2023, Vol. 30
2. 海军军医大学第一附属医院普通外科，上海 200433
2. Department of General Surgery, the First Affiliated Hospital, Naval Medical University, Shanghai 200433, China
胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine tumors，G-NETs）也称胃类癌，是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞、有神经内分泌分化能力并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤[1]。随着内镜筛查的广泛应用，G-NETs的发现率呈上升趋势。美国流行病学调查[2]显示，2012年G-NETs的发病率较1973年增加了约15倍，年发病率达到0.5/（10万）。
随着内镜技术的发展，G-NETs内镜治疗（endoscopic therapy，ET）胃肠道疾病的报道[3-5]日益增多。ET通常可完整切除G-NETs，同时并发症发生率低[4]。G-NETs患者接受ET时应综合考虑肿瘤大小、浸润深度和分级。肿瘤浸润固有肌层或更深、分级差与G-NETs转移和患者生存率低密切相关[6-7]。早期G-NETs具有良好的肿瘤组织学分级，且未侵犯固有肌层，发生转移的可能性较小，可能是ET应用的潜在对象。
本研究旨在探讨T1~2期G-NETs患者的转移情况和相关危险因素，同时评估T1~2 N0M0期G-NETs患者ET和手术治疗后的长期生存情况。
1 资料与方法 1.1 一般资料通过签署SEER研究数据相关协议，访问SEER Research Data 18 Registries中的数据，随访数据截止时间为2017年12月31日，获取2004年1月1日至2015年12月31日病理学证实为原发性T1~2 G-NETs的患者1 258例。排除标准：（1）缺乏淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）或远处转移相关信息；（2）随访时间短于6个月。
1.2 分析指标从SEER数据库中获取患者的一般信息（年龄、性别），肿瘤信息（大小、浸润深度、分级、TNM分期、位置），治疗方法和患者生存状态等。在SEER数据库中，所有患者肿瘤大小信息均来自病理报告，包括≤10 mm、11~20 mm和＞20 mm。肿瘤组织学分级分为4级：1级（G1），分化良好；2级（G2），中度分化；3级（G3），低分化；4级（G4），未分化。根据ICD-0-3肿瘤形态学编码，根据肿瘤在胃中的解剖位置分为近端胃组（贲门、胃底），胃中部组（胃体、胃小弯、胃大弯），远端胃组（胃窦、幽门）和重叠组（胃前壁、胃后壁）。根据SEER手术代码将患者分为ET组和手术治疗组。
1.3 统计学处理采用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用Kaplan-Meier生存曲线和对数秩和检验进行生存比较。采用多因素logistic回归分析转移影响因素。使用倾向性评分匹配分析，根据患者性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤分期进行1∶1匹配，校正ET组和手术组的部分基线资料，卡钳值设定为0.02。采用多因素Cox比例风险模型分析无转移患者生存影响因素。所有假设均为双侧检验，检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 总体患者特征共纳入1 258例G-NETs患者。其中T1期777例（61.8%），女性803例（63.8%），平均年龄59.1岁。G-NETs位于胃中部600例（47.7%），G1分级569例（45.2%），肿瘤最大径≤10 mm 810例（64.4%），浸润黏膜层383例（30.4%）、黏膜下层384例（30.4%），ET治疗778例（61.8%），发生LNM或远处转移220例（17.5%）。
2.2 随访5年转移情况及影响因素 2.2.1 转移率及转移组与无转移组临床特征比较共纳入851例随访5年的G-NETs患者，183例（21.5%）发生LNM或远处转移。随访5年时，T1期G-NETs患者的转移率为14.6%，T2期G-NETs患者的转移率为33.3%（P＜0.001，表 1）。转移组和无转移组的临床特征见表 2。
| % | |||||||||||||||||||||||||||||
| 随访时间 | T1期 (n＝536) |
T2期 (n＝315) |
χ2值 | P值 | |||||||||||||||||||||||||
| 1年 | 6.5 | 14.6 | 15.015 | ＜0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| 2年 | 13.6 | 21.9 | 9.797 | 0.002 | |||||||||||||||||||||||||
