糖尿病是一种严重影响健康的慢性疾病，有研究^[1]显示，全球约有4.63亿人患有糖尿病，患病率为9.3%，而到2045年全球预计将会有7亿糖尿病患者。而糖尿病足则是糖尿病最常见的并发症之一，约有25%的糖尿病患者会发生糖尿病足^[2]，进一步形成溃疡、坏疽、骨髓炎甚至需要截肢，给社会经济和医疗资源带来沉重的负担^[3]。目前常用的治疗糖尿病足溃疡的方法包括减压、手术清创、皮肤移植等^[4]，然而对于Wagner分级较高的糖尿病患者，这些方法治疗效果并不理想，即使溃疡消失了也有较高的复发概率。有研究^[5]统计，常规方法治疗糖尿病足溃疡愈合后，1年内、3年内、5年内溃疡复发的概率分别为40%、60%、65%；且对于不得不需要截肢的糖尿病患者，1年死亡率为10%~50%，5年死亡率为30%~80%^[6]。患病率高、致残率高、致死率高以及缺乏有效的治疗手段使得糖尿病足的治疗成为医生面临的难题。另一方面，随着生活水平的进步，人们对于生存质量也有了更高的要求，截肢作为治疗糖尿病足溃疡的重要手段，虽然延长了糖尿病足患者的生存时间，却也大大降低了其生活质量。

胫骨横向骨搬移(tibial transverse transport，TTT)技术作为一个新兴的治疗手段，极大提高了糖尿病足的保肢率，在一项研究^[4]中，TTT技术治疗糖尿病足溃疡的治愈率达到了96%，且手术后3个月足底仍有较高的血流灌注。然而，由于缺少其机制相关的研究，临床医生对TTT技术及其适应证了解较少，对术式也缺少统一的标准。因此，为了进一步发挥TTT技术治疗糖尿病足溃疡的潜力，让临床医生对TTT技术有更深入的理解，本文将对TTT技术在改善糖尿病足微循环的研究进展进行综述，使得临床医生能更加合理运用TTT技术治疗糖尿病足溃疡。

1 糖尿病足溃疡的发生机制

糖尿病足溃疡通常是由周围神经病变导致的局部应力升高及外周血管病变共同作用产生的^[5](图 1)。糖尿病患者长期血糖控制不佳，一方面引起运动神经病变导致足部畸形和足底生物力学的异常，另一方面引起感觉神经病变，导致保护性感觉丧失，此外自主神经病变导致皮肤少汗干燥也可加重足底表皮的损伤。以上因素不但可以导致胼胝的形成，提高足底的压力及剪切力，还会导致患者不易察觉皮肤的损伤，形成微生物感染的入口，引起溃疡的发生及迁延不愈。同时糖尿病导致的血管病变可使足部缺血缺氧，灌注不足，限制了免疫细胞到达感染部位，抑制了溃疡的愈合。

2 TTT技术的原理及发展

20世纪，Ilizarov医生^[7-9]发明了骨搬移技术以实现骨质增粗，用于肢体延长及矫正畸形等疾病，在动物实验中对犬的胫骨施加不同的牵张速率以及牵张频率，发现以1.0 mm/d的速率牵张能得到较好的成骨效果，同时还发现牵张频率越大，效果越好，并在后续的研究中观察到予以活体组织稳定、缓慢的牵张应力，该区域的骨骼、肌肉、神经、血管等组织在刺激下会进入再生状态，这也被命名为“张力-应力法则”。

1997年Shevtsov等^[10]首先报道了使用Ilizarov的方法治疗下肢缺血性疾病，治疗后94例闭塞性动脉内膜炎患者的功能及外周血循环得到了改善，在长期随访中也保持了良好的效果。而在中国，Qu等^[11]首次将TTT技术应用于临床，治疗了1例血栓闭塞性脉管炎患者，并在术后25 d行血管造影发现肢端形成了丰富的血管网络，有效改善了症状。2015年，Xian等^[12]及其团队率先在中国使用TTT技术治疗糖尿病足溃疡，研究纳入了18例Wagner 3~4级的糖尿病患者，术后进行了为期3~20个月的随访，所有患者均未出现溃疡复发或截肢的结果，这为TTT技术在中国进一步发展打下了基础。然而，既往的研究存在着单中心、样本量较少的局限性。2022年，Chen等^[13]发表了关于TTT技术治疗顽固性糖尿病足溃疡的多中心队列研究，在溃疡愈合率、健康相关生活质量及并发症等方面进行了为期2年的随访，排除了死亡及失访患者后，共评估1 072例患者结果显示，糖尿病足溃疡愈合率为94.9%，同时生活质量评分也较前有了明显提高；此外TTT技术较为简单的术式也有利于该技术的推广，更有力地证明了TTT技术治疗糖尿病足具有十分积极的意义。

