癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）被美国国立综合癌症网络（NCCN）列为癌症患者的第六大生命体征^[1]。NCCN指南^[2]（2018年版）将CRF定义为与癌症或癌症治疗相关的，有关躯体、情感和（或）认知方面的，主观、持续、痛苦的疲乏感或疲惫感，与近期的活动量不符，可干扰患者日常生活及社会功能。CRF已成为困扰肺癌患者的首要症状^[3-4]，而化疗是引起肺癌患者CRF的首要原因^[5]，其发生率为76%~99%^[6-8]。而且，CRF是晚期肺癌患者最严重的症状之一^[9]。与一般性疲乏相比，CRF具有破坏性强、持续时间长、影响范围广、不能通过休息缓解等特点^[10-13]。

CRF与患者不良临床结局密切相关^[14]，严重时可导致患者减少治疗剂量，甚至中断或放弃化疗，影响患者的抗癌信心^[15]，最终影响患者的生存时间^[16-17]。CRF贯穿疾病发生、发展、治疗和预后的全程，是长期伴随症状。在与疾病长期斗争过程中，患者由于自身原因、社会环境、治疗因素的不同，可能呈现不同CRF的状况，但目前对此尚不明确。因此，本研究采用混合增长模型描述肺癌化疗患者CRF轨迹的不同类别，并探讨其影响因素，为针对性干预措施及全程CRF管理提供临床新思路。

1 资料与方法 1.1 研究对象

采用便利抽样法，前瞻性选择2020年12月至2021年12月因肺癌在复旦大学附属中山医院首次接受化疗的住院患者为研究对象。纳入标准：年龄≥18岁；经病理学或细胞学诊断为原发性支气管肺癌且进行首次化疗；Kamofsky功能状态（Kamofsky performance status, KPS）评分≥60分；无认知和交流障碍，愿意参与问卷调查。排除标准：肺癌手术患者，包括新辅助化疗及术后化疗患者；合并其他恶性肿瘤者；不知晓肺癌病情的患者。本研究获得复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2021-134R），研究对象均知情且签署知情同意书。

1.2 研究工具 1.2.1 一般资料调查表

在回顾相关文献的基础上，纳入可能对结局指标有影响的社会人口学资料和临床资料。（1）人口学资料：年龄、性别、付费方式、文化程度、婚姻状态、职业状态、家庭人均月收入、医疗负担等；（2）临床资料：疾病诊断、癌症分期、治疗方案、是否合并慢性病（高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等）、疼痛评分、营养状况、睡眠状况、实验室指标等。

1.2.2 Piper疲乏量表（Piper fatigue score, PFS）

PFS由美国学者Piper于1987年设计，共4个维度、22个条目^[18]。4个维度：行为维度、情感维度、感知维度及认知维度。汉化后的PFS重测信度为0.98，总量表Crohnbach’s α系数为0.91，4个维度Crohnbach’s α系数均大于0.90^[19]。该量表采用0~10分计分法：0分表示“无疲乏”，10分表示“非常严重”；总分由4个维度的平均分得出，1~3分为轻度疲乏，4~6分为中度疲乏，7~10分为重度疲乏。疲乏持续时间作为量表的附加项目。

1.3 化疗周期及调查方法

化疗周期为21 d，6次化疗为1个疗程，共18周。对符合标准的患者说明填写问卷的方法和注意事项，使用统一指导语，指导患者每次化疗前、化疗结束时、化疗结束后填写PFS；无法自行填写者，由调查员逐条讲解后按患者意愿帮其填写，所有问卷当场收回，问卷完成时间为5~10 min。其中，化疗后1周调查由专人电话随访患者CRF状况按其意愿帮其填写PFS。

1.4 统计学处理

轨迹模型样本量至少为200例^[20]，本研究入组250例。采用R 4.1软件进行数据管理与分析。计量资料满足正态分布、方差齐性，以x±s表示，组间比较采用潜在类别增长模型拟合分析；计数资料以n(%)表示。采用logistic回归分析CRF轨迹的影响因素。检验水准（α）为0.05。

采用R软件“ lcmm”包中的hlme函数进行增长混合模型（growth mixture modeling, GMM）模型拟合，以识别符合相似症状轨迹的潜在类别患者。混合增长模型首先从1个潜在类别开始拟合，再拟合有2个潜在类别的情况，依次类推，以贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion, BIC）值最低者作为最佳模型。

2 结果 2.1 一般资料分析

结果（表 1）显示：有效完成调查249例，其中男性占82.33%，平均（64±9）岁，60岁以上患者占70.28%，文化程度以初中及以下居多（65.06%），家庭人均月收入为2 000~5 000元较多（37.35%），48.59%的患者已戒烟。

2.2 临床特征分析

结果（表 2）显示：非小细胞肺癌占64.26%，其中以腺癌为主（39.76%）；晚期（Ⅲ、Ⅳ期）肺癌患者为主（95.58%）；咳嗽患者较多（50.60%）。

2.3 PFS评分

结果（表 3）显示：6次化疗后PFS评分均逐渐增加，第4次化疗后评分最高。R语言“ lcmm”包潜在类别增长模型拟合分析显示，第2、3、4次化疗前后评分差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 CRF轨迹类别

