2023, Vol. 30
2. 复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科，上海 200032;
3. 复旦大学附属中山医院消化科，上海 200032;
4. 复旦大学循证医学中心，上海 200032
2. Department of Liver Oncology, Zhongshan Hospital, Fudan Univrsity, Shanghai 200032, China;
3. Department of Gastroenterology, Zhongshan Hospital, Fudan Univrsity, Shanghai 200032, China;
4. Evidence-Based Medicine Center, Fudan University, Shanghai 200032, China
门静脉血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)是肝硬化患者的常见并发症，严重影响患者预后[1-3]。影像学检查(如门静脉CTA、磁共振血管成像等)是评估PVT的常用方法，但这些检查存在禁忌证，且价格相对高昂。
血栓弹力图(thromboelastography, TEG)试验通过动态评估全血中血凝块形成过程中的多个参数，达到检测血小板功能和凝血功能的目的[4]。既往研究[5]表明，TEG可以反映肝硬化患者的凝血功能状态。然而目前尚不清楚TEG评价PVT形成的作用，本研究对此进行探讨，以期为能否采用TEG早期诊断PVT提供依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2015年12月至2017年2月复旦大学附属中山医院消化科收治的肝硬化失代偿期患者。排除标准：(1)年龄＜18周岁；(2)合并肝癌或其他恶性肿瘤；(3)服用抗凝药物、抗血小板药物、免疫抑制剂或避孕药；(4)合并其他凝血障碍疾病；(5)缺乏影像学检查、TEG检查等相关资料。本研究通过复旦大学附属中山医院伦理委员会批准(B2020-125)，所有患者均知情并签署知情同意书。
1.2 检测方法TEG检测所用仪器为TEG-5000血栓弹力图仪，采用枸橼酸钠抗凝全血。在预置温度达到37℃的条件下，将1 mL全血注入试剂瓶，吸取其中360 μL注入测定杯。测定杯以4°45′的角度和1周/9 s的速度旋转，通过检测在磁场作用下金属探针接收标本形成的张力描记TEG曲线图，并分析得出各定量参数(R值、K值、α角、MA值、CI值)。
1.3 统计学处理采用SPSS 19.0进行统计学分析。分类变量以n(%)表示，组间比较采用卡方检验；连续变量以x±s或M(P25, P75)表示，采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。将单因素分析P＜0.2且有临床意义的指标纳入logistic回归进行多因素分析。所有检验为双侧检验，检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 患者总体情况共纳入199例患者。Child分级：A级患者146例(73.4%)、B级49例(24.6%)、C级4例(2.0%)；合并PVT 82例(41.2%)，无PVT 117例(58.8%)。
2.2 两组患者基线特征比较PVT组脾切除史、上消化道出血史患者比例和D-二聚体水平高于无PVT组(P＜0.01)。两组患者年龄、TEG各项参数及其余凝血指标等差异均无统计学意义(表 1)。
| 指标 | PVT组(n=82) | 无PVT组(n=117) | 统计量 | P值 |
| 年龄/岁 | 57±11 | 55±12 | 0.816 | 0.415 |
| 男性n(%) | 58(70.7) | 69(59.0) | 2.886 | 0.089 |
| Child分级n(%) | 2.827 | 0.093 | ||
| A级 | 55(67.1) | 91(77.8) | ||
| B+C级 | 27(32.9) | 26(22.2) | ||
| 脾切除史n(%) | 28(34.1) | 12(10.3) | 17.133 | ＜0.001 |
| 出血史n(%) | 80(97.6) | 99(84.6) | 8.937 | 0.003 |
