2023, Vol. 30
2. 南通大学医学院, 南通 226001
2. Medical School of Nantong University, Nantong 226001, Jiangsu, China
特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一种以瘙痒为特征的慢性复发性炎症性疾病，患病率呈逐年上升趋势[1-3]。该病病程长，若控制不佳易反复发作，给患者带来沉重的疾病负担，严重影响其生活质量[4-6]。AD确切的发病机制目前尚不清楚，也无特效治疗方法，多以改善症状、减少和预防复发为主。
外用糖皮质激素（topical corticosteroids, TCS）为公认的一线治疗药物[7-8]。然而，皮质类固醇恐惧症是一个普遍的问题[9]，几乎所有患者或患儿父母都非常担心TCS的不良反应。因此，临床上许多患者治疗依从性差，病情易反复发作。2%克立硼罗软膏是一种外用的磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4, PDE4）抑制剂，作为一种治疗AD的新型外用药物，目前已被批准用于治疗2岁及以上轻至中度AD。多项临床研究[10-11]表明其安全有效，不良反应可耐受，可为TCS恐惧症患者的替代方案。本研究旨在探讨序贯外用0.05%地奈德乳膏与2%克立硼罗软膏治疗轻中度AD的疗效、安全性及复发率。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2021年7月至2022年8月南通大学附属医院皮肤科门诊收治的AD患者179例。纳入标准：（1）符合中国青少年/成人AD诊断标准或中国儿童AD临床诊断标准[8]；（2）采用受累体表面积（body surface area, BSA）对治疗前患者疾病严重程度进行评估，轻度AD定义为受累面积＜5% BSA，中度AD定义为受累面积5%~10% BSA或皮疹反复发作[12]。排除标准：（1）渗出性皮损较为明显；（2）就诊前2周内系统性使用糖皮质激素、免疫抑制剂或抗菌药物，就诊前1个月内曾使用生物制剂；（3）就诊前1周曾使用TCS或外用钙调磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors, TCIs）；（4）既往有肝肾功能不全、血液疾病或肿瘤病史。采用随机数字表法将患者随机分为序贯治疗组、地奈德组和克立硼罗组。本研究通过南通大学附属医院伦理委员会批准（2021-L050），所有患者或者患儿监护人均知情同意并签署知情同意书。
1.2 治疗方法序贯治疗组患者外用0.05%地奈德乳膏，2次/d，连续治疗2周，然后换用2%克立硼罗软膏，2次/d，继续治疗2周；地奈德组外用0.05%地奈德乳膏，2次/d，连续治疗2周，接着每周2次再治疗2周；克立硼罗组外用2%克立硼罗软膏，2次/d，连续使用4周。
外用药使用方法、剂量和注意事项：（1）均匀涂抹，之后轻柔按摩使药物吸收；（2）1个指尖单位为管口直径为5 mm的标准药膏管中挤出的覆盖成人食指指尖1个关节长度的药膏剂量；（3）局部皮肤干爽，合理洗浴，避免机械、化学物质、过度干燥和高温等刺激；（4）合理使用润肤剂。
1.3 疗效观察及指标（1）观察患者皮损变化情况，采用特应性皮炎评分（scoring atopic dermatitis, SCORAD）[12]综合评估患者治疗前后和停药4周后疾病严重程度。（2）疗效判定，疗效指数＝（治疗前后评分差值/治疗前评分）×100%。痊愈、显效、好转和无效的疗效指数分别为≥95%、50%~94%、30%~49%和＜30%。有效率＝（痊愈和显效例数总和/总例数）×100%。（3）复发情况，复发定义为达到痊愈及显效标准的患者停药4周后SCORAD评分超过该患者停药时的评分。复发率＝（复发例数/有效总例数）×100%。（4）不良反应，观察治疗期间有无不良反应发生，记录临床表现，并计算不良反应发生率。
1.4 统计学处理采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni检验；计数资料以n（%）表示，组间及两两比较均采用χ2检验。统计学检验均为双侧检验，组间比较检验水准（α）为0.05，两两比较检验水准（α）为0.016 7。
2 结果 2.1 一般资料比较共纳入患者179例，坚持治疗4周的共158例，其中序贯治疗组57例、地奈德组48例、克立硼罗组53例。结果（表 1）显示：3组患者的性别、年龄和治疗前SCORAD评分差异无统计学意义。
| 指标 | 序贯治疗组(n＝57) | 地奈德组(n＝48) | 克立硼罗组(n＝53) | P值 |
| 性别 | ||||