3 TTT技术步骤及临床疗效

传统的TTT技术选择胫骨中下1/3处作为截骨区，由于此处灌注较差，骨质较细，术后易发生骨折、坏死等并发症，创伤较大，现已不常使用。改良后的截骨区位于胫骨中上1/3的前内侧，在截骨窗骨块上拧入2枚牵引针，在骨块近端及远端的胫骨干上拧入2枚固定针，安装好固定支架后进行缝合。术后第4天可预防性使用抗生素，第5天开始以0.25 mm/6 h的速度开始骨搬移，搬移2周后维持3 d，再以相同的速度往回搬移使截骨窗回到原位(图 2)。骨搬移4周后可拆除支架，支架拆除4周后便可负重行走^[4]。

2020年，Chen等^[4]在国际上报道了TTT技术治疗糖尿病足的疗效，其团队纳入了136例接受TTT技术治疗糖尿病足溃疡患者，与接受标准手术治疗的糖尿病足溃疡患者进行了比较。在2年的随访中，TTT组的溃疡愈合率为96%，显著高于对照组68%的愈合率。此外，TTT组截肢率为4%，溃疡复发率为4%，均显著低于对照组。进一步研究发现，TTT组的微血管密度及血流量较术前有较大上升，提示TTT技术在改善糖尿病足微循环方面有十分积极的作用。

4 TTT技术的生物学机制 4.1 开窗效应

Qu等^[11]在一次使用TTT技术治疗血栓闭塞性脉管炎时发现，对胫骨进行开窗截骨后，术后第2天患者的静息痛、麻木感等症状得到了缓解，而此时尚未进行骨搬移，微循环血管重建也尚未开始。因此，有学者^[14]认为，骨髓内压力升高可能会导致骨髓内小血管痉挛、血流中断，而胫骨开窗截骨后，骨髓内压力降低，减小了因髓内水肿而作用于小血管的压力，进而改善微循环，缓解症状。在运用TTT技术治疗糖尿病足时，同样需要对胫骨进行开窗截骨，可能改善糖尿病血管病变导致的灌注不足。然而，目前缺乏TTT术后早期局部微循环的研究报道，该机制理论仅停留在假设阶段，尚无足够的实验证据支撑。

4.2 促进细胞因子分泌

Aronson^[15]在对动物进行骨搬移研究时发现，锝标闪烁显像显示搬移部位的血流量显著增加，接近对照组的10倍，且在术后2周达到峰值。Nie等^[16]运用TTT技术治疗了42例非糖尿病腿部溃疡患者，经过1年的随访与运用常规手术治疗的43例对照组相比，TTT组的溃疡愈合率显著高于对照组，愈合时间也显著短于对照组；同时利用CT血管造影发现TTT组术后4周与术前相比新生成了更多小血管。这些提示TTT可以通过促进微血管形成以改善微循环，促进糖尿病足溃疡愈合。血管形成与血管生成因子密切相关，已经证实糖尿病足溃疡长久不愈合的机制之一是由于血管生成因子减少导致的外周血流减少及新血管形成减少^[17]。在众多血管生成因子中，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种较为重要的细胞因子，能够增加血管通透性、促进诱导新血管生成^[18]。Ou等^[19]通过对TTT术后的患者进行酶联免疫吸附剂测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检验发现，术后第1天及第4天VEGF仍处于低表达水平，即骨搬移前患者的VEGF水平并没有显著变化，而在骨搬移期间VEGF的表达水平均高于术前，且呈上升趋势，该差异具有统计学意义，提示TTT能促进VEGF表达，进一步刺激血管形成，恢复外周血供，有利于糖尿病溃疡的愈合。除了VEGF，还有许多其他细胞因子如碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、表皮细胞生长因子(epidermal growth factor，EGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)等，能对溃疡创面愈合起到重要的促进作用，在TTT术后分泌水平也有明显升高。然而，这项研究只纳入了10例受试者，样本量较小，且影响血管生成的细胞因子种类众多，TTT技术对其他细胞因子的影响尚不清楚。

