患者男性,52岁,2020年9月14日因“恶心、干呕、全身刺痒2月余”入院。上腹部MRI检查(图 1)提示肝门部胆管恶性肿瘤伴上方胆道系统扩张;PET/CT未见明确FDG代谢异常。实验室检查:总胆红素(TBIL)113.7 μmol/L,白蛋白(ALB)28 g/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)215 U/L,门冬氨酸氨基转移酶(AST)170 U/L,γ-谷氨酰转移酶(GGT)789 U/L,糖类抗原199(CA199)821 U/mL。结合病史、影像学资料及临床检验结果,诊断为肝门胆管癌(Bismuth-Corlette Ⅳ型)。考虑到患者梗阻性黄疸较重、肝功能差,难以耐受大范围肝脏切除术,手术风险高[1],遂于2020年9月22日行经皮肝穿刺胆道引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage, PTCD)+门静脉栓塞术(portal vein embolization, PVE),栓塞门静脉右支。
1.2 腹腔镜探查术介入术后2个月,患者来院复查,实验室检查:TBIL 14.4 μmol/L,ALB 45 g/L,ALT 28 U/L,AST 25 U/L,GGT 278 U/L,CA199 37.8 U/mL;肝脏CT体积测量(图 2)结果显示,总肝脏、肝左叶、肝右叶体积分别为1 438 cm3、743 cm3、695 cm3,病灶及左外叶体积分别为520 cm3、370 cm3。为进一步评估患者的肿瘤情况,于2020年11月19日行腹腔镜下探查术,术中见肿瘤累及肝脏S4段,根治性切除需行右三叶切除,结合术前肝脏体积测定,残余肝体积(future liver remnant, FLR)仅为26%,术后易发生小肝综合征(small-for-size syndrome, SFSS)而致肝衰竭[2]。术中清扫8a组淋巴结行冰冻病理未见癌转移,术后复查PET/CT排除肿瘤远处转移可能。鉴于患者PVE术后肝脏体积增生不足,肿瘤无肝外侵犯、腹腔种植以及远处转移的证据,向患者及家属充分告知病情,建议后续行挽救性肝移植手术。
1.3 挽救性肝移植术2020年12月25日,患者入院行同种异体原位肝移植手术。术中探查可见,肝脏呈淤胆状,无硬化,无腹水,肝总管见肿瘤,延及左右肝管,大小3 cm×2 cm,质硬,灰白色;肝门肿大淋巴结7枚,术中冰冻病理见门静脉旁淋巴结转移,门脉主干及分支未见癌栓。术后病理示肝门胆管癌,管周浸润型,Ⅱ级,单发肿瘤2.5 cm×2.5 cm×2 cm,肝Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ段内见卫星灶,无脉管侵犯,肝切缘未见癌累及;检出门静脉旁淋巴结3枚,其中1枚见异型腺体,结合病史考虑倾向转移性腺癌(1/3)。为预防复发,术后予以辅助性GEMOX方案(吉西他滨+奥沙利铂)化疗6疗程,同时联合仑伐替尼靶向治疗。患者末次随访时间为术后17个月,未见排异反应及肿瘤复发(图 3)。
2 讨论肝门胆管癌,又称Klatskin瘤,是最常见的胆管恶性肿瘤,占肝外胆管癌的58%~75%[3–5]。由于肝门胆管癌对放疗和化疗敏感性不高,外科手术仍然是根治的唯一手段。但多数患者早期症状不明显,确诊时已达中晚期,因而失去手术切除的机会[6]。即使进行手术,肿瘤解剖位置的特殊性也会给根治性切除带来不小的挑战。根治性切除是肝门胆管癌患者获得长期生存的必要条件,而半肝扩大切除术是治疗肝门胆管癌的标准方案。然而,大范围的肝切除术会导致FLR不足,极易发生SFSS,使得围手术期并发症的发生率和死亡率升高[2, 7]。Makuuchi等[8]首先将PVE应用于肝门胆管癌患者的术前准备,旨在诱导保留侧肝脏代偿性增生,从而降低肝切除术后肝功能衰竭的风险[9]。一项Meta分析[10]表明,大范围肝切除术前行PVE使FLR平均增加8%~27%,并发症发生率2.2%,提示PVE用于FLR不足的肝门胆管癌患者的有效性和安全性。通常,PVE术后前3周FLR增长较快,进入平台期后增长速度减慢[11]。按原计划,本例患者门静脉右支及其分支完全栓塞后,可以促进保留侧肝脏增生以增加FLR。然而,患者PVE术后2个月保留侧肝脏体积增生不足,FLR未达预期,只能采取肝移植术进行治疗。既往对于PVE术后FLR仍然代偿不足的患者,缺乏有效的对策,只能继续等待或再次接受PVE,无论选择哪一种方案,都可能因肿瘤进展而失去手术机会[12]。
