糖尿病(diabetes mellitus，DM)是目前最常见的慢性疾病之一，也是导致全球疾病负担的第八大原因^[1]。糖尿病足(diabetic foot，DF)是糖尿病患者致残的主要原因之一^[2]。DF定义为糖尿病患者出现足部感染、溃疡或组织破坏，通常伴有神经病变和(或)周围动脉疾病(peripheral artery disease，PAD)^[3]。糖尿病足感染(diabetic foot infection，DFI)通常发生于创面(多为神经性溃疡)，出现至少2种典型的炎症表现(红、热、肿胀、疼痛或压痛)或脓性分泌物^[4]。值得注意的是，发生于皮肤软组织的感染也可连续地向深层蔓延累及骨头而引发糖尿病足骨髓炎(diabetic foot osteomyelitis，DFO)。DFO使DFI的临床诊治变得更加复杂。研究^[4-5]发现，DFI使糖尿病患者住院时间延长，同时也是截肢的主要诱因，从而加重患者经济负担，使患者生活质量下降，并与早期死亡有关。因此，病原菌的评估以及早期有效的DFI抗菌治疗显得尤为重要。本文就DFI的流行病学、病原学以及抗感染治疗的相关研究作一综述。

1 DFI的流行病学

截至2019年，全球DM患者约有4.36亿例，预计2030年将上升至5.78亿例^[6]。糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcers，DFU)是DM的并发症之一。全球DFU患病率为6.3%。其中，男性患病率略高于女性(4.5% vs 3.5%)，2型糖尿病患者患病率略高于1型糖尿病患者(6.4% vs 5.5%)^[7]。根据2015年国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation，IDF)^[8]的患病率数据，全球每年有910万~2 610万DM患者发生DFU。最近一项纳入27项研究的荟萃分析^[9]显示DFU总死亡率较高，且5年内死亡率接近50%，其中感染是导致死亡的主要原因之一。DFU患者中有50%~60%会出现DFI，初始多为皮肤软组织感染。DFI的危险因素包括高龄、血糖控制不佳、周围神经病变[运动、感觉和(或)自主神经]、血管(微血管及大血管)病变、足溃疡持续时间超过30 d、足溃疡复发史、赤脚行走、穿着不合适的鞋子等^{[4, 10]}。由于DM患者免疫机能低下，感染不易控制，发生于足部软组织的感染可向邻近的深层部位蔓延，引发DFO。最常累及的部位是前足(90%)，其次是中足(5%)和后足(5%)^[11]。DFO在门诊的DFI患者中约占20%^[12]，在住院的DFI患者中占比可超过70%^[13]。此外，有研究^[14]发现DFI患者中死亡风险最高的因素是慢性骨髓炎和急性坏死性软组织感染。

2 DFI的病原学

据报道^[15]，从DFI患者的标本中最常分离出的病原菌是金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、链球菌属、肠球菌属、奇异变形杆菌和厌氧菌。DFI的病原菌种类可因地理位置、疾病严重程度、患者自身特征(抗菌药物使用史和持续时间、近期住院史)等因素不同而有所改变^[10]。在西方发达国家，近期未使用过抗菌药物的急性浅表感染通常为单菌感染，多由革兰阳性球菌所致(约占全部分离株的2/3)，其中最常见的是金黄色葡萄球菌^[16]。另外，也可见表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、β-溶血性链球菌和粪肠球菌^[17]。而拥有温暖气候的地区(如印度、中东和非洲地区)，最常见的病原菌是革兰阴性杆菌，特别是铜绿假单胞菌^[18]。在我国，DFI革兰阳性菌与革兰阴性菌的比例大致相当，但不同地区间仍有较大差异。近期研究^[19]表明，在我国北部(北京、天津、河北)、南部(海南、广东、广西)、东部(江苏、浙江、安徽、福建、山东)和中部(河南、湖南、湖北)地区，革兰阴性菌已取代革兰阳性菌成为主要病原菌；东北(黑龙江、吉林、辽宁)地区两者占比相似；而西部(新疆、贵州、四川、云南、重庆)地区革兰阳性菌更常见。尽管革兰阴性菌的比例有所上升，但是金黄色葡萄球菌仍是我国DFI最常见的病原菌(17.7%)。另外，若患者为慢性感染，且感染部位较深，程度较重，并于近期接受过抗菌药物治疗，则多为混合感染。除革兰阳性球菌外，常见的病原菌还有革兰阴性杆菌(主要是铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、不动杆菌属)、厌氧菌(如消化链球菌属、拟杆菌属)和真菌(主要是念珠菌属)^[20]。其中，厌氧菌一般是缺血性或坏死性伤口处的共生菌(copathogens)，而不单独存在^[4]。目前关于厌氧菌是否会导致更严重的临床后果暂无明确依据^[18]。此外，来源于分子工具和下一代测序技术的数据^[21]表明，慢性伤口中包含的多种微生物，以高度结构化的群落形式共存，突出了致病菌和共生菌之间的“细菌合作”对伤口产生的影响。至于这些病原菌在慢性伤口中的具体作用仍待进一步研究。

