2023, Vol. 30
2. 复旦大学附属中山医院老年病科，上海 200032
2. Department of Geriatrics, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
抗髓鞘相关糖蛋白（myelin-associated glycoprotein, MAG）抗体阳性IgM相关性周围神经病（peripheral neuropathy，PN）在临床并不常见，易被漏诊或误诊为其他PN或M蛋白相关性疾病。现将我科收治的1例抗MAG抗体阳性PN患者诊治情况报告如下，以提高临床医师对该病的认识。
1 病例资料 1.1 患者病史患者男性，63岁，2021年7月12日因“四肢远端麻木1年余”入院。2020年6月，患者无明显诱因下出现四肢远端麻木，伴双足底感觉减退，呈袜套感。11月16日，患者于外院行肌电图，提示双侧正中神经、腓总神经、胫神经运动神经受损，双侧正中神经、尺神经、腓浅神经、足底内侧神经、腓肠神经感觉神经受损，双侧正中神经F波潜伏期延长，双侧胫神经H反射未引出。实验室检查：肌酸激酶385 U/L。头颅MRI：脑内多发腔隙性脑梗死。遂给予针灸理疗，甲钴胺、鼠神经生长因子营养神经，贝前列素改善微循环等治疗，症状稍有缓解。2021年3月起，患者接受中药治疗，症状未显著改善。
1.2 肌电图、一般检查2021年5月31日，患者于我院就诊，复查肌电图：（1）上下肢多发性周围神经损害电生理表现，感觉和运动纤维均受累，轴索变性可能性大；（2）双侧正中神经腕部中度损害之电生理表现。患者既往有乙肝和肺结节病史。体格检查：神志清楚、气平、语言流利，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无明显水肿。四肢肌力Ⅴ级，双侧腱反射减低，四肢远端袜套样针刺觉减退，病理征阴性。实验室检查：D-二聚体1.11 mg/L，肌酸激酶271 U/L，CA724 14.1 U/mL，血常规、肝肾功能、电解质、心肌标志物、甲状腺激素、细胞免疫、其他肿瘤标志物未见异常。乙肝病毒DNA低于正常下限。因CA724升高，2021年7月进一步行胃肠镜检查，未见恶性病灶。全身PET/CT未见明显肿瘤灶及骨髓瘤累及证据。
1.3 免疫检查血清蛋白电泳见可疑M蛋白；免疫固定电泳阳性，显示IgM-κ型M条带，M蛋白浓度0.5 g/L，M蛋白百分比0.8%。免疫球蛋白定量：IgM 2.32 g/L，IgG、IgA、IgE、IgG4正常。自身抗体：抗SAE1/2抗体IgG阳性，其余阴性。血清游离轻链：κ轻链24.29 mg/L（正常值3.3~19.4 mg/L），λ轻链15.45 mg/L（正常值5.71~26.3 mg/L），κ/λ比值1.57（正常值0.26~1.65）；尿κ轻链、λ轻链正常。
1.4 脑脊液、骨髓穿刺检查2021年7月14日患者行脑脊液检查。脑脊液常规：蛋白细胞分离，蛋白定性试验（±），红细胞0个/mm3、白细胞6个/mm3；脑脊液生化：蛋白质0.77 g/L，葡萄糖4.2 mmol/L，氯化物124.3 mmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）16.8 U/L，腺苷脱氨酶（ADA）阴性。脑脊液微生物：细菌、真菌涂片及细菌培养示抗酸杆菌阴性。脑脊液副肿瘤14项抗体阴性。脑脊液周围神经病18项抗体检测：抗MAG抗体IgM 1∶3.2；血清抗MAG抗体IgM 1∶1 000（转染细胞法）。
为进一步明确诊断行骨髓穿刺检查，骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒系、红系、巨核细胞系三系增生活跃，形态尚可，涂片中见0.5%幼稚淋巴细胞，偶见浆细胞。骨髓活检未见异常细胞，骨髓MYD88基因L265P突变（+），突变比例0.61%（数字PCR法）。骨髓流式细胞学检查：未检测到明显的急性白血病、高危MDS及淋巴瘤、骨髓瘤相关免疫表型异常证据。骨髓染色体核型正常。
