2022, Vol. 29
2. 山东省戴庄医院精神一科, 济宁 272000;
3. 复旦大学附属中山医院急诊科, 上海 200032
2. Department of Psychiatry, Shandong Daizhuang Hospital, Jining 272000, Shandong, China;
3. Department of Emergency, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
应激性溃疡(stress ulcer，SU)指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血，甚至穿孔[1]。SU是危重患者中一类常见的并发症[2]，可使原有疾病恶化，导致患者住院时间延长和死亡率升高[3]。预防性的治疗措施可显著降低患者的出血风险[4]，但是预防性药物如质子泵抑制剂(PPI)、H2受体阻滞剂和抗酸剂在增大患者胃内pH值的同时可能会导致医院获得性肺炎发生率的升高，可能还会增加肠道艰难梭菌感染的发生，同时增加患者经济负担[5]。
目前对于SU的研究主要集中在创伤、头颅手术等方向，对于脓毒症患者SU的研究较少。本研究探讨脓毒症患者发生SU的危险因素，旨在为高危患者更准确的预防性治疗提供参考，同时评估发生SU对脓毒症患者预后的影响。
1 资料与方法 1.1 研究对象通过电子病历系统回顾性选择2019年1月至2021年7月复旦大学附属中山医院急诊科重症监护室（EICU）收治的脓毒症患者344例。根据有无发生SU分为溃疡组和未溃疡组。本研究通过复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2021-615），所有患者均知情并签署知情同意书。
1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）入院时年龄大于18岁；（2）符合脓毒症3.0标准[6]；（3）诊断脓毒症后14 d内发生SU；（4）临床资料（住院病史及凝血、炎症指标等）完整。排除标准：（1）创伤、怀孕、有血液系统疾病；（2）肝硬化及食管胃底静脉曲张；（3）口咽部出血、咯血等吞入消化道；（4）有未愈的溃疡病史；（5）消化道肿瘤。
1.3 SU的诊断标准符合以下一项者诊断为SU：（1）出现明显的消化道出血症状（如呕血、便血等）；或无显性出血但胃肠引流液及大便潜血试验阳性，而机体无明显其他部位出血；（2）存在不明原因血红蛋白下降大于20 g/L，出现急腹症症状及体征，内镜检查显示胃肠道呈现以糜烂及溃疡为主的特征，尤其多见于胃底及胃体部[1]。
1.4 观察指标收集所有患者的年龄、性别、慢性病（如高血压、糖尿病和慢性器官功能不全）、急性脏器功能不全情况、首发感染的部位、生命体征、实验室检查数据和28 d存活情况。收集入EICU当天的外周血样本信息，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、IL-2R、IL-6、IL-8、前白蛋白、白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白等。根据收集到的临床信息和实验室数据计算入EICU第1天的APACHE Ⅱ评分。
1.5 统计学处理采用SPSS 23.0进行统计分析、作图。符合正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用logistic二项回归模型对患者出现SU的危险因素进行分析和评估；评估脓毒症患者28 d死亡的危险因素，以相关危险因素建立二元logistic回归预测模型，并纳入ROC曲线，计算曲线下面积(AUC)及相应的95%CI。采用双侧检验，检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 一般资料分析344例脓毒症患者中位年龄为67.5岁，男性患者占67.4%(232/344)，其中发生SU者占23.3%(80/344)。肺部为最常见的感染部位，占64.2%(221/344)。
结果（表 1）显示：溃疡组患者的年龄高于未溃疡组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；2组患者的性别、感染部位差异无统计学意义。在合并疾病方面，溃疡组合并慢性心功能不全和房颤的比例明显高于未溃疡组，差异有统计学意义(P＜0.05)；2组高血压、糖尿病、慢性肾脏病比例差异无统计学意义。溃疡组入EICU第1天出现急性脏器功能不全（循环、呼吸、肾脏）的比例显著高于未溃疡组(P＜0.05)，且入EICU第1天的APACHE Ⅱ评分与未溃疡组差异有统计学意义(P＜0.001)。溃疡组和未溃疡组的28 d死亡率分别为26.3%（21/80）和6.4%（17/264），差异有统计学意义(P＜0.001)。
| 指标 | 溃疡组 (n=80) |
未溃疡组 (n=264) |
P值 |
| 年龄/岁 | 70.5(63.0, 82.3) | 66(53.0, 78.3) | 0.023 |
| 男性n(%) | 54(67.5) | 178(67.4) | 0.990 |
| 脓毒症感染部位n(%) | |||