4.3 巨噬细胞极化平衡重建

巨噬细胞分为M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞2种亚群，其中，M1型巨噬细胞有促炎作用，对微生物有很强的杀伤力，但其分泌的活性氮、活性氧及诱导的免疫反应也容易损伤自身组织；而M2型巨噬细胞则有抗炎作用，还可以促进伤口组织血管的形成^[20-21]。伤口愈合过程可以分为3个阶段：炎症期、组织形成期和胞外基质重塑期；随着炎症期的结束及组织形成的开始，伤口处的巨噬细胞也从促炎为主的M1型转变为以抗炎为主的M2型^[22]。但是在糖尿病患者中，M1型巨噬细胞数量增多，促炎性因子分泌增加，导致巨噬细胞向M2表型极化障碍，血管生成减少，创面长期处于炎症期，难以愈合^[23]。

Gao等^[24]在研究中以CD86标记M1型巨噬细胞，以CD163标记M2型巨噬细胞，统计TTT术后1个月的CD86及CD163阳性细胞的数量及其比值，发现术后M1型巨噬细胞及M2型巨噬细胞的计数较术前均减少，且M1/M2比值显著低于术前，提示TTT可以促进创面处M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞极化，恢复巨噬细胞的极化平衡，减轻创面的炎症反应，刺激新血管形成，从而促进创面愈合。然而，本研究也仅纳入10例受试者，且M2型巨噬细胞的激活信号通路有很多，TTT技术是如何促进M1型巨噬细胞转变为M2型巨噬细胞的机制还有待进一步研究。Yang等^[25]创建了动物模型来探讨TTT技术的生物学机制，使用了iNOS和CD206分别标记M1和M2型巨噬细胞，对术后15 d的巨噬细胞计数进行了比较，发现M1型巨噬细胞数量显著减少，M2型巨噬细胞数量显著增多。该结果差异的原因可能由于小鼠的创面是人为制造的急性创面，无法完全模拟慢性的糖尿病足溃疡创面，但是结果仍表明TTT技术能降低M1/M2比值，刺激巨噬细胞极化平衡重建以促进创面愈合。

4.4 干细胞动员

除了造血干细胞外，骨髓中还有骨髓间充质干细胞。有学者^[26-27]已经证实，在糖尿病小鼠中，间充质干细胞除了成骨作用外，还能迁移至损伤部位并在伤口愈合中发挥积极作用。趋化因子及其受体是诱导间充质干细胞归巢至创伤部位发挥作用的重要媒介，其中基质细胞衍生因子-1/趋化因子受体4(SDF-1/CXCR4)通路是研究较多的一个活化通路^[28]。SDF-1/CXCR4通路可以活化磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路，增加骨髓间充质干细胞向创伤部位的迁移^[29]。归巢到创伤部位的骨髓间充质干细胞具有多向分化潜能，可以通过调节VEGF等细胞因子的分泌、促进新生血管形成改善血供、抑制创伤部位炎症反应等方式对糖尿病伤口愈合起到积极作用^[30-31]。

有学者^[32]测量了TTT术前、术后1个月及术后3个月的血浆SDF-1的平均值，分别为220.19 pg/mL、368.46 pg/mL、318.22 pg/mL，术后1个月即骨搬移完成时的SDF-1浓度较术前显著上升，且术后3个月仍维持在较高水平，提示TTT术后的干细胞动员作用是持续性，术后SDF-1/CXCR4信号通路被持续激活，进一步诱导骨髓间充质干细胞向创面归巢，通过抑制炎症、改善微循环等方式促进创面愈合。

目前，TTT技术仍存在许多局限性：在临床方面，TTT的术式仍缺少统一的标准，临床报道的病例数量也比较有限，缺乏长期的疗效随访观察；在机制方面，开窗效应仍缺乏进一步的研究，更多细胞因子报道变化及巨噬细胞激活通路等方面都有待进一步完善。更详实的理论基础将进一步发掘TTT的潜能，为治疗糖尿病足提供更多新的思路。

综上所述，TTT技术手术创面小，操作简单，通过改善微循环可以大大提高糖尿病足溃疡愈合率及保肢率，为糖尿病足的治疗提供了一个新的选择。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。