| 红细胞/(×1012·L-1) | 3.6±0.7 | 3.7±0.7 | ﹣1.495 | 0.137 |
| 血小板/(×109·L-1) | 71(46, 154) | 64(41, 92) | ﹣1.688 | 0.095 |
| 丙氨酸氨基转移酶/(U·L-1) | 21(15, 30) | 22(17, 31) | ﹣1.388 | 0.165 |
| 凝血指标 | ||||
| 凝血酶原时间/s | 14.0±1.7 | 13.9±1.5 | 0.375 | 0.708 |
| 活化部分凝血活酶时间/s | 28.8(27.6, 31.7) | 29.7(27.7, 31.3) | ﹣0.625 | 0.532 |
| 凝血酶时间/s | 18.5(27.6, 31.7) | 18.6(17.9, 19.5) | ﹣0.144 | 0.886 |
| 国际标准化比值 | 1.2(1.1, 1.3) | 1.2(1.1, 1.3) | 0.507 | 0.612 |
| 纤维蛋白原/(mg·dL-1) | 178(144, 215) | 181(148, 218) | ﹣0.605 | 0.812 |
| D-二聚体 | 2.0±1.9 | 0.9±1.5 | ﹣4.428 | ＜0.001 |
| TEG参数 | ||||
| R/min | 5.78±1.29 | 5.93±1.22 | ﹣0.861 | 0.390 |
| K/min | 3.6±3.0 | 3.6±2.0 | 0.248 | 0.804 |
| α/° | 65.70±8.63 | 64.80±7.25 | 0.795 | 0.427 |
| MA/mm | 49.70±13.37 | 47.29±10.73 | 1.408 | 0.161 |
| CI | 1.77±3.73 | 2.31±3.09 | 1.122 | 0.263 |
| TEG：血栓弹力图。 | ||||
选取性别(男=1，女=0)、脾切除史(无=0，有=1)、出血史(无=0，有=1)、Child分级(A级=0，B+C级=1)、红细胞计数、血小板计数、ALT、D-二聚体、MA共9个因素纳入logistic多因素回归分析，结果显示，女性、脾切除史、D-二聚体升高是PVT形成的独立相关因素(P＜0.01，表 2)。
| 变量 | 回归系数 | P值 | OR(95%CI) |
| 女性 | 1.119 | 0.005 | 3.061(1.389~6.744) |
| 脾切除史 | 1.598 | 0.002 | 5.740(1.876~17.568) |
| D-二聚体 | 0.427 | 0.001 | 1.533(1.182~1.989) |
| 常量 | ﹣0.773 | 0.668 | 0.461 |
PVT患者中，发生门脉海绵样变18例(21.95%)。门脉海绵样变组Child B+C级患者比例、血小板计数、α值、MA值、CI值大于无门脉海绵样变组(P＜0.01)，碱性磷酸酶水平有高于对照组趋势(P=0.149)，R值、K值小于无门脉海绵样变组(P＜0.05)。两组患者常规凝血指标差异无统计学意义(表 3)。
| 指标 | 门脉海绵样变组(n=18) | 无门脉海绵样变组(n=64) | 统计量 | P值 |
| Child分级n(%) | 5.347 | 0.021 | ||
| A级 | 8(44.4) | 47(73.4) | ||
| B+C级 | 10(55.6) | 17(26.6) | ||
| 血小板/(×109·L-1) | 166±92 | 90±76 | ﹣4.027 | ＜0.001 |
| 碱性磷酸酶/(U·L-1) | 124±100 | 86±37 | ﹣1.507 | 0.149 |
| 凝血指标 | ||||
| 凝血酶原时间/s | 13.49±1.62 | 14.15±1.71 | 1.617 | 0.110 |
| 活化部分凝血活酶时间/s | 31.16±5.45 | 29.68±3.88 | ﹣0.968 | 0.336 |
| 凝血酶时间/s | 19.27±1.31 | 18.68±1.46 | ﹣1.043 | 0.300 |
| 国际标准化比值 | 1.20±0.15 | 1.25±0.17 | 1.254 | 0.217 |
| 纤维蛋白原/(mg·dL-1) | 189.28±47.43 | 185.56±79.03 | ﹣0.338 | 0.736 |