| 男/女 | 27/30 | 23/25 | 26/27 | 0.984 |
| 年龄/岁 | 8.8±7.9 | 8.6±6.7 | 8.2±6.4 | 0.942 |
| SCORAD评分 | ||||
| 治疗前 | 23.97±14.21 | 25.70±12.04 | 22.85±12.37 | 0.420 |
| 治疗后 | 6.69±6.31 | 5.39±4.25 | 11.25±8.82*△ | ＜0.001 |
| 疗效指数/% | 70.0±19.7 | 75.5±17.6 | 53.0±19.3*△ | ＜0.001 |
| 疗效判断n(%) | ||||
| 痊愈 | 9(15.8) | 10(20.8) | 2(3.8) | — |
| 显效 | 38(66.7) | 32(66.7) | 27(50.9) | — |
| 好转 | 8(14.0) | 6(12.5) | 18(34.0) | — |
| 无效 | 2(3.5) | 0 | 6(11.3) | — |
| 有效率/% | 82.5 | 87.5 | 54.7*△ | ＜0.001 |
| *P＜0.05与序贯治疗组比较，△P＜0.05与地奈德组比较。 | ||||
结果（表 1）显示：药物治疗4周后，3组患者SCORAD评分差异有统计学意义（P＜0.001）；两两比较发现，序贯治疗组和地奈德组之间SCORAD评分差异无统计学意义[（6.69±6.31）分vs（5.39±4.25）分]，但都显著低于克立硼罗组[（11.25±8.82）分]。
序贯治疗组、地奈德组、克立硼罗组的疗效指数分别为（70.0±19.7）%、（75.5±17.6）%、（53.0±19.3）%，3组间差异有统计学意义（P＜0.001）；两两比较发现，序贯治疗组与地奈德组差异无统计学意义，但都显著高于克立硼罗组（P＜0.001）。
序贯治疗组痊愈9例，显效38例，有效率82.5%；地奈德组痊愈10例，显效32例，有效率87.5%；克立硼罗组痊愈2例，显效27例，有效率54.7%，3组间有效率差异有统计学意义（χ2＝17.167，P＜0.001）。两两比较发现，序贯治疗组和地奈德组之间差异无统计学意义（χ2＝0.513），序贯治疗组有效率显著高于克立硼罗组（χ2＝9.895，P＝0.002）。
2.3 复发率结果（表 2）显示：序贯治疗组共随访47例，复发6例，复发率为12.8%；地奈德组随访42例，复发13例，复发率为31.0%；克立硼罗组随访29例，复发4例，复发率为13.8%。3组患者复发率差异无统计学意义。
| 指标 | 序贯治疗组(n＝57) | 地奈德组(n＝48) | 克立硼罗组(n＝53) | P值 |
| 复发/随访n | 6/47 | 13/42 | 4/29 | |
| 复发率/% | 12.8 | 31.0 | 13.8 | ＞0.05 |
| 不良反应n(%) | ||||
| 色素沉着 | 2(3.5) | 5(10.4) | 0 | |
| 色素减退 | 3(5.3) | 4(8.3) | 0 | |
| 毛细血管扩展 | 0 | 2(4.2) | 0 | |
| 皮肤烧灼感 | 0 | 0 | 1(1.9) | |
| 刺痛感 | 0 | 0 | 2(3.8) | |
| 瘙痒加剧 | 0 | 0 | 1(1.9) | |
| 一过性荨麻疹 | 0 | 0 | 1(1.9) | |
| 不良反应发生率/% | 8.8 | 22.9 | 9.5 | ＞0.05 |
结果（表 2）显示：3组患者均未出现严重药物不良反应。序贯治疗组出现色素沉着2例、色素减退3例，不良反应发生率为8.8%；地奈德组出现毛细血管扩张2例、色素沉着5例及色素减退4例，不良反应发生率为22.9%；克立硼罗组出现皮肤烧灼感1例、刺痛2例、瘙痒加剧1例及一过性荨麻疹1例，不良反应发生率为9.5%。3组患者不良反应发生率差异无统计学意义。
3 讨论AD是一种可影响各个年龄段的慢性炎症性疾病，其临床表现随年龄和病程而异，通常表现为瘙痒和湿疹样病变，反复发作，以轻度至中度居多，部分可合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病[13]。有些患者症状会在青春期消退，但部分患者的症状会持续到成年[14]。
AD的发病机制复杂，目前仍未完全阐明，可能是遗传、皮肤屏障功能障碍、免疫紊乱、微生物感染、环境、饮食、心理等多种因素共同作用的结果[15]。治疗AD的方法众多，其中局部疗法是最基本的，例如治疗轻至中度AD的主要手段是局部外用TCS和TCIs[16]。然而，长期使用TCS可能存在毛细血管扩张、皮肤萎缩等皮肤及其他系统不良反应[17]。此外，大部分患者对糖皮质激素过度恐惧、抵抗心理严重[9]、依从性较差，导致药物使用不规范、不规律，从而影响疾病控制情况，病情容易反复发作。虽然2000年后TCIs的出现为AD控制炎症与瘙痒症状提供了新的手段，但其起效缓慢，使用早期容易产生烧灼和皮肤刺激症状，长期使用与淋巴瘤和皮肤癌的关系尚不确定，临床应用受限[18]。鉴于目前局部外用药物的局限性，迫切需要寻找安全性更好的新药用于AD治疗。