| 肺部 | 51(63.7) | 170(64.4) | 0.916 |
| 腹腔 | 14(17.5) | 47(17.8) | 0.950 |
| 泌尿道 | 7(8.8) | 24(9.1) | 0.926 |
| 软组织 | 1(1.3) | 3(1.1) | 1.000 |
| 其他或未知部位 | 7(8.8) | 20(7.6) | 0.732 |
| 合并疾病n(%) | |||
| 高血压 | 49(61.3) | 132(50.0) | 0.107 |
| 糖尿病 | 25(31.3) | 73(27.7) | 0.971 |
| 慢性心功能不全 | 11(13.8) | 13(4.9) | 0.008 |
| 心房颤动 | 11(13.8) | 16(6.1) | 0.029 |
| 慢性肾脏病 | 7(8.8) | 23(8.7) | 0.597 |
| 疾病的危重程度 | |||
| APACHE Ⅱ评分 | 15(10, 21) | 11(7, 16) | ＜0.001 |
| 休克n(%) | 24(34.1) | 33(14.3) | 0.001 |
| 呼吸衰竭n(%) | 58(82.9) | 143(56.2) | 0.001 |
| 急性肾功能损伤n(%) | 32(39.0) | 54(23.2) | 0.044 |
| 28 d死亡n(%) | 21(26.3) | 17(6.4) | ＜0.001 |
结果（表 2）显示：溃疡组IL-6、IL-8水平显著高于未溃疡组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
| 指标 | 正常参考范围 | 患者总体 | 溃疡组 | 未溃疡组 | P值 |
| TNF-α/(pg·mL-1) | ＜8.1 | 16.7 | 18.4(12.3, 32.1) | 15.6(10.0, 27.1) | 0.098 |
| IL-1β/(pg·mL-1) | ＜5.0 | 4.9 | 4.9(4.9, 8.1) | 4.9(4.9, 5.1) | 0.083 |
| IL-2R/(U·mL-1) | 223~710 | 1 062 | 1 184(741, 1 841) | 1 044(614, 1 636) | 0.070 |
| IL-6/(pg·mL-1) | ＜3.4 | 36.6 | 41.8(21.1, 134.3) | 34.2(15.2, 81.7) | 0.049 |
| IL-8/(pg·mL-1) | ＜62 | 39 | 62.5(22, 124) | 33(16.0, 81.8) | 0.001 |
单因素分析（表 3）显示：年龄、房颤、慢性心功能不全、白蛋白、前白蛋白、尿素氮、肌酐、总胆固醇、低密度脂蛋白、呼吸衰竭、APACHE Ⅱ评分、休克均是脓毒症患者发生SU的影响因素（P＜0.05）。
| 变量 | OR(95%CI) | P值 |
| APACHE Ⅱ评分 | 1.066(1.030~1.103) | ＜0.001 |
| 年龄 | 1.019(1.003~1.035) | 0.022 |
| 高血压 | 1.510(0.907~2.516) | 0.113 |
| 糖尿病 | 1.158(0.672~1.997) | 0.597 |
| 心房颤动 | 2.421(1.074~5.458) | 0.029 |
| 慢性心功能不全 | 3.017(1.294~7.031) | 0.014 |
| 慢性肾功能不全 | 1.158(0.406~2.984) | 0.971 |
| 休克 | 2.899(1.593~5.275) | ＜0.001 |
| 呼吸衰竭 | 2.098(1.214~3.628) | 0.008 |
| 肌酐 | 1.002(1.000~1.003) | 0.015 |
| 尿素氮 | 1.051(1.027~1.075) | ＜0.001 |
| 总胆固醇 | 0.773(0.607~0.984) | 0.037 |
| 三酰甘油 | 1.036(0.907~1.183) | 0.603 |
| 低密度脂蛋白 | 0.663(0.479~0.919) | 0.013 |
| 前白蛋白 | 0.993(0.988~0.999) | 0.021 |
| 白蛋白 | 0.931(0.884~0.980) | 0.006 |
| IL-6 | 1.001(1.000~1.002) | 0.133 |
| IL-8 | 1.001(1.000~1.001) | 0.807 |
将上述单因素分析结果中P＜0.05的指标纳入多因素分析，发现呼吸衰竭、尿素氮、休克是脓毒症患者发生SU的独立危险因素（P＜0.05，表 4）。
| 变量 | OR(95%CI) | P值 |
| 呼吸衰竭 | 3.408(1.604~7.239) | 0.001 |
| 尿素氮 | 1.046(1.003~1.090) | 0.035 |
| 休克 | 2.427(1.145~5.144) | 0.021 |
单因素分析（表 5）显示：年龄、发生SU与否、APACHE Ⅱ评分是脓毒症患者28 d死亡的影响因素。
| 变量 | OR(95%CI) | P值 |
| 年龄 | 1.031(1.007~1.055) | 0.010 |