| D-二聚体 | 2.8±2.5 | 1.9±1.5 | ﹣1.384 | 0.181 |
| TEG参数 | ||||
| R/min | 5.19±0.90 | 5.99±1.41 | 2.373 | 0.020 |
| K/min | 1.85(1.18, 2.95) | 3.20(2.00, 4.50) | ﹣3.040 | 0.003 |
| α/° | 70.65±7.77 | 64.31±8.40 | ﹣3.004 | 0.005 |
| MA/mm | 58.28±11.50 | 47.29±12.93 | ﹣3.260 | 0.002 |
| CI | 0.50±2.87 | ﹣2.41±3.71 | ﹣3.068 | 0.003 |
| TEG：血栓弹力图。 | ||||
由于门脉海绵样变病例数较少，排除有明显相互作用的自变量，选取Child分级(A级=0，B+C级=1)、R值、血小板计数、碱性磷酸酶共4个因素纳入logistic多因素回归分析，结果显示R值减小、血小板增多和Child B+C级是PVT患者发生门脉海绵样变的独立相关因素(P＜0.05，表 4)。
| 参数 | 回归系数 | P值 | OR(95%CI) |
| Child B+C (vs A) | 2.553 | 0.003 | 12.844(2.452~67.263) |
| R值 | ﹣0.643 | 0.031 | 0.526(0.294~0.942) |
| 血小板 | 0.013 | 0.001 | 1.013(1.005~1.021) |
| 常量 | ﹣0.951 | 0.594 | 0.386 |
PVT是肝硬化患者的一种常见并发症。随着血栓的发生，患者出现腹水、静脉曲张破裂出血等的风险升高，并且使肝移植更加困难，因此预后更差[6-7]。PVT在肝硬化患者中的年发病率为10%~25%[8-9]。本研究中PVT的患病率达41.2%，可能原因为研究对象均为肝硬化失代偿期住院患者，病情相对较重。
TEG检查与传统凝血试验均可反映凝血状态，但有各自的局限性。TEG的优点为能动态呈现整个凝血变化过程，反映血凝块形成的不同组分及从血小板聚集、凝血开始到纤溶的连续过程。其中，R值反映凝血酶生成时间，主要受凝血因子影响；K值与α值反映纤维蛋白原功能；MA反映血小板聚集功能。而凝血指标仅能反映凝血过程中的某个阶段，不能反映血小板与凝血级联反应之间的联系。已有研究[10]显示，TEG各项参数(R、K、α、MA、CI值)与肝功能Child分级有明显的相关性。
本研究发现，D-二聚体升高、脾切除史和女性是PVT发生的独立相关因素，而两组患者TEG各项参数差异无统计学意义。D-二聚体是交联纤维蛋白被降解过程中产生的特异性复合物，在临床广泛用于静脉血栓形成的早期诊断。本研究表明，D-二聚体可用于肝硬化PVT的诊断。一项meta分析[11]显示，在未行门脉高压相关手术的肝硬化患者中，D-二聚体水平升高与PVT有明显的相关性。肝硬化伴门脉高压患者在行脾切除手术后出现PVT，可能与血小板升高、术后高凝状态有关[12]。
门静脉海绵样变诊断依据为经影像学检查发现门静脉及其属支周围出现多发细小的侧支血管，为一种慢性PVT[6-7]。本研究中，有无门脉海绵样变组患者TEG各项参数差异均有统计学意义(P＜0.05)，而常规凝血指标差异无统计学意义；logistic回归分析发现，Child B+C级、R值减小、血小板增多是PVT患者发生门脉海绵样变的独立相关因素。该结果提示，对于慢性PVT，TEG检查可能较常规凝血试验更敏感，对评估患者是否处于高凝状态具有重要意义。
本研究存在一些局限性：(1)入组对象均为肝硬化失代偿期患者，病情较重，且未纳入急性PVT患者；(2)样本量较小，且为单中心研究。后续须进行大样本、多中心、前瞻性研究，以进一步证实TEG在PVT诊断和监测中的临床价值。
综上所述，本研究发现，女性、脾切除史和D-二聚体升高是肝硬化失代偿期患者发生PVT的独立相关因素；Child B+C级、R值减小、血小板增多是PVT患者发生门脉海绵样变的独立相关因素。因此，血栓弹力图对于评估PVT患者发生门脉海绵样变与否具有良好的预测价值。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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