近年来，由MDR菌所致的DFI比例不断上升。我国一项回顾了63篇相关文献的研究^[19]显示，在分离出的病原菌中有1/5为MDR菌。常见的有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S. aureus，MRSA)、产超广谱β内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBL) 的肠杆菌目细菌以及耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant P. aeruginosa，CRPA)。研究显示DFI中MDR菌出现的风险因素包括抗菌药物使用史和持续时间、住院频次、住院时间以及合并骨髓炎等。该项研究共纳入102例DFI患者，其中29例的标本未培养出细菌(住院频次：0.8±1.0；住院天数：8±10)，36例培养出MDR菌(住院频次：2.3±1.1；住院天数：37±29)，37例培养出其他病原菌(住院频次：1.5±1.1；住院天数：20±19)。研究表明住院频次和住院时间的增加显著提高了MDR菌出现的风险。另外，使用抗菌药物治疗超过10 d后，MDR菌的检出比例高于其他病原菌^[22]。关于MDR菌所致的DFI，与其他病原菌相比，是否会造成更糟糕的临床结果仍有争议^[18]。2017年一项多中心的观察性研究^[23]发现，在再次住院的患者中，MRSA是最常见的病原体。此外，Tascini等^[24]发现产KPC酶肺炎克雷伯菌在直肠定植是DFI患者死亡的风险因素之一。由此可见，积极监测MDR菌的流行情况，对DFI的有效管理以及经验性治疗的选择至关重要。值得注意的是，许多细菌可形成生物膜。在DFU患者的病灶中形成生物膜的主要是金黄色葡萄球菌、厌氧菌和铜绿假单胞菌^[25]。一项研究^[26]显示78.2%的慢性伤口有生物膜的产生，可帮助细菌抵抗机体免疫系统的清除作用，并可增强其耐药性^[25]，从而给临床治疗带来额外的挑战。

3 DFI的抗感染治疗

DFI的管理涉及多学科的交叉，主要依靠手术清创和抗菌药物的使用。不可忽视的是，糖尿病患者容易发生感染的根本原因是体内葡萄糖平衡的破坏。因此，针对DFI的所有干预措施的基石是优化血糖控制^[27]。另外，减轻足底组织压力、全身营养支持、改善循环、营养神经等综合处理也对延迟感染发作、限制感染扩散至关重要^[28]。抗感染治疗是DFI管理中的关键一环。在充分清创的基础上，规范合理地使用抗菌药物可有效控制感染并限制感染的播散。临床医生为DFI患者留取合格的创面或组织标本后，即可综合患者的自身情况(感染部位的特征及严重程度、既往微生物学结果与抗菌药物的使用情况及疗效、住院史、手术清创史、有无合并骨髓炎等)与当地的流行病学，评估患者感染的病原菌类型，尽早选用合适的抗菌药物进行经验性治疗。后续可根据微生物学结果和患者的治疗反应调整用药，转换至目标治疗，改善预后^[29]。

3.1 药物选择

针对轻度DFI患者的经验性抗感染治疗，多使用能够覆盖革兰阳性球菌的抗菌药物，如阿莫西林-克拉维酸、头孢氨苄、多西环素、复方磺胺甲唑等^[4]。对于中重度感染，尤其是先前接受过抗菌治疗的患者，多为混合感染，病原菌可囊括革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、厌氧菌等。尽管分离出的菌株有多大的临床意义尚不能完全明确，为尽可能覆盖致病菌，临床医生仍倾向于选用广谱抗菌药作为中重度感染者的初始治疗药物^[30]。可针对不同病原菌选择氨苄西林-舒巴坦、替卡西林-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦，直至厄他培南、美罗培南、亚胺培南，必要时联合万古霉素、利奈唑胺或达托霉素进行治疗^[31]。针对DFO患者的抗感染治疗，需要额外考虑抗菌药物的骨渗透性和抗生物膜活性。克林霉素、氟喹诺酮类、利奈唑胺、利福平等具有良好的口服生物利用度，并在骨、生物膜和坏死组织中具有较高的渗透性^[32]。

