无 | 9 | 3 |
| ZS7 | 5 | 有 | 无 | 无 | 无 | 14 | 2 |
| JY1 | 3 | 无 | 无 | 无 | 无 | 7 | 2 |
| JY2 | 5 | 无 | 无 | 无 | 无 | 23 | 3 |
| JY3 | 4 | 无 | 无 | 无 | 无 | 15 | 2 |
| JY4 | 3 | 无 | 无 | 无 | 无 | 13 | 3 |
| JY5 | 7 | 无 | 无 | 无 | 无 | 31 | 4 |
| JY6 | 3 | 无 | 无 | 无 | 无 | 19 | 3 |
| *前7例来自复旦大学附属中山医院，后6例来自江阴市中医院。 | |||||||
2例为无蒂锯齿状腺瘤，11例为腺瘤伴低级别上皮内瘤变。所有患者术后均未再进行其他治疗。所有病例均于术后6个月接受SC检查，未见局部复发及远处转移(表 3)。
| 编号* | 术后病理 |
| ZS1 | 管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变 |
| ZS2 | 无蒂锯齿状腺瘤 |
| ZS3 | 管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变 |
| ZS4 | 管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变 |
| ZS5 | 无蒂锯齿状腺瘤 |
| ZS6 | 绒毛状管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变 |
| ZS7 | 绒毛状管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变 |
| JY1 | 绒毛状管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变 |
| JY2 | 管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变 |
| JY3 | 管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变 |
| JY4 | 锯齿状腺瘤伴低级别上皮内瘤变 |
| JY5 | 绒毛状管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变 |
| JY6 | 管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变，局部呈锯齿状改变 |
| *前7例来自复旦大学附属中山医院，后6例来自江阴市中医院。 | |
当腺瘤或早期结直肠癌没有黏膜下层浸润或进展期肿瘤表现时，内镜下治疗应作为首选方法。美国胃肠病协会最新相关指南[10]指出，所有结直肠病变在内镜下被检出后，都应对其是否可以进行内镜下治疗予以评估。日本胃肠内镜学会相关指南[17]指出，内镜切除是治疗早期结直肠肿瘤的首选方法。
早期结直肠病变常用的内镜切除技术主要包括常规内镜下息肉切除术、内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)和ESD等。既往内镜下发现的结直肠腺瘤或早期肿瘤多表现为息肉样隆起，可通过常规内镜下息肉切除术或EMR进行治疗。近年来，较大的结直肠LST检出率明显升高。对于病变最大径≥20 mm的结直肠LST，ESD和EPMR是内镜下治疗的有效手段[10-19]。然而，对于较大结直肠LST内镜切除方式的选择，国内外尚未形成共识。EMR技术操作简单，出血、穿孔等并发症发生率相对较低，便于普及；对于EMR无法1次完整切除的较大LST，常须将病灶分为几部分进行多次切除(EPMR)，但该方法影响病理学评估结果，并有潜在局部残留或复发风险。ESD是在EMR基础上发展起来的技术，可将早期结直肠病变整块切除，其完全切除率更高，局部复发率可能更低；然而结直肠ESD手术难度大，且出血、穿孔等不良事件的发生率高于EMR[19-20]，即使是内镜经验丰富的医师也难以避免[16-20]。不良事件的发生导致住院时间延长、费用增加，且患者面临连续多次结肠镜检查，严重者甚至须进行结肠造瘘等外科手术干预。因此，对于较大结直肠LST，ESD和EMR各有优势和不足。经验丰富和手术技巧较高的亚洲医学中心倾向于完整切除率更高的ESD[11, 14, 16, 19, 21-22]；而操作经验和手术技巧相对欠缺的欧美医学中心更多采用技术成熟、简单安全的EMR或EPMR[10, 12-13, 15, 17-18, 20]。
CSP是近年来兴起的一种息肉切除新技术，DMI、术后延迟性出血等不良反应较EMR和ESD少，无术后延迟穿孔风险，不须预防性使用金属夹，操作难度较小、操作时间较短。CSP仅切除病变和小静脉，不使用电凝，不损伤管壁存在的较多结缔组织和平滑肌的动脉，因此出血率低。本研究发现，对于面积较大但滋养动脉少的平坦型较大结直肠LST，p-CSP可实现完整切除，术后复发率低，同时迟发性出血和穿孔等风险被消除，与van Hattem[23]等的研究一致。
p-CSP治疗结直肠较大LST可能存在一些技术难点：(1)需要准确识别病变范围，以完整切除，降低术后复发；(2)在圈套器收紧病变的过程中，可能捕获较多的组织而无法有效勒除病变；(3)目前常用的圈套器在收紧病变过程中可能出现鞘管扭曲等情况，导致切割力无法有效传导。黏膜下注射后冷切除可帮助操作者准确识别病变范围。对于圈套器无法完全收紧，病变切除困难情况，根据本中心经验，可通过如下措施提高切除效率：(1)持续收紧圈套器并保持10~15 s；(2)收紧过程中保持充气并避免吸引；(3)确保器械垂直插入管壁且器械尖端朝下，或减小插入角度；(4)伸直并展开器械外部的圈套器鞘管；(5)在器械孔道内前后移动圈套器鞘管时动作轻柔，然后部分松开圈套器(大致1/3手柄处，避免完全打开圈套器)，缓慢将病变从结肠壁上提起并观察确认黏膜下层(白色束状)被释放，最后将病变向下放回结肠壁(避免脱圈)，并重新收紧切除病变。此外，现有p-CSP手术器械存在诸多不足。笔者前期自主研发了p-CSP专用的内镜圈套装置(ZL202123062745.5)，其可通过一种加压施力装置，对息肉进行加压切除；采用金属弹簧管，增加外管强度，使圈套器可以承受更大压力，确保加压施力装置的加压作业。