在几种已被确定为AD潜在治疗靶点的促炎分子中，PDE4是角质形成细胞以及免疫和神经系统细胞中最常见的PDE。PDE可水解环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）。在AD患者中，PDE活性增加，细胞内cAMP水平降低，白细胞介素（interleukin, IL）-4、IL-13、IL-31和IL-22等细胞因子通常过表达。抑制PDE4会增加细胞内cAMP水平，从而抑制促炎细胞因子和T细胞细胞因子的产生[19]。2%克立硼罗软膏是一种新型的局部PDE4抑制剂，已被批准用于治疗2岁及以上的轻中度AD患者。软膏中的硼化学成分可形成有效渗透人体皮肤的低分子量分子，该分子可快速代谢为不影响细胞因子释放或PDE4活性的非活性代谢物，因此可以降低发生全身性不良反应的风险[20]。在短期研究中，2%克立硼罗软膏治疗可早期和持续降低疾病严重程度和瘙痒严重程度，并改善AD的其他体征和症状，如红斑、渗出、剥脱和苔藓样变等，且具有良好的耐受性，其良好的安全性可长期（长达52周）保持。治疗后的不良事件大多是轻至中度，最常见的表现为应用部位疼痛和感觉异常，如烧灼或刺痛，有时还有局部瘙痒，其他少见的不良反应包括特应性皮炎加重、感染、接触性荨麻疹等，大多可自行缓解，很少有患者因不良事件而停止治疗。使用2%克立硼罗软膏进行短期和长期局部治疗后，应用部位疼痛的发生率很低[10, 21-22]。
本研究观察序贯使用0.05%地奈德乳膏与2%克立硼罗软膏对轻至中度AD的疗效、安全性及复发率的影响。结果发现，序贯外用糖皮质激素与2%克立硼罗软膏在改善患者疾病严重程度和治疗疗效方面与单用糖皮质激素的差异无统计学意义；与单用2%克立硼罗软膏相比，序贯治疗可以更好地改善疾病严重程度并提高疗效。停药4周后，序贯外用组的复发率与单用2%克立硼罗软膏组基本相当，但低于单用糖皮质激素组。不良反应发生率方面，序贯治疗组低于单药治疗组，说明序贯用药可以减少TCS的使用时间，减轻激素可能产生的不良反应。另外，序贯使用时先用0.05%地奈德乳膏治疗可以早期、快速、有效地控制炎症，并减少使用2%克立硼罗软膏时产生的刺激症状。两者序贯使用治疗轻至中度AD，可以扬长避短、提高疗效、降低不良反应发生率、减少疾病复发。
综上所述，轻至中度AD患者联合序贯使用0.05%地奈德乳膏与2%克立硼罗软膏临床疗效好、不良反应少、复发率低，值得临床推广应用。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
| [1] |
SILVERBERG J I, BARBAROT S, GADKARI A, et al. Atopic dermatitis in the pediatric population: a cross-sectional, international epidemiologic study[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2021, 126(4): 417-428. e2.
[DOI]
|
| [2] |
BYLUND S, KOBYLETZKI L B, SVALSTEDT M, et al. Prevalence and incidence of atopic dermatitis: a systematic review[J]. Acta Derm Venereol, 2020, 100(12): adv00160.
[DOI]
|
| [3] |
BARBAROT S, AUZIERE S, GADKARI A, et al. Epidemiology of atopic dermatitis in adults: results from an international survey[J]. Allergy, 2018, 73(6): 1284-1293.
[DOI]
|
| [4] |
ABUABARA K, YU A M, OKHOVAT J P, et al. The prevalence of atopic dermatitis beyond childhood: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies[J]. Allergy, 2018, 73(3): 696-704.
