2022, Vol. 29
2. 上海交通大学附属第一人民医院消化内科, 上海 200080;
3. 上海中医药大学附属市中医医院消化内科, 上海 200071
2. Department of Gastroenterology, Shanghai General Hospital, Shanghai 200080, China;
3. Department of Gastroenterology, Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200071, China
胆总管结石随年龄增长，发病率逐渐升高。按照结石形成部位，胆总管结石可分为原发性胆总管结石和继发性胆总管结石。原发性胆总管结石于胆总管腔内形成，继发性胆总管结石是肝内胆管结石、胆囊结石移行至胆管所致。大多数胆总管结石可通过内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)及乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy, EST)进行成功取石[1]。但取石后结石易复发，研究[2-3]发现术后1年内，胆总管结石复发率高达25%。患者机体代谢、饮食、解剖结构，是否给予药物预防治疗，以及术中决策方案均与结石复发有关[4]。
本研究通过分析接受ERCP治疗的胆总管结石患者的临床特点、留置支架与否及结石复发情况，探讨利胆药物能否预防结石复发，并通过给予经ERCP完全取石患者胆宁片，进一步分析利胆药物对结石复发的影响。
1 资料与方法 1.1 回顾性分析回顾性纳入上海交通大学附属第一人民医院2017年1月1日至12月31日收治的胆总管结石患者。纳入标准：（1）符合胆总管结石诊断标准；（2）术前经彩超、超声内镜、CT或MR等证实存在胆总管结石；（3）均成功实施ERCP术；（4）术后完成3个月至1年随访。排除标准：（1）不能进行ERCP治疗；（2）ERCP后出现严重并发症，转外科手术；（3）未完成随访。收集患者性别、年龄、ERCP取石情况、结石复发情况、积极接受药物治疗情况。
1.2 前瞻性分析前瞻性纳入2019年1月1日至2019年12月31日在上海交通大学附属第一人民医院因胆总管结石行ERCP的患者，建议术后接受利胆药物治疗。对于胆总管扩张内径≥1.2 cm、存在十二指肠乳头旁憩室、有碎石术史、有胆道支架等结石复发高危患者，建议ERCP术后24 h服用胆宁片（0.36 g/粒，4~5粒，每日3次）并连续服用大于24周，以预防结石复发。剔除既往胆宁片不耐受，及服药后有腹痛、腹胀、腹泻等药物相关不良反应者。记录入选患者基线资料、手术相关情况。本研究经医院伦理委员会审批并备案（2016004），患者知情并签署知情同意书。
患者术后每2~4周进行门诊或电话随访，连续随访48周。将胆宁片服用不足12周者作为短程组；坚持胆宁片治疗24周以上者作为长程组。剔除12周内停止服药或随访中断以及24周内随访中断者。随访期间胆总管结石复发或急性胆管炎发作为观察终点。留置胆道支架者，拔除支架时判断有无结石复发；完成48周随访者，记录有无结石复发。
1.3 统计学处理应用SPSS 22.0软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher概率法分析。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 回顾性分析 2.1.1 患者总体情况共纳入911例患者，患者筛选情况见图 1。其中男性457例、女性454例，年龄16~99岁，中位69岁。初次ERCP患者605例，男性307例、女性298例，年龄18~99岁，中位68岁；再次ERCP患者306例，男性150例、女性156例，年龄16~96岁，中位72岁。
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| 图 1 回顾性分析患者入选情况 |
605例初次ERCP患者中，301例（49.8%）留置胆道支架。306再次ERCP患者中，199例为前次留置支架，本次取石术后，69例（22.5%）更换胆道支架后继续留置。初次与再次ERCP患者留置支架比例差异有统计学意义（P＜0.000 1）。