目标治疗，又叫病原治疗，是建立在标本培养和获得药敏试验结果的基础上进行的。若患者经验性抗感染治疗的反应良好，即使药敏试验显示为耐药，也不应更换抗菌药物。若患者病情恶化，则可根据药敏试验的结果做相应调整或联合用药^[33]。另外，针对MDR菌包括MRSA、产ESBL的肠杆菌目细菌和耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌等引起的感染，其治疗仍面临着严峻的挑战。考虑或证实为MRSA引起的感染时可用万古霉素、去甲万古霉素、利奈唑胺或达托霉素^[4]。此外，国内还可尝试选用较新上市的康替唑胺(contezolid)和奈诺沙星(nemonoxacin)。康替唑胺是一种新型唑烷酮类抗菌药物，该药对革兰阳性菌包括耐药菌株MRSA有高度的抗菌活性。相比利奈唑胺，有研究^[34]提示康替唑胺引起血液学毒性的风险更低。奈诺沙星是一种无氟喹诺酮类抗菌新药。与氟喹诺酮类抗菌药物相比，奈诺沙星对革兰阳性球菌，特别是耐多药革兰阳性球菌，包括MRSA具有更高的抗菌活性^[35]。一项奈诺沙星治疗DFI的研究中，对受试者予以每天口服1次750 mg奈诺沙星，疗程7~28 d(平均10.5 d)。在可评价的23例中，治愈检验期(test-of-cure，TOC)和治疗结束(end-of-treatment，EOT)访视时的临床治愈率分别为95.7%和100%^[36]。这2种新型抗菌药可为DFI的治疗提供新选择，但目前尚缺乏大量的试验数据。考虑或证实为产ESBL的肠杆菌目细菌以及耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌，可选用哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯类和阿米卡星等抗菌药物^[33]。值得注意的是，近年上市的酶抑制剂合剂头孢他啶-阿维巴坦是目前临床治疗部分耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌(carbapenem-resistant Enterobacterales，CRE)和CRPA的新型药物。该药可能成为CRE和CRPA所引起的DFI的治疗用药，但仍需更多随机对照试验数据的支撑^[37]。

3.2 用药途径

大多数轻度感染的患者口服相对窄谱的抗菌药物治疗即可，而中重度感染者通常需要静脉给予广谱的抗菌药物。若患者无法耐受口服制剂或致病菌对口服制剂耐药，也应静脉给药。待患者病情缓解，可考虑过渡至口服用药^[20]。目前供DFI患者使用的大多数口服药都能被机体很好地吸收并达到足够的血清和组织水平，如氟喹诺酮类、克林霉素、复方磺胺甲唑、利奈唑胺和多西环素等^[5]。另外，口服治疗还可减少外周导管的使用、缩短住院时间且费用相对较低^[10]。

3.3 疗程

目前关于DFI最佳的抗感染治疗时间尚未确定^[38]。影响疗程长短的因素包括感染的严重程度、邻近骨骼或关节的受累情况、手术规模的大小等^[10]。对于大多数局限于皮肤软组织的轻度DFI来说，抗感染治疗1~2周即可，而中重度感染可能需要2~3周^[4]。众所周知，DFO由于感染部位较深，临床诊断不易等原因，其治疗效果通常较差。尽管2019年国际糖尿病足工作组(The International Working Group on the Diabetic Foot，IWGDF)糖尿病足感染诊断与治疗指南^[39]建议将DFO的抗感染疗程限制在4~6周，仍有许多临床医生延长抗菌药物的使用时间(＞6周)。英国的一项分析报告^[40]称，只有23%的病例的疗程少于6周，34%的病例为3~6个月，7%的病例超过6个月。然而，长期使用抗菌药物不仅会增加医疗支出，还会促进细菌耐药性的产生，限制后续的治疗选择。一项前瞻性随机非劣效试验^[41]纳入了93例外科清创术后的DFO患者(18%为女性；中位年龄为65岁)，其中44例被随机分配到3周抗感染治疗组，49例被分配到6周抗感染治疗组。在意向分析集(intention-to-treat，ITT)，3周治疗组和6周治疗组的临床缓解率分别为84%和73%(P＝0.21)且不良事件(adverse event，AE)发生数也相似(17/44 vs 16/49；P＝0.51)。在符合方案集(per-protocol，PP)，两组的临床缓解率依然相似(33/39 vs 32/43；P＝0.26)。结果3周治疗组的临床缓解率和不良事件发生率非劣效于6周治疗组。

综上所述，当今全球DFI的发病率随着DM发病率的增加和患者寿命的延长而不断攀升。由于DM患者的感染部位多合并其他病变，病情发展往往迅速，感染不易控制。结合其流行病学特征，对患者感染的病原菌种类进行评估，并以此为依据开展经验性抗感染治疗，在DFI患者的初始治疗阶段尤为重要。既能为先前的微生物学检查争取时间，也为后续的目标治疗奠定基础。此外，DFI是造成抗菌药物滥用的疾病之一。没有炎症的DFU并不需要使用抗菌药物。抗菌药物的不合理应用不仅增加治疗成本，还可导致细菌耐药性的出现。因而，合理的药物选择、适当的用药途径和疗程对有效控制感染至关重要。

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