近年来,随着手术技术的改良以及辅助治疗、新辅助治疗的快速发展,肝移植已经成为肝门胆管癌的重要治疗手段,但其具体的应用指征仍然存在争议。挽救性肝移植是针对肝细胞癌提出的一种治疗策略,指在供肝短缺的情况下,对既可手术切除又可肝移植的肝细胞癌患者先行根治性切除,当患者出现肿瘤复发或肝功能衰竭时再进行肝移植[13]。但在肝门胆管癌中,该治疗策略目前并无明确的定义。本例患者原拟PVE术后行扩大右半肝切除术,结果术中发现FLR不足以行右三叶切除,此时再行肝移植,这与挽救性肝移植传递的决策思想类似。从理论上讲,肝移植治疗肝门胆管癌无需平衡保留肝切缘与保留肝实质之间的矛盾,相较于肝切除术治愈机会更大。然而,肝移植在早期应用阶段,并没有达到预想中的治疗效果。在2000年发表的一项回顾性研究[14]中,共纳入了207例接受肝移植的肝门胆管癌患者,结果显示术后5年生存率约23%,超过半数的患者出现了术后复发,其中84%的患者在2年内复发,并且复发后的生存期几乎不超过1年。究其原因,可能在于缺乏合适的受者选择标准以及手术技术的不成熟。2004年,Heimbach等[15]采用新辅助放化疗联合肝移植的方案治疗肝门胆管癌,患者术后5年生存率达82%。与单纯肝移植相比,患者的预后有了显著的改善,但仍需更多的证据进行支持。随后,Rea等[16]研究表明,新辅助放化疗联合肝移植治疗肝门胆管癌相比于肝切除术具有更好的疗效。2种治疗方案术后1年、3年、5年的生存率分别为92% vs 82%、82% vs 48%、82% vs 21%(P=0.022)。虽然该研究存在单中心、小样本的缺陷,但以此为基础制定的肝门胆管癌肝移植的受者选择标准即Mayo标准逐渐被学界认可。Mayo标准[17-18]主要包括:(1)术前接受新辅助放化疗;(2)移植前行腹腔镜探查排除淋巴结转移;(3)影像学检查提示肿瘤长径≤3 cm。一项多中心研究[19]表明,Mayo标准通过严格选择受者以及联合新辅助治疗,可极大地改善患者的长期预后。但值得注意的是,术前长时间的新辅助治疗可能会使那些对放化疗不敏感的患者病情进展,从而失去手术机会。
肝门胆管癌术后易复发,尤其是合并淋巴结转移的患者。研究[20-21]表明,卡培他滨或吉西他滨用于术后辅助化疗可提高胆管癌患者的总体生存率。另外2项Meta分析[22-23]也报道了类似的结论,并指出术后辅助治疗对于R1切除或合并淋巴结转移的患者具有显著益处。基于上述研究,在肝移植术后给予患者GEMOX方案联合仑伐替尼进行辅助治疗。
目前,肝脏供体的短缺很大程度上限制了肝移植在肝门胆管癌中的应用。本例报告中,为了应对患者PVE术后肝脏体积增生不足的情况进行了挽救性肝移植,这是肝移植应用于肝门胆管癌治疗的一次新探索。对于肝门胆管癌肝移植的应用指征具有一定的补充意义。
利益冲突:所有作者声明不存在利益冲突。
[1] |
SHINDOH J, D TZENG C W, VAUTHEY J N. Portal vein embolization for hepatocellular carcinoma[J]. Liver Cancer, 2012, 1(3-4): 159-167.
[DOI]
|
[2] |
THIRUNAVUKARASU P, ALOIA T A. Preoperative assessment and optimization of the future liver remnant[J]. Surg Clin North Am, 2016, 96(2): 197-205.
[DOI]
|
[3] |
RIZVI S, GORES G J. Pathogenesis, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma[J]. Gastroenterology, 2013, 145(6): 1215-1229.
[DOI]
|
[4] |
ITO F, CHO C S, RIKKERS L F, et al. Hilar cholangiocarcinoma: current management[J]. Ann Surg, 2009, 250(2): 210-218.