2.1.3 结石复发情况605例初次ERCP患者中，176例结石复发，其中145例未规律服用利胆药物，大于80%患者术后坚持服用利胆药物短于12周。301例初次ERCP留置支架患者中，75例结石复发；复发患者随访期间，65例经历1次以上留置胆道支架（ERBD），70例胆管扩张＞2.0 cm。初次ERCP患者中，253例有乳头旁憩室，男性129例、女性124例，中位74岁，结石复发86例（34.0%）；352例无憩室，结石复发90例（25.6%）。有憩室患者结石复发率高于无憩室患者（P＜0.05）。
2.2 前瞻性分析 2.2.1 患者总体情况160例患者术后服用胆宁片，两组各80例，其中长程组58例、短程组64例随访至用药24周或终点（图 2）。结果（表 1）显示：两组患者年龄、性别、合并基础疾病、既往胆囊切除术和ERCP手术史等差异无统计学意义。共21例（17.2%）患者结石复发，男性13例、女性8例，包括长程组5例（8.6%）、短程组16例（25.0%，P＜0.05）。
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| 图 2 前瞻性分析患者入组情况 |
| 项目 | 长程组 （n＝58） |
短程组 （n＝64） |
P值 |
| 年龄/岁 | 68.12±2.09 | 70.17±2.03 | 0.484 |
| 性别n(%) | 0.580 | ||
| 男 | 31 (53.4) | 31 (48.4) | |
| 女 | 27 (46.6) | 33 (51.6) | |
| 合并症n(%) | 30 (51.7) | 42 (65.6) | 0.119 |
| 高血压 | 15 (25.9) | 17 (26.6） | 0.930 |
| 糖尿病 | 7 (12.1) | 12 (18.8) | 0.310 |
| 脑梗死 | 2 (3.45) | 4 (6.25) | 0.475 |
| 冠心病 | 3 (5.17) | 7 (10.9) | 0.246 |
| 慢性肝肾疾病 | 3 (5.17) | 2 (3.13) | 0.569 |
| ERCP手术史n(%) | 14 (24.1) | 16 (25.0) | 0.912 |
| 胆囊切除术史n(%) | 15 (25.9) | 22 (34.4) | 0.307 |
| 胆总管内径/cm | 1.89±0.49 | 1.86±0.41 | 0.736 |
| 碎石术n(%) | 9 (15.5) | 10 (15.6) | 0.987 |
| 留置胆道支架n(%) | 8 (13.8) | 9 (14.1) | 1.000 |
| 十二指肠乳头旁憩室n(%) | 21 (36.2) | 24 (37.5) | 0.883 |
| 结石复发n(%) | 5 (8.6) | 16 (25.0) | 0.029 |
结果（表 2）显示：两组胆总管结石复发患者一般资料、胆总管内径、留置支架比例、存在憩室者比例差异均无统计学意义。
| 项目 | 长程组 （n＝5） |
短程组 （n＝16） |
P值 |
| 年龄/岁 | 73.80±5.79 | 73.06±3.55 | 0.919 |
| 性别n(%) | 0.920 | ||
| 男 | 3 (60.0) | 10 (62.5) | |
| 女 | 2 (40.0) | 6 (37.5) | |
| 合并症n(%) | 2 (40.0) | 11 (68.8） | 0.248 |
| ERCP手术史n(%) | 2 (40.0) | 5 (31.2) | 0.717 |
| 胆囊切除术史n(%) | 1 (20.0) | 6 (37.5) | 0.469 |
| 胆总管内径/cm | 2.1±0.40 | 1.76±0.06 | 0.157 |
| 碎石术n(%) | 2 (40.0) | 3 (18.8) | 0.553 |
| 留置胆道支架n(%) | 1 (20.0) | 3 (18.8) | 1.000 |
| align="left"十二指肠乳头旁憩室n(%) | 2 (40.0) | 5 (31.2) | 1.000 |