| 3年 | 14.0 | 26.7 | 20.977 | ＜0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| 4年 | 14.2 | 30.8 | 33.775 | ＜0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| 5年 | 14.6 | 33.3 | 41.459 | ＜0.001 | |||||||||||||||||||||||||
| 指标 | 转移组（n＝183） | 无转移组（n＝668） | t或χ2值 | P值 |
| 年龄/岁 | 59.70±13.98 | 60.11±12.68 | 0.374 | 0.709 |
| 性别n(%) | 3.212 | 0.073 | ||
| 男 | 77(42.1) | 233(34.9) | ||
| 女 | 106(57.9) | 435(65.1) | ||
| 肿瘤位置n(%) | 13.357 | 0.010 | ||
| 近端胃 | 35(19.1) | 89(13.3) | ||
| 胃中部 | 81(44.3) | 337(50.5) | ||
| 远端胃 | 26(14.2) | 51(7.6) | ||
| 重叠 | 5(2.7) | 21(3.1) | ||
| 未描述 | 36(19.7) | 170(25.5) | ||
| 组织学分级n(%) | 128.219 | ＜0.001 | ||
| G1 | 21(11.5) | 300(44.9) | ||
| G2 | 12(6.6) | 83(12.4) | ||
| G3 | 25(13.7) | 10(1.50) | ||
| G4 | 7(3.8) | 4(0.60) | ||
| 未描述 | 118(64.4) | 271(40.6) | ||
| 浸润深度n(%) | 90.370 | ＜0.001 | ||
| 黏膜层 | 89(48.6) | 188(28.1) | ||
| 黏膜下层 | 7(3.8) | 249(37.3) | ||
| 黏膜和黏膜下层 | 8(4.4) | 59(8.8) | ||
| 固有肌层 | 79(43.2) | 172(25.8) | ||
| 肿瘤最大径n(%) | 73.979 | ＜0.001 | ||
| ≤10 mm | 82(44.8) | 476(71.3) | ||
| 11~20 mm | 21(11.5) | 94(14.1) | ||
| ＞20 mm | 80(43.7) | 98(14.6) | ||
| T分期n(%) | 41.459 | ＜0.001 | ||
| T1 | 78(42.6) | 458(68.6) | ||
| T2 | 105(57.4) | 210(31.4) |
多因素logistic回归分析结果（表 3）显示：随访5年患者中，肿瘤组织学分级G3/4、浸润固有肌层及最大径＞20 mm与其转移独立相关（P＜0.001）。
| 参数 | OR（95%CI） | Wald值 | P值 |
| 组织学分级（vs G1/2） | |||
| G3/4 | 4.286(2.698~6.809) | 37.991 | ＜0.001 |
| 未描述 | 1.236(0.798~1.915) | 0.904 | 0.342 |
| 浸润深度（vs黏膜或黏膜下层） | |||
| 固有肌层 | 0.360(0.192~0.675) | 10.142 | 0.001 |
| 直径（vs ≤10 mm） | |||
| 11~20 mm | 1.871(0.993~3.523) | 3.760 | 0.052 |
| ＞20 mm | 5.629(3.137~10.099) | 33.560 | ＜0.001 |
截至2017年12月31日，总体G-NETs患者的肿瘤特异性生存率为94.9%（1 194/1 258），转移患者为61.8%（136/220）、无转移患者为98.4%（1 021/1 038）；总体患者生存率为64.1%（806/1 258），转移者为66.4%（146/220）、非转移者为43.7%（454/1 038）。总体患者中，转移者与无转移者的肿瘤特异性生存率（χ2＝214.30，P＜0.001）与总生存率（χ2＝99.13，P＜0.05）差异均有统计学意义（图 1A、图 1B）。
|
| 图 1 Kaplan-Meier生存曲线 A、B：总体T1~2期G-NETs患者；C：倾向评分匹配后T1~2N0M~2期G-NETs患者 |