[DOI]
|
[5] |
ZHAO W, ZHANG B Y, GUO X, et al. Expression of Ki-67, Bax and p73 in patients with hilar cholangiocarcinoma[J]. Cancer Biomark, 2014, 14(4): 197-202.
[DOI]
|
[6] |
CILLO U, FONDEVILA C, DONADON M, et al. Surgery for cholangiocarcinoma[J]. Liver Int, 2019, 39(S1): 143-155.
[DOI]
|
[7] |
CANNON R M, BROCK G, BUELL J F. Surgical resection for hilar cholangiocarcinoma: experience improves resectability[J]. HPB (Oxford), 2011, 14(2): 142-149.
|
[8] |
MAKUUCHI M, THAI B L, TAKAYASU K, et al. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report[J]. Surgery, 1990, 107(5): 521-527.
|
[9] |
李炜, 王敬晗, 姜小清. 肝门部胆管癌外科治疗争议与进展[J]. 中国实用外科杂志, 2020, 40(4): 472-476. LI W, WANG J H, JIANG X Q. Controversy and progress of surgical treatment for hilar cholangiocarcinoma[J]. Chinese Journal of Practical Surgery, 2020, 40(4): 472-476. [CNKI] |
[10] |
ABULKHIR A, LIMONGELLI P, HEALEY A J, et al. Preoperative portal vein embolization for major liver resection: a meta-analysis[J]. Ann Surg, 2008, 247(1): 49-57.
[DOI]
|
[11] |
胡宇, 许戈良. 选择性门静脉栓塞术的临床应用进展[J]. 肝胆外科杂志, 2010, 18(2): 148-150. HU Y, XU G L. Progress in clinical application of selective portal vein embolization[J]. Journal of Hepatobiliary Surgery, 2010, 18(2): 148-150. [CNKI] |
[12] |
刘金龙, 董家鸿. 肝门胆管癌临床治疗进展[J]. 河北医学, 2015, 21(6): 1005-1008. LIU J L, DONG J H. Progress in clinical treatment of hilar cholangiocarcinoma[J]. Hebei Medicine, 2015, 21(6): 1005-1008. [CNKI] |
[13] |
LIM C, SHINKAWA H, HASEGAWA K, et al. Salvage liver transplantation or repeat hepatectomy for recurrent hepatocellular carcinoma: an intent-to-treat analysis[J]. Liver Transpl, 2017, 23(12): 1553-1563.
[DOI]
|
[14] |
MEYER C G, PENN I, JAMES L. Liver transplantation for cholangiocarcinoma: results in 207 patients[J]. Transplantation, 2000, 69(8): 1633-1637.
|
[15] |
HEIMBACH J K, HADDOCK M G, ALBERTS S R, et al. Transplantation for hilar cholangiocarcinoma[J]. Liver Transpl, 2004, 10(10 Suppl 2): S65-S68.
|
[16] |
REA D J, HEIMBACH J K, ROSEN C B, et al. Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation is more effective than resection for hilar cholangiocarcinoma[J]. Ann Surg, 2005, 242(3): 451-461.
[DOI]
|
[17] |
GORES G J, DARWISH MURAD S, HEIMBACH J K, et al. Liver transplantation for perihilar cholangiocarcinoma[J]. Dig Dis, 2013, 31(1): 126-129.
[DOI]
|
[18] |
ROBLES R, SÁNCHEZ-BUENO F, RAMÍREZ P, et al. Liver transplantation for hilar cholangiocarcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(48): 9209-9215.
[DOI]
|
[19] |
DARWISH MURAD S, KIM W R, HARNOIS D M, et al. Efficacy of neoadjuvant chemoradiation, followed by liver transplantation, for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers[J]. Gastroenterology, 2012, 143(1): 88-98.
[DOI]
|
[20] |
PRIMROSE J N, FOX R P, PALMER D H, et al. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(5): 663-673.
[DOI]
|
[21] |
MIZUNO T, EBATA T, YOKOYAMA Y, et al. Adjuvant gemcitabine monotherapy for resectable perihilar cholangiocarcinoma with lymph node involvement: a propensity score matching analysis[J]. Surg Today, 2017, 47(2): 182-192.
|
[22] |
HORGAN A M, AMIR E, WALTER T, et al. Adjuvant therapy in the treatment of biliary tract cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(16): 1934-1940.
[DOI]
|
[23] |
RANGARAJAN K, SIMMONS G, MANAS D, et al. Systemic adjuvant chemotherapy for cholangiocarcinoma surgery: a systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Surg Oncol, 2020, 46(4 Pt A): 684-693.
|