1.5 诊断、治疗、随访结合所有的检查结果，血液科会诊诊断为意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS），建议一般随访无须特殊治疗。神经内科会诊诊断为抗MAG阳性IgM相关性PN，建议给予激素或免疫球蛋白冲击治疗。由于利妥昔单抗治疗临床经验不足，患者要求暂缓治疗继续观察病情变化。出院后给予甲钴胺营养神经，患者自行中药及针灸治疗，随访11个月时四肢感觉障碍同前、无明显加重，肌力Ⅴ级。定期随访血免疫固定电泳IgM-κ型M条带，M蛋白浓度0.4~0.6 g/L，血免疫球蛋白IgM 2.50~2.69 g/L，肾功能、血红蛋白保持正常。
2 讨论本病为慢性病，以周围神经感觉障碍为主要临床表现，肌电图提示周围运动及感觉神经损害，免疫学检查提示IgM型M蛋白血症，脑脊液及血清抗MAG抗体明显升高，完善骨髓穿刺及全身PET/CT排除其他血液病和恶性肿瘤，最终诊断为抗MAG抗体阳性IgM相关性PN。
2.1 MAG和抗MAG抗体MAG是一种存在于中枢和周围神经髓鞘的相对分子量为100 kDa的糖蛋白，可维持髓鞘和轴索的结构和功能完整。抗MAG的IgM抗体识别结合MAG上的特定位点人自然杀伤因子1（human natural killer-1, HNK-1），激活补体并诱导脱髓鞘[1]。Lombardi等[2]发现，抗MAG神经病的患者神经活检显示脱髓鞘病变，髓鞘变宽，且髓鞘上有抗MAG的IgM沉积。将患者的全血清或纯化抗MAG的IgM抗体注入猫周围神经，2~9 d可引起补体依赖性脱髓鞘和传导阻滞。此外，在鸡体内静脉注射抗MAG的IgM抗体，可导致周围神经节段性脱髓鞘，并导致髓鞘分裂，IgM沉积在髓鞘外层，其模式与在人类神经病中观察到的模式相似，证实抗MAG的IgM抗体的致病作用[3]。本例患者脑脊液抗MAG抗体IgM 1∶3.2；血清抗MAG抗体IgM 1∶1 000。
2.2 抗MAG抗体阳性PN临床表现抗MAG抗体阳性的IgM型PN主要表现为慢性进行性对称性周围感觉、运动神经脱髓鞘病变。患者大多以感觉损伤为主，表现为周围感觉异常、感觉性共济失调、姿势性震颤[4]；可有轻度运动神经受累，主要累及下肢远端[5]。约24%的患者有不典型的临床特征，如肢体近端肌力减退、上肢受累，病情呈亚急性进展[6]；少数患者累及中枢神经系统。肌电图检查常提示神经远端脱髓鞘，表现为感觉和运动神经潜伏期延长，神经传导速度减慢，严重时可表现为脱髓鞘继发轴索变性。Boscarino等[7]报道1例抗MAG抗体阳性患者，亚急性起病，表现为下肢感觉障碍和共济失调，躯体感觉诱发电位显示下肢中枢传导时间（CTT）延长，肌电图提示周围感觉和运动神经受累，考虑存在轴索变性。经皮质类固醇治疗，感觉症状暂时缓解，CTT恢复正常。随着病情进展，抗MAG抗体阳性IgM相关性PN患者可出现严重手颤、步态共济失调或两者兼有。研究[8]显示，神经病变发病后5年、10年和15年的致残率分别为16%、24%和50%。脱髓鞘、高龄、缺乏治疗是残疾恶化的危险因素，而性别、共济失调和基线震颤水平、血清中抗MAG抗体和IgM蛋白浓度并非疾病预后相关预测因素[9]。本病例为老年男性，表现为周围感觉异常，肌力正常，肌电图提示多发性周围神经损害，感觉和运动纤维均受累。对于该类患者，应注重抗MAG抗体的检测，提高检出率，早诊断、早治疗。
2.3 抗MAG抗体阳性相关性PN的诊断目前，抗MAG抗体阳性相关性PN没有明确的诊断标准，诊断依据为典型的临床表现、肌电图检查结果、IgM型M蛋白血症和抗MAG抗体滴度。MAG抗体阳性患者中，一部分患者临床表现不典型，通常与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP）的典型表现相似。为区分抗MAG抗体阳性的脱髓鞘神经病与CIDP，Doneddu等[10]基于临床和电生理特征开发了一种诊断评分方法（CIDP-MAG评分，表 1）。其中，抗MAG抗体阳性相关性PN的评分为1~5，CIDP的评分为﹣7~﹣1。然而，CIDP-MAG评分的诊断效能尚需要大样本量的临床研究证实。
| 条目 | 得分 |
| 支持抗MAG抗体阳性PN的特征 | |
| 长度依赖模式（症状和体征开始于四肢远端，不累及近端肢体-躯干-面部），对称，感觉多发性神经病为主 | 2 |