851例随访5年患者手术和ET治疗后的平均生存期分别为53.1个月和45.1个月（χ2＝27.676, P＜0.05）。其中，转移组患者5年生存率为34.7%，手术（n＝93）和ET（n＝90）治疗后患者的平均生存期分别为42.0个月和31.3个月（χ2＝14.510, P＜0.05）；无转移组5年生存率为85.1%，手术（n＝195）和ET（n＝473）治疗后患者的平均生存期分别为53.2个月和52.3个月（χ2＝0.279, P＝0.598）。
2.5 无转移患者生存情况及影响因素 2.5.1 总体无转移患者生存情况在50.0（25.0，80.0）个月的中位随访期间，1 038例无转移患者中有686例行ET，ET组5年生存率为89.2%；352例行手术治疗，其5年生存率为86.6%（χ2＝0.042, P＝0.838）。
2.5.2 匹配后患者生存情况及影响因素倾向性评分匹配后共纳入558例患者，ET和手术组各279例患者（表 4）。ET组5年生存率为88.8%，手术组5年生存率为89.4%（χ2＝0.220，P＝0.882；图 1C）。Cox风险比例模型结果（表 5）显示，性别、肿瘤位置、治疗方式、肿瘤最大径与无转移患者OS无相关性，而年龄增加、肿瘤组织学分级4级、浸润固有肌层与其OS相关（P＜0.05）。
| 指标 | 倾向性匹配前 | 倾向性匹配后 | |||||||
| ET（n=686） | 手术（n=352） | t或χ2值 | P值 | ET（n=279） | 手术（n=279） | t或χ2值 | P值 | ||
| 年龄/岁 | 60.14±12.60 | 56.67±12.60 | 4.193 | ＜0.001 | 56.32±12.49 | 57.84±12.50 | ﹣1.437 | 0.907 | |
| 性别n(%) | 7.307 | 0.007 | 1.088 | 0.339 | |||||
| 男 | 217(31.6) | 141(40.1) | 114(40.8) | 102(36.6) | |||||
| 女 | 469(68.4) | 211(59.9) | 165(59.2) | 177(63.4) | |||||
| 肿瘤位置n(%) | 27.820 | ＜0.001 | 12.755 | 0.013 | |||||
| 近端胃 | 96(14.0) | 51(14.5) | 39(14.0) | 35(12.5) | |||||
| 胃中部 | 345(50.3) | 157(44.6) | 126(45.2) | 132(47.3) | |||||
| 远端胃 | 34(5.0) | 50(14.2) | 16(5.7) | 38(13.6) | |||||
| 重叠 | 20(2.9) | 11(3.1) | 8(2.9) | 7(2.5) | |||||
| 未描述 | 191(27.8) | 83(23.6) | 90(32.2) | 67(24.1) | |||||
| 组织学分级n(%) | 42.257 | ＜0.001 | 13.444 | 0.009 | |||||
| G1 | 354(51.6) | 175(49.7) | 168(60.2) | 140(50.2) | |||||
| G2 | 79(11.5) | 54(15.3) | 39(14.0) | 37(13.3) | |||||
| G3 | 3(0.4) | 17(4.8) | 3(1.1) | 10(3.6) | |||||
| G4 | 0 | 6(1.7) | 0 | 5(1.8) | |||||
| 未描述 | 250(36.5) | 100(28.5) | 69(24.7) | 87(31.1) | |||||
| 浸润深度n(%) | 127.744 | ＜0.001 | 21.802 | ＜0.001 | |||||
| 黏膜层 | 235(34.3) | 57(16.2) | 91(32.6) | 56(20.1) | |||||
| 黏膜下层 | 294(42.9) | 98(27.8) | 80(28.7) | 93(33.3) | |||||
| 黏膜和黏膜下层 | 47(6.9) | 30(8.5) | 5(1.8) | 24(8.6) | |||||
| 固有肌层 | 110(15.9) | 167(47.5) | 103(36.9) | 106(38.0) | |||||
| 最大径n(%) | 147.074 | ＜0.001 | 0.575 | 0.750 | |||||
| ≤10 mm | 564(82.2) | 161(45.7) | 162(58.1) | 159(57.0) | |||||
| 11~20 mm | 61(8.9) | 92(26.1) | 56(20.1) | 63(22.6) | |||||
| ＞20 mm | 61(8.9) | 99(28.2) | 61(21.8) | 57(20.4) | |||||
| T分期n(%) | 147.353 | ＜0.001 | 0.007 | 0.932 | |||||
| T1 | 547(79.7) | 149(42.3) | 148(53.0) | 149(53.4) | |||||