[DOI]
|
| [5] |
SACOTTE R, SILVERBERG J I. Epidemiology of adult atopic dermatitis[J]. Clin Dermatol, 2018, 36(5): 595-605.
[DOI]
|
| [6] |
CHOVATIYA R, SILVERBERG J I. Evaluating the longitudinal course of atopic dermatitis: implications for clinical practice[J]. Am J Clin Dermatol, 2022, 23(4): 459-468.
[DOI]
|
| [7] |
EICHENFIELD L F, TOM W L, BERGER T G, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies[J]. J Am Acad Dermatol, 2014, 71(1): 116-132.
[DOI]
|
| [8] |
中华医学会皮肤性病学分会免疫学组, 特应性皮炎协作研究中心. 中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2020, 53(2): 81-88. Atopic Dermatitis Working Group, Immunology Group, Chinese Society of Dermatology. Guideline for diagnosis and treatment of atopic dermatitis in China (2020)[J]. Chinese Journal of Dermatology, 2020, 53(2): 81-88. [CNKI] |
| [9] |
LI A W, YIN E S, ANTAYA R J. Topical corticosteroid phobia in atopic dermatitis: a systematic review[J]. JAMA Dermatol, 2017, 153(10): 1036-1042.
[DOI]
|
| [10] |
HOY S M. Crisaborole ointment 2%: a review in mild to moderate atopic dermatitis[J]. Am J Clin Dermatol, 2017, 18(6): 837-843.
[DOI]
|
| [11] |
PUAR N, CHOVATIYA R, PALLER A S. New treatments in atopic dermatitis[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2021, 126(1): 21-31.
[DOI]
|
| [12] |
CHOPRA R, VAKHARIA P P, SACOTTE R, et al. Severity strata for Eczema Area and Severity Index (EASI), modified EASI, Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD), objective SCORAD, Atopic Dermatitis Severity Index and body surface area in adolescents and adults with atopic dermatitis[J]. Br J Dermatol, 2017, 177(5): 1316-1321.
[DOI]
|
| [13] |
CHIESA FUXENCH Z C, BLOCK J K, BOGUNIEWICZ M, et al. Atopic dermatitis in America study: a cross-sectional study examining the prevalence and disease burden of atopic dermatitis in the US adult population[J]. J Invest Dermatol, 2019, 139(3): 583-590.
[DOI]
|
| [14] |
FRAZIER W, BHARDWAJ N. Atopic dermatitis: diagnosis and treatment[J]. Am Fam Physician, 2020, 101(10): 590-598.
|
| [15] |
THORSTEINSDOTTIR S, STOKHOLM J, THYSSEN J P, et al. Genetic, clinical, and environmental factors associated with persistent atopic dermatitis in childhood[J]. JAMA Dermatol, 2019, 155(1): 50-57.
[DOI]
|
| [16] |
KAPUR S, WATSON W, CARR S. Atopic dermatitis[J]. Allergy Asthma Clin Immunol, 2018, 14(Suppl 2): 52.
|
| [17] |
UMAR B U, RAHMAN S, DUTTA S, et al. Management of atopic dermatitis: the role of tacrolimus[J]. Cureus, 2022, 14(8): e28130.
|
| [18] |
WU P C, HUANG I H, LIU C W, et al. Topical calcineurin inhibitors and risk of lymphoma: a systematic review and meta-analysis[J]. J Dtsch Dermatol Ges, 2021, 19(9): 1265-1269.
|
| [19] |
WANG D E, BECK L A. Immunologic targets in atopic dermatitis and emerging therapies: an update[J]. Am J Clin Dermatol, 2016, 17(5): 425-443.
[DOI]
|
| [20] |
RIAHI A, LAM J M. Crisaborole 2% ointment for mild-to-moderate atopic dermatitis[J]. Skin Therapy Lett, 2021, 26(1): 1-4.
|
| [21] |
PALLER A S, TOM W L, LEBWOHL M G, et al. Efficacy and safety of crisaborole ointment, a novel, nonsteroidal phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor for the topical treatment of atopic dermatitis (AD) in children and adults[J]. J Am Acad Dermatol, 2016, 75(3): 494-503. e6.
[DOI]
|
| [22] |
FAHRBACH K, TARPEY J, WASHINGTON E B, et al. Crisaborole ointment, 2%, for treatment of patients with mild-to-moderate atopic dermatitis: systematic literature review and network meta-analysis[J]. Dermatol Ther (Heidelb), 2020, 10(4): 681-694.
[DOI]
|