| 共济失调 | 1 |
| 震颤 | 1 |
| 至少2种不同运动神经的TLI≤0.25 | 1 |
| 支持CIDP的特征 | |
| 复发-缓解病程或急性-亚急性临床发作 | ﹣1 |
| 近端肌肉无力 | ﹣3 |
| 肌电图示运动神经阻滞 | ﹣3 |
| MAG：抗髓鞘相关糖蛋白；PN：周围神经病；TLI：远端潜伏期指数；CIDP：慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病。 | |
该病目前尚无标准治疗方案，临床上使用利妥昔单抗、静脉免疫球蛋白、血浆置换、皮质类固醇或免疫抑制剂等清除抗MAG抗体或减少其产生。对于出现步态共济失调、跌倒和肌肉无力的患者，尤其应尽早治疗，避免发生轴索变性，造成永久性损害[11]。
2.4.1 抗CD20单抗一篇2018年发表的文献[3]根据既往15年接受利妥昔单抗治疗的超过200例患者的累积数据，分析得出利妥昔单抗对30%~50%的患者有效。该药可能通过抑制IgM和抗MAG抗体发挥作用[3, 12]。上述研究显示，对利妥昔单抗反应良好的患者起病时的电生理参数比无反应者更好，说明感觉神经的早期电生理下降可能是一种“危险信号”。对于电生理反应差的患者，可以早期给予利妥昔单抗，以延缓疾病进展[5, 13]；对于单独使用激素、环磷酰胺、氟达拉滨、苯达莫司汀疗效差的患者，可以联合使用利妥昔单抗[14]。高学敏等[15]对5例抗MAG抗体阳性相关性PN患者使用利妥昔单抗、环磷酰胺、地塞米松联合化疗，治疗后患者的神经症状得到改善，IgM水平下降。然而，利妥昔单抗合适的剂量及疗程尚不明确。研究[16-17]报道，利妥昔单抗会加重抗MAG抗体阳性相关性PN患者的神经症状，可能与免疫调节失衡和促炎细胞因子释放有关，这些细胞因子使血液神经屏障的渗透性增加，使抗体进入神经内[18]，但这种病情恶化罕见或具有自限性。另一抗CD20单抗奥比妥珠单抗，相比利妥昔单抗能引起更强的B细胞耗竭，但由于潜在毒性，使用存在争议[19-20]。2例对利妥昔单抗反应差的抗MAG抗体阳性相关性PN患者，采用奥比妥珠单抗分别治疗6个月和12个月后，患者的神经病变症状没有得到改善[20]。
2.4.2 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂研究[21]显示，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼对于存在MYD88基因突变的抗MAG抗体阳性相关性PN患者可能有效，血液系统和神经系统的反应率高。本病例MYD88基因突变阳性，可尝试使用伊布替尼治疗。
2.4.3 其他治疗对于急性起病和严重神经功能恶化的患者，血浆置换可迅速清除血中抗MAG抗体，使神经功能迅速改善[22]。初期使用免疫球蛋白的疗效微乎其微，不作为治疗首选[23]。研究[24]显示，模拟HNK-1表位、中和致病性抗MAG抗体的抗原特异性治疗，可以迅速去除小鼠体内抗MAG抗体，但该治疗手段尚处于探索中，需进一步临床研究来验证。血清抗MAG IgM抗体及M蛋白浓度的相对减少与临床改善相关，病情急性恶化与短暂的抗MAG抗体滴度增加相关，抗MAG抗体可作为观察患者治疗反应的预测因子[25]。本病例有乙肝病史，不适合激素冲击治疗，而利妥昔单抗临床使用经验不足，免疫球蛋白疗效不确定、费用较高，故均未选择。患者暂缓治疗出院后自行针灸及中药治疗，随访11个月时症状无加重，血清M蛋白浓度无明显增加，感觉症状同前，无四肢乏力。但本病例起病年龄偏大，未给予针对性治疗，病情有恶化倾向，需密切随访症状及各项指标变化。
综上所述，抗MAG抗体阳性相关性PN罕见，对于出现M蛋白血症伴周围神经病变的患者应进一步完善抗MAG抗体检测，提高检出率，尽早诊断、减少漏诊。该病目前尚无治疗统一标准，多项研究建议将利妥昔单抗作为一线治疗方案，但需要循证医学证据支持。
利益冲突： 所有作者声明不存在利益冲突。
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