综上所述，本前瞻性小样本探索性研究表明，内镜下p-CSP治疗最大径≥20 mm结直肠LST安全有效。但是由于分片切除存在潜在局部残留或复发风险，术前须通过内镜检查、色素内镜或放大染色内镜等明确病灶腺瘤样特征，除外恶变和黏膜下层浸润。p-CSP是一项新技术，建议在有丰富经验的内镜中心进行精确的术前评估后实施，同时须完善术后病理评估。目前一项前瞻性、单盲、随机、多中心、非劣效性p-CSP与ESD治疗最大径≥20 mm结直肠LST的对照研究正在进行(ChiCTR2100054898)。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
| [1] |
SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.
[DOI]
|
| [2] |
FEARON E R, VOGELSTEIN B. A genetic model for colorectal tumorigenesis[J]. Cell, 1990, 61(5): 759-767.
[DOI]
|
| [3] |
ZAUBER A G, WINAWER S J, O' BRIEN M J, et al. Colonoscopic polypectomy and long-term prevention of colorectal-cancer deaths[J]. N Engl J Med, 2012, 366(8): 687-696.
[DOI]
|
| [4] |
TSUDA S, VERESS B, TÓTH E, et al. Flat and depressed colorectal tumours in a southern Swedish population: a prospective chromoendoscopic and histopathological study[J]. Gut, 2002, 51(4): 550-555.
[DOI]
|
| [5] |
REMBACKEN B J, FUJⅡ T, CAIRNS A, et al. Flat and depressed colonic neoplasms: a prospective study of 1 000 colonoscopies in the UK[J]. Lancet, 2000, 355(9211): 1211-1214.
[DOI]
|
| [6] |
SAITOH Y, WAXMAN I, WEST A B, et al. Prevalence and distinctive biologic features of flat colorectal adenomas in a North American population[J]. Gastroenterology, 2001, 120(7): 1657-1665.
[DOI]
|
| [7] |
SAKASHITA M, AOYAMA N, MAEKAWA S, et al. Flat-elevated and depressed, subtypes of flat early colorectal cancers, should be distinguished by their pathological features[J]. Int J Colorectal Dis, 2000, 15(5/6): 275-281.
|
| [8] |
O'BRIEN M J, WINAWER S J, ZAUBER A G, et al. Flat adenomas in the National Polyp Study: is there increased risk for high-grade dysplasia initially or during surveillance?[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2004, 2(10): 905-911.
[DOI]
|
| [9] |
KUDO S. Endoscopic mucosal resection of flat and depressed types of early colorectal cancer[J]. Endoscopy, 1993, 25(7): 455-461.
[DOI]
|
| [10] |
DRAGANOV P V, WANG A Y, OTHMAN M O, et al. AGA institute clinical practice update: endoscopic submucosal dissection in the United States[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019, 17(1): 16-25.
[DOI]
|
| [11] |
XU M D, WANG X Y, LI Q L, et al. Colorectal lateral spreading tumor subtypes: clinicopathology and outcome of endoscopic submucosal dissection[J]. Int J Colorectal Dis, 2013, 28(1): 63-72.
