脓毒症是人体感染病原体后免疫失调导致的器官功能障碍^[1]，是患者入ICU的主要原因之一，死亡率高达26%^[2-3]。脓毒症的病理生理改变包括炎症反应失衡、免疫功能障碍、线粒体损伤及凝血功能障碍^[4]。在脓毒症发病过程中，一些生物标志物的水平会发生特异性改变^[5]，筛选并利用具有预后指导价值的生物学标志物，有助于早期识别高危患者并及时进行干预^[6]。

乳酸是一种反映组织灌注的生物标志物，其血清浓度与住院患者死亡率正相关^[7]，提高乳酸清除率有助于改善预后^[8]。2004年和2008年发表的脓毒症相关指南^[9-11]中指出：脓毒症患者乳酸水平高提示组织灌注不足，需要积极复苏。脓毒症患者中，乳酸水平高可能是由于乳酸清除受损或乳酸产生增加^[12]。C反应蛋白（CRP）是提示机体炎性状态的重要指标，在脓毒症的早期诊断、严重程度评价^[13-14]和预后评估^[15]中有一定价值。降钙素原（PCT）在细胞受到细菌毒素刺激时释放，与感染和器官功能障碍的严重程度相关^[16-17]。

本研究分析脓毒症患者诊断早期的乳酸、CRP、PCT、序贯器官衰竭（SOFA）评分^[18]、急性生理学与慢性健康状况Ⅱ（APACHⅡ）评分^[18]以及48 h乳酸清除率等指标，探讨影响脓毒症患者90 d死亡率的危险因素，并构建预后预测模型。

回顾性分析2015年6月至2017年12月收治于复旦大学附属中山医院急诊重症监护室的202例脓毒症患者的临床资料。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）符合脓毒症“Sepsis 3.0”^[18]的诊断标准）；（3）入院后接受积极的液体复苏及对症治疗。排除标准：（1）入院后3 d内死亡；（2）入院48 h内没有乳酸记录；（3）孕产妇；（4）既往存在肝肾功能不全、恶性肿瘤、器官移植、血液系统疾病或自身免疫性疾病病史的患者。根据90 d生存情况，将患者分为存活组（n＝142）和死亡组（n＝60）。本研究获得复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2022-287R），所有患者知情并签署知情同意书。

（1）患者的年龄、性别、感染部位、ICU住院天数等基本情况。（2）入院时的动脉血乳酸含量、PCT、CRP等相关实验室指标；入院48 h动脉血乳酸含量。动脉血乳酸含量由丹麦雷度abl80 b型血气分析仪测定，采用全血乳酸检测法（酶电极法）测定动脉血乳酸值，包含动脉血气分析和电解质等。（3）入院时、入院72 h、出院时的SOFA评分与APACHEⅡ评分；（4）48 h乳酸清除率。48 h乳酸清除率＝（初诊乳酸值－48 h乳酸值）/初诊乳酸值×100%。

采用SPSS 22.0及R语言进行统计学分析。本研究中所有计量资料均不符合正态分布，以M（P₂₅, P₇₅）表示，采用Wilcoxon秩和检验进行比较。多因素分析采用logistic回归分析。基于logistic回归分析的结果构建Nomogram模型，并进行受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC）验证模型的预测效能。检验水准（α）为0.05。

结果（表 1）显示：共纳入202例患者，存活组142例，死亡组60例。其中，男性130例（64.36%），女性72例（35.64%）；中位年龄69岁；中位ICU住院天数12 d。两组患者的年龄、性别差异无统计学意义，死亡组患者ICU住院天数显著短于存活组患者（P＝0.003），死亡组患者肺部感染率（78.33% vs 64.8%, P＝0.047）及休克发生率（43.3% vs 18.31%, P＜0.001）显著高于存活组患者。死亡组患者的CRP（P＜0.001）、乳酸（P＜0.001）均显著高于存活组患者。死亡组患者各时间段的SOFA评分（P＜0.001）和APACHEⅡ评分（P＜0.001）均显著高于存活组患者。存活组患者中位48 h乳酸清除率为20%，显著高于死亡组患者（﹣17%, P＜0.001）。

结果（表 2）显示：48 h乳酸清除率在不同感染部位中的差异无统计学意义。

采用LASSO回归模型，从单因素分析具有统计学差异的指标中筛选出SOFA评分、APACHEⅡ评分、乳酸、48 h乳酸清除率、CRP、PCT共6个非零系数指标（图 1）。以患者死亡结局为因变量（1＝“是”, 0＝“否”），将LASSO回归筛选出的变量作为自变量进行多因素logistic回归分析。结果（表 3）显示：APACHEⅡ评分（OR＝1.091, P＝0.011）、乳酸（OR＝1.589, P＜0.01）是脓毒症患者死亡的危险因素；48 h乳酸清除率（OR＝0.622, P＝0.021）是脓毒症患者死亡的保护因素。基于该三项指标构建Nomogram预测模型（图 2），预测指数可靠（C-index＝0.898）。根据患者相应变量值在Points线段上赋分后相加，在Total Points线段上得出总分，输出相应的预测概率。