目前大多数胆总管结石患者可以通过ERCP行取石治疗，并彻底清除胆管内结石。然而，ERCP取石术后胆总管结石再次复发率高达25%。ERCP术中行内镜下括约肌切开术（EST），扩大了乳头开口，利于结石取出，但同时也导致部分Oddi’s括约肌生理功能丧失[5]，这可能是结石复发的原因之一。尽管术后1周、1个月至1年的随访中，Oddi’s括约肌张力逐渐回升，但仍然低于生理水平[6-7]。Zhang等[8]研究通过钡剂造影，观察到造影剂通过Oddi’s括约肌开口反流至胆总管及肝内胆管，且反流程度与结石复发密切相关，提示肠内容物反流造成的微生物感染与结石形成密切相关。
Arteta等[9]的研究显示，80.5%褐色结石可培养出细菌，以肠球菌最多见。细菌参与结石形成的机制复杂，部分细菌可产生水解酶，主要包括β-葡萄糖醛酸苷酶、磷脂酶A和结合胆汁酸水解酶。其中，β-葡萄糖醛酸苷酶可作用于胆红素二糖醛酸酶，使其失活，进而导致胆红素钙的沉淀[10]。产气荚膜梭菌对胆红素二葡萄糖醛酸内酯的清除作用远大于大肠杆菌和克雷伯菌，原因即为产气荚膜梭菌产生的β-葡萄糖醛酸苷酶活性为大肠杆菌和克雷伯菌的34倍。此外，在原发性胆总管结石中均发现有一种或多种细菌产生的黏液，表明细菌黏液的产生对于胆结石的形成和胆管的阻塞很重要。本课题组前期研究[11]显示，原发性胆总管结石患者与ERCP术后再发结石患者胆道微生态存在差异，且与胆道肿瘤患者胆道微生物门和属不同。因此，对胆道微生态多样化形成原因及其与人体内环境相互作用机制进行探讨，有助于改善ERCP术后胆总管结石患者胆道微生态，进而预防结石再发。
3.2 利胆药物预防结石形成机制利胆药物兼顾促进胆汁流动和减少肠内容物反流入胆道[12]。胆宁片由大黄、虎杖、青皮、陈皮、郁金、山楂、白茅根七味药材组成，具有利胆、消炎、防结石、促进肠蠕动等作用，对于慢性胆道感染、胆石症有较好的治疗效果。本课题组前期研究[11, 13]已证实，胆宁片能减少ERCP术后胆总管结石复发，且对肠道微生态有正向调控作用；胆宁片能抑制多药耐药蛋白2(MRP2)进入细胞内，上调部分肝脏代谢酶mRNA和蛋白[如细胞色素P4502B1(CYP2B1)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)]，转运蛋白[如胆盐输出泵(BSEP)和MRP2]，以及肾有机溶质转运蛋白β，使尿和胆道胆汁酸和胆红素的排泄增加。姜黄素作为胆宁片的主要活性成分之一，通过法尼醇X受体(FXR)调节胆汁酸代谢和炎症信号通路，保护α-萘基异硫氰酸酯(ANIT)诱发的胆汁郁积[14]。同时，胆宁片能上调肝细胞CYP7Al mRNA的表达，促进肝脏内胆固醇合成为胆汁酸，防止胆固醇过度累积，并下调肝细胞CYP2El mRNA的表达，从而减轻脂肪变性并增强肝细胞抗氧化能力[15]。柚皮素作为胆宁片的另一主要活性成分，能够激活过氧化物酶体增殖激活受体α（PPAR-α）和PPAR-γ脂肪酸氧化，同时抑制脂肪生成，致原代大鼠肝细胞中的脂肪酸氧化增加，而胆固醇和胆汁酸产生减少[16]。本研究中，胆宁片长程治疗降低了胆总管结石复发率，低于短程组（P＜0.05）。
3.3 留置支架影响ERCP术后留置支架对于结石复发的影响有一定争议。有研究[17]显示，留置支架是结石复发的独立危险因素。这是由于支架影响胆道运动，且胆盐易沉积在支架上，促进结石行成；同时浓缩的胆汁刺激胆道上皮黏膜，促使炎症细胞迁移、纤维蛋白和上皮细胞黏附，促进结石微粒析出并阻塞胆管。但也有研究[18]显示，留置支架患者结石复发率低于未留置支架者。本研究显示，由于患者高龄、行碎石术、术中发现较多胆泥等，初次ERCP后留置支架的患者较多，而再次ERCP后多数患者不需要留置支架。ERCP取石术后结石残余是早期复发的常见原因，因此对于大量胆泥形成和碎石术后患者，留置支架可降低结石复发率，再次ERCP可顺利拔除支架。
综上所述，本研究显示，初次ERCP患者留置支架比例高于再次ERCP患者；大于80%初次ERCP患者术后坚持服用利胆药物短于12周，ERCP术后服用胆宁片24周以上患者复发率低于服用胆宁片短于12周患者，表明坚持规律服用利胆药物能降低胆总管结石复发率。胆宁片及类似利胆药物的活性成分参与胆汁酸及脂肪代谢，提示调控胆汁酸代谢，提高肝脏抗胆汁酸毒性，可能为预防胆总管结石的重要方向。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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