[DOI]
|
| [12] |
LEE E J, LEE J B, LEE S H, et al. Endoscopic submucosal dissection for colorectal tumors—1, 000 colorectal ESD cases: one specialized institute's experiences[J]. Surg Endosc, 2013, 27(1): 31-39.
[DOI]
|
| [13] |
KIM Y J, KIM E S, CHO K B, et al. Comparison of clinical outcomes among different endoscopic resection methods for treating colorectal neoplasia[J]. Dig Dis Sci, 2013, 58(6): 1727-1736.
[DOI]
|
| [14] |
LI Y, ZHANG Y, CHEN Y, et al. Long-term outcomes of endoscopic treatment for colorectal laterally spreading tumor: a large-scale multicenter retrospective study from China[J]. Surg Endosc, 2021, 35(2): 736-744.
[DOI]
|
| [15] |
KAWAMURA T, TAKEUCHI Y, ASAI S, et al. A comparison of the resection rate for cold and hot snare polypectomy for 4-9 mm colorectal polyps: a multicentre randomised controlled trial (CRESCENT study)[J]. Gut, 2018, 67(11): 1950-1957.
[DOI]
|
| [16] |
中国医师协会内镜医师分会消化内镜专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会. 中国消化内镜诊疗相关肠道准备指南(2019, 上海)[J]. 中华消化内镜杂志, 2019, 36(7): 457-469. Digestive Endoscopy Committee of Chinese Medical Doctor Association, Chinese Anti-Cancer Association of Endoscopy. Guidelines for bowel preparation of endoscopic diagnosis and treatment in China (2019, Shanghai)[J]. Chin J Dig Endosc, 2019, 36(7): 457-469. [CNKI] |
| [17] |
TANAKA S, KASHIDA H, SAITO Y, et al. JGES guidelines for colorectal endoscopic submucosal dissection/endoscopic mucosal resection[J]. Dig Endosc, 2015, 27(4): 417-434.
[DOI]
|
| [18] |
URAOKA T, SAITO Y, MATSUDA T, et al. Endoscopic indications for endoscopic mucosal resection of laterally spreading tumours in the colorectum[J]. Gut, 2006, 55(11): 1592-1597.
[DOI]
|
| [19] |
郑林福, 李达周, 陈俊果, 等. 内镜下黏膜剥离术治疗直径≥20 mm结直肠侧向发育肿瘤并发出血及穿孔的危险因素分析[J]. 临床内科杂志, 2022, 39(5): 329-331. ZHENG L F, LI D Z, CHEN J G, et al. Analysis of risk factors for bleeding and perforation in patients with ≥20 mm large colorectal laterally spreading tumor underwent endoscopic submucosal dissection[J]. J Clin Inter Med, 2022, 39(5): 329-331. [CNKI] |
| [20] |
MITSUYOSHI Y, IDE D, OHYA T R, et al. Training program using a traction device improves trainees' learning curve of colorectal endoscopic submucosal dissection[J]. Surg Endosc, 2022, 36(6): 4462-4469.
[DOI]
|
| [21] |
中华医学会消化内镜学分会, 中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会. 中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南(2014, 北京)[J]. 胃肠病学, 2015, 20(6): 345-365. Digestive Endoscopy Branch of Chinese Medical Association, Cancer Endoscopy Professional Committee of China Anti-Cancer Association. Guidelines for early colorectal cancer screening and endoscopic diagnosis and treatment in China (2014, Beijing)[J]. Chin J Gastr, 2015, 20(6): 345-365. [CNKI] |
| [22] |
内镜黏膜下剥离术专家协作组. 消化道黏膜病变内镜黏膜下剥离术治疗专家共识[J]. 中华胃肠外科杂志, 2012, 15(10): 1083-1086. Expert collaborative group for endoscopic submucosal dissection. Expert consensus on endoscopic submucosal dissection for the treatment of gastrointestinal mucosal lesions[J]. Chin J Gastrointest Surg, 2012, 15(10): 1083-1086. [CNKI] |
| [23] |
VAN HATTEM W A, SHAHIDI N, VOSKO S, et al. Piecemeal cold snare polypectomy versus conventional endoscopic mucosal resection for large sessile serrated lesions: a retrospective comparison across two successive periods[J]. Gut, 2021, 70(9): 1691-1697.
[DOI]
|