图 1 LASSO回归模型 A：显示9个指标在LASSO模型中的系数，共筛选得到6个非零系数指标；B：LASSO模型结合10折交叉验证选择参数λ，虚线对应最优参数λ。

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图 2 脓毒症患者死亡风险的Nomogram预测模型

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对比模型和单项指标对脓毒症患者死亡风险的预测效能，结果（表 4）显示：48 h乳酸清除率、乳酸和APACHEⅡ评分三者联合对于脓毒症患者死亡风险预测的AUC为0.868，灵敏度为71.2%，特异度为88.1%。联合预测价值高于入院APACHEⅡ评分、入院SOFA评分、乳酸、乳酸清除率、CRP等单项指标。

脓毒症具有发病机制复杂、并发症多、进展快等特点，是目前ICU患者的主要死亡原因之一。脓毒症的早期病理生理改变是功能性的、可逆转的。因此，早期发现脓毒症预后的有效识别因素具有十分重要的意义。近年来，乳酸被证明为脓毒症患者预后的预测指标，特别是初始6 h内患者乳酸及其变化率，可以作为早期复苏的指导依据^[19]。正常个体每日产生15~20 mmol/kg乳酸，而乳酸产生增加或利用下降都会造成过量乳酸盐积聚，严重者导致乳酸酸中毒。乳酸酸中毒的病因可分为2类，一类是组织氧合明显受损相关的病因（A型），另一类是氧合全身性受损不存在或不明显的病因（B型）。A型乳酸酸中毒绝大多数是血容量不足引起的休克、心力衰竭，或者脓毒症、心跳呼吸骤停导致的组织灌注不足^{[12, 20-22]}。而B型乳酸酸中毒主要与糖尿病患者服用二甲双胍、恶性肿瘤、酗酒、HIV感染、线粒体障碍等有关，其发生乳酸酸中毒的概率非常低^[23-26]。1999年的一项回顾性研究^[23]共收录11 800例患者，这些患者平均接受二甲双胍治疗约2年，其中仅2例患者发生乳酸酸中毒。本研究结果显示：乳酸酸中毒与疾病的严重程度和预后密切相关。两组患者中，死亡组患者的乳酸水平显著高于存活组患者的乳酸水平，乳酸是脓毒症患者死亡的独立危险因素。

CRP是传统炎症反应标志物，在肝脏中合成，可以被白介素-6（IL-6）上调的一种蛋白质^[27-28]。CRP在急性炎症中的作用尚不完全清楚。据报道，CRP可以结合微生物（和受损宿主细胞）的磷脂成分，促进其被巨噬细胞清除。尽管CRP作为成人脓毒症生物标志物的特异性较低，但其对于筛查新生儿脓毒症具有十分重要的价值^[29]。本研究中，死亡组患者的入院CRP水平高于存活组患者，多因素分析结果显示，CRP是脓毒症患者死亡的独立危险因素。因此，脓毒症患者的CRP明显升高时，应密切关注病情变化，积极地采取治疗，以降低患者病死率。

多项研究^[30-31]指出，乳酸的动态变化，尤其是患者初始6 h内的乳酸变化，对于脓毒症患者预后有较强的指导作用。Nguyen等^[30]研究发现：乳酸盐清除率每增加10%，院内死亡率相应降低11%；48 h乳酸清除率可以作为脓毒症患者预测预后的指标。本研究发现，48 h乳酸清除率可以很好地评估住院患者的预后，其水平与患者SOFA评分、APACHEⅡ评分负相关，即乳酸清除率越高，患者病情越轻。

APACHEⅡ评分在临床上广泛用于ICU急危重症患者预后效果的评估，对于缺氧缺血性疾病患者的预后评估具有较高的灵敏度，分值越高提示患者预后效果越差^[30]。SOFA评分用于序贯评估脓毒症所致危重症患者器官功能障碍的严重程度^[30]。由于危重症患者中常见多器官功能障碍，SOFA评分也可用于预测其他原因所致器官衰竭患者的死亡率，包括对乙酰氨基酚过量所致急性肝衰竭、慢性肝衰竭和癌症患者，以及接受了心脏手术或造血干细胞移植的患者^[32-33]。本研究结果表明：存活组患者与死亡组患者SOFA评分与APACHEⅡ评分差异均存在统计学意义。其中，APACHEⅡ评分是患者死亡的独立危险因素，提示对脓毒症患者进行病情评估时，应重视APACHEⅡ评分，评分较高的患者应警惕病情进展。

本研究存在一定局限性。研究的样本量较小，且为单中心研究，研究结果及构建模型的普适性有待进一步验证。综上所述，生物学标志物水平及其变化对脓毒症患者预后预测有十分重要的临床意义，本研究所构建的联合乳酸、48 h乳酸清除率和APACHEⅡ评分的脓毒症患者死亡预测模型具有较高的可信度，可应用于临床实践。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。