| T2 | 139(20.3) | 203(57.7) | 131(47.0) | 130(46.6) | |||||
| 化疗n(%) | 27.657 | ＜0.001 | 9.148 | 0.002 | |||||
| 无 | 686(100.0) | 338(96.0) | 279(100.0) | 270(96.8) | |||||
| 有 | 0 | 14(4.0) | 0 | 9(3.2) | |||||
| 变量 | HR（95%CI） | Wald值 | P值 |
| 年龄 | 1.064(1.039~1.088) | 27.290 | ＜0.001 |
| 组织学分级（vs G1） | |||
| G2 | 1.221(0.551~2.705) | 0.241 | 0.623 |
| G3 | 2.369(0.816~6.873) | 2.517 | 0.113 |
| G4 | 8.984(2.675~30.168) | 12.619 | ＜0.001 |
| 未描述 | 1.544(0.801~2.977） | 1.681 | 0.195 |
| 浸润深度（vs黏膜层或黏膜下层） | |||
| 固有肌层 | 1.860(1.072~3.230) | 4.865 | 0.027 |
| 直径（vs ≤10 mm） | |||
| 11~20 mm | 1.371(0.384~4.898) | 0.236 | 0.627 |
| ＞20 mm | 1.056(0.289~3.860) | 0.007 | 0.934 |
| T分期(vs T1) | |||
| T2 | 1.718(0.623~4.732) | 1.094 | 0.296 |
| 治疗方式（vs ET） | |||
| 手术 | 0.842(0.454~1.561) | 0.299 | 0.585 |
G-NETs通常分为3个不同亚型，其中Ⅰ型G-NETs（75%）和Ⅱ型G-NETs（5%~10%）大部分分化良好，生物学行为表现为惰性、恶性程度低，预后较好；Ⅲ型G-NETs（15%~25%）具有高侵袭性和转移性，预后差[8]。但是，即使是分化良好的Ⅰ型G-NETs也易发生淋巴结或远处转移（2%~10%），Ⅱ型为10%~30%，Ⅲ型＞50%[9-10]。
本研究中，获得5年随访的T1~2期G-NETs患者转移率逐年升高。肿瘤最大径＞20 mm、浸润固有肌层与T1~2期G-NETs转移相关，与Wang等[11]及另一项SEER分析结果[12]一致。后者纳入G-NETs患者LNM率从T1期的3.4%增加至T2期的7.4%~41%。Jung等[6]纳入30例血清胃泌素水平正常的G-NETs患者，发现肿瘤直径＞10 mm和浸润固有肌层是淋巴结转移的独立危险因素。然而，既往研究或因包括所有分期的G-NETs患者，或因研究样本量太少，难以进行多因素分析，导致对ET的选择指导不佳。
本研究基于SEER数据库进行分析，建议在选择T2期G-NETs患者进行ET时，不仅须考虑肿瘤大小，还应考虑肿瘤是否浸润固有肌层。超声内镜可以明确病变大小、浸润深度、有无LNM等，是评估能否进行ET的可靠方式[4]。一项招募了187例G-NETs的多中心研究[13]结果提示，当G-NETs肿瘤最大径≥20 mm时，G1、G2和G3期的LNM率分别为21.4%、30.0%和59.3%。因此，对于G1/2、直径＜20 mm且限于黏膜或黏膜下层的G-NETs患者可以行ET。
本研究中进行倾向性评分匹配后，无论采用ET还是手术治疗，无转移组G-NETs患者均有较长的OS，而肿瘤大小与OS无关。该结果与日本一项纳入82例Ⅰ型G-NETs患者的多中心研究[14]一致。该研究提示，即使肿瘤≥21 mm、浸润黏膜下层，患者在ET或者手术治疗后也未出现肿瘤的快速生长、局部复发或者转移，82例患者的肿瘤特异性生存率为100%；而且，ET术后即使发现肿瘤切除不完全或复发，也可补充手术、ET或定期内镜随访。
本研究存在一定局限性：（1）本研究是一项回顾性、观察性研究，转移组与无转移组的基线特征不同，可能造成结果偏倚；（2）SEER数据库未收集Ki-67、每10个高倍镜视野的肿瘤细胞有丝分裂计数；（3）无法根据SEER数据库中的胃泌素信息、胃pH值等参数确定G-NETs的亚型，而仅对T1~2N0M0期G-NETs患者进行ET与手术治疗后预后比较及影响因素分析。
综上所述，本研究表明，肿瘤组织学分级、浸润深度、肿瘤大小与T1~2期G-NETs转移相关。ET可作为G1/2、浸润黏膜下层、肿瘤最大径≤20 mm的G-NETs患者的合适选择；而对于＞20 mm的G1/2、浸润黏膜下层的患者，应权衡转移风险和手术并发症后选择治疗方案。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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