| 应激性溃疡 | 5.171(2.569~10.411) | ＜0.001 |
| APACHE Ⅱ评分 | 1.118(1.069~1.169) | ＜0.001 |
| 高血压 | 0.818(0.414~1.618) | 0.546 |
| 糖尿病 | 1.517(0.749~3.070) | 0.247 |
| 慢性肾功能不全 | 0.886(0.255~3.071) | 0.848 |
| 慢性心功能不全 | 2.167(0.763~6.155) | 0.147 |
| 心房颤动 | 0.393(0.148~1.045) | 0.061 |
将上述单因素分析结果中P＜0.05的指标纳入多因素分析，发现发生SU与否、APACHE Ⅱ评分是脓毒症患者28 d死亡的独立影响因素(P＜0.01，表 6)。
| 变量 | OR(95%CI) | P值 |
| 年龄 | 1.024(0.996~1.053) | 0.096 |
| 应激性溃疡 | 3.993(1.903~8.378) | ＜0.001 |
| APACHE Ⅱ评分 | 1.096(1.033~1.162) | ＜0.010 |
结果（图 1、表 7）显示：联合SU和APACHE Ⅱ评分可以得到最大的AUC (0.799，95CI% 0.724~0.873)，较单独SU或APACHE Ⅱ评分更有预测价值（P＜0.001）。
|
| 图 1 联合SU和APACHE Ⅱ评分预测脓毒症患者28 d死亡的ROC曲线 |
| 预测指标 | AUC | 95%CI | P值 |
| SU | 0.679 | 0.581~0.777 | ＜0.001 |
| APACHE Ⅱ评分 | 0.747 | 0.663~0.832 | ＜0.001 |
| 联合SU和APACHE Ⅱ评分 | 0.799 | 0.724~0.873 | ＜0.001 |
本研究共纳入344例脓毒症患者，其中发生SU的比例为23.3%，与既往研究（16.0%~48.3%）[7]相符。本研究发现，溃疡组的IL-6、IL-8的水平显著高于未溃疡组(P＜0.05)，反映了发生SU的脓毒症患者体内存在更加剧烈的炎症反应。研究[8]表明，应激反应发生时，在下丘脑-垂体轴相关激素的刺激下，细胞因子被大量释放入血，可以直接影响消化道黏膜的通透性。一项大鼠实验[9]发现，发生应激时IL-6水平会显著上升，且与溃疡的发生有关。本研究发现，溃疡组中基线发生急性器官衰竭(循环、肺脏、肾脏)的比例和危重评估评级(APACHE Ⅱ评分)均显著高于未溃疡组，表明入院时溃疡组的临床状况较未溃疡组更危重，表明危重的脓毒症患者更易合并SU和消化道出血。
本研究发现，年龄、前白蛋白、白蛋白、尿素氮、血肌酐、血脂(胆固醇、低密度脂蛋白)、房颤、慢性心功能不全、呼吸衰竭、休克均为脓毒症患者发生SU的影响因素。其中呼吸衰竭、尿素氮升高、休克是脓毒症患者发生SU的独立危险因素。机械通气已被公认为是发生SU的重要危险因素[10]；尿素氮则被用于评估活动性出血，2017年的一项研究[11]表明，24 h尿素氮水平升高可预测非静脉曲张性上消化道的再出血。本研究提示，高龄与脓毒症患者SU的发生有关，Fu[12]和Yang等[13]的研究中也报道了类似结果。房颤患者由于常使用抗凝药物，住院期间出现出血的风险会明显增加，故更容易出现SU出血。慢性心衰患者常合并消化道充血水肿，降低黏膜屏障的保护功能，在对抗细菌移位和应激反应时的炎症因子打击时防御能力下降，更容易出现黏膜的缺血坏死，从而导致溃疡形成和消化道出血。一项来自韩国的研究[14]证实了白蛋白、慢性心力衰竭对于非静脉曲张性上消化道出血的预测价值，纠正心衰和低白蛋白可能会使这部分脓毒症患者获益。本研究发现，低水平的总胆固醇和低密度脂蛋白是发生SU的危险因素。一项临床研究[15]也观察到发生急性上消化道出血患者的总胆固醇和低密度脂蛋白水平较未出血组更低，表明血脂代谢在SU的发生发展中可能起到一定的作用。
本研究发现，脓毒症住院期间出现SU是脓毒症患者28 d死亡的独立危险因素。发生SU时，大量的消化道出血会引起循坏衰竭，引起组织器官的低灌注甚至导致多脏器功能不全。尽管少量的消化道出血一般不会引起血流动力学的紊乱，但是丢失的血液在胃肠道蓄积，被破坏的红细胞释放出大量蛋白质，为局部细菌的繁殖提供了条件。另外，消化道SU的存在意味着局部胃肠道黏膜屏障功能的减弱，病原体和其释放的毒素可能由此进入血液循环，加重已有感染[16]。一项大型前瞻性队列研究[3]表明，有消化道出血的ICU患者死亡率高于无出血的患者。
综上所述，脓毒症患者发生SU时机体炎症反应更剧烈。年龄、前白蛋白、白蛋白、血脂(胆固醇、低密度脂蛋白)、尿素氮、血肌酐、房颤、慢性心功能不全、呼吸衰竭、休克为脓毒症患者发生SU的影响因素，早期识别并纠正可逆性因素可能有助于改善脓毒症患者的预后。本研究为危重脓毒症患者的治疗提供了一定的临床思路。但是，本研究为单中心、回顾性研究，总体样本量不大，存在一定的局限性，因此仍需要更大样本量的前瞻性研究和基础试验进行验证。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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