根据BIC最小原则，拟合出肺癌化疗患者CRF变化的6个潜在类别混合增长模型（表 4）。CRF轨迹变化（图 1、表 5）显示：中度疲乏缓解型患者17例（6.83%），CRF总分起始平均得分为2.49分，随化疗次数增加，CRF水平下降（P＜0.001）；轻度疲乏稳定型患者114例（45.78%），CRF起始平均得分为0.43分，随化疗次数增加，CRF水平下降（P=0.032）；高度疲乏缓解型患者24例（9.64%），CRF初始平均得分为6.57分，随化疗次数增加，CRF水平下降（P＜0.001）；轻度疲乏高增长型患者13例（5.22%），CRF初始平均得分截距差异无统计学意义，随化疗次数增加，CRF水平升高（P＜0.001）；轻度疲乏缓慢增长型患者32例（12.85%），CRF初始平均得分截距差异无统计学意义，随化疗次数增加，CRF水平升高（P＜0.001）；中度疲乏缓慢增长型患者49例（19.68%），CRF初始平均得分为2.75，随化疗次数增加，其CRF水平升高（P=0.009）。

2.5 肺癌化疗患者CRF影响因素的多元logistic回归分析

将第1、3、6次化疗后PFS得分（0分赋值为0、大于0分赋值为1）作为因变量，人口学资料、临床指标、实验室指标作为自变量，结果（表 6）显示：第1次化疗后，与配偶、父母或子女一起生活患者的CRF水平更低，家庭人均月收入高、有医疗负担、咳嗽、患有脑卒中的患者CRF水平更高（P＜0.05）；第3次化疗后，BMI≥24 kg/m²的CRF水平更低，吸烟或已戒烟、患有高血压的患者CRF水平更高（P＜0.05）；第6次化疗后，农民患者的CRF水平更低，呕吐、红细胞计数下降患者的CRF水平更高（P＜0.05）。

3 讨论 3.1 肺癌化疗患者CRF发展轨迹

随着化疗进行，肺癌化疗患者CRF呈现升高趋势，PFS评分逐渐增高，第4次化疗后得分最高，后趋于稳定。化疗影响CRF的发生与发展；化疗后期患者适应了不良症状，CRF状况趋于平稳。本研究通过混合增长模型识别出肺癌化疗患者CRF的6种轨迹，证明肺癌化疗患者CRF存在异质性。其中，轻度疲乏稳定型患者较多（45.78%），表明近半数患者逐渐适应疲乏。对于该类患者，建议定期评估、加强沟通、合理管理，通过健康教育等形式改善其CRF感受，增强其战胜疾病的信心。

随着化疗进行，94例（37.75%）患者CRF呈现不同程度的增长趋势，与Miller等^[21]的研究结果相似。因此，临床工作中需定期评估肺癌化疗患者疲乏程度，根据不同疲乏程度进行不同干预：对于轻度疲乏患者，指导其通过运动、分散注意力等方法降低疲乏程度；对于中度疲乏患者，可通过鼓励其适量运动、必要时采取心理干预（认知行为疗法）等方式改善其疲乏症状；对于重度疲乏患者，指导其通过休息、减少体力消耗，加强营养支持等改善。此外，针对存在厌食症、睡眠障碍的患者，可给予药物治疗以改善其疲乏程度。41例（16.47%）患者治疗后CRF症状减轻，可能与治疗使肿瘤缩小，咳嗽、气急等症状减轻有关。轻度疲乏高增长型患者占5.22%，对于该类患者，需注意在患者轻度疲乏期即加强评估与干预，避免发展为重度疲乏。由于生理、心理、社会、治疗方案等不同，肺癌化疗患者的CRF发展轨迹可能发生变化，临床工作中需进行针对性评估、干预、管理。

3.2 肺癌化疗患者CRF影响因素 3.2.1 社会人口学

本研究中治疗初期，与家人同住的患者疲乏程度更低，与周帅等^[22]和彭云辉等^[23]的研究结果一致；有医疗负担者的疲乏程度更高，这是由于家庭经济状况会影响治疗药物的选择，增加患者的心理压力^{[5, 24]}；家庭人均月收入高的患者疲乏程度更高，原因可能为收入高者工作较繁忙、担任的社会角色较多，而疾病使患者社会角色职能受限，加之其文化水平常较高，对疾病知识的了解较全面，导致负性情绪较高^[25]；吸烟和已戒烟的患者疲乏程度更高，与谭兴平等^[26]的研究结果相似；治疗后期，职业影响CRF的发生、发展，其中农民的CRF程度较低，可能与文化程度相关^[24]。

3.2.2 临床特征及治疗

本研究显示，以BMI＜18.5 kg/m²患者为参照，BMI≥24 kg/m²患者为CRF危险因素。BMI反映患者营养状况，BMI越高，患者营养状况越好，抵抗治疗引起的不良反应等的能力越高。患有脑卒中、高血压等合并症的患者疲乏程度更高，与张贤贤^[27]的研究结果一致。患有合并症的患者同时治疗癌症及合并症，生理反应更大，治疗费用更多，导致其心理负担更重，进而促进CRF的发生与发展。发病初期，肿瘤引起的频繁咳嗽影响患者休息，加重其对疾病的担忧，且增加CRF发生；随着治疗进行，肿瘤缩小后咳嗽症状改善，患者CRF感受随之改善。呕吐是癌症患者常见的胃肠道不良反应，为CRF的预测因素^[28]。严重持续呕吐可引起机体营养物质丢失，水和电解质紊乱，甚至使患者产生厌食，CRF逐渐加重，尤其是治疗后期疲乏感受更严重^[29]。

本研究得出，治疗后期CRF与红细胞减少有关，与既往研究^[30]结果一致，随着治疗进行，患者的营养状况受到影响，骨髓抑制明显，易发生贫血，红细胞减少导致血液携氧能力不足，易感到乏力；促红细胞生成素既能改善患者贫血，又能提高其机体能量水平与活动能力，减少CRF的发生^[31]。本研究多因素分析中未显示白细胞计数与CRF相关，可能与临床上针对有白细胞下降趋势的患者预防性使用升白细胞药物有关。不同治疗时期肺癌化疗患者CRF的影响因素不同，建议临床工作中采取不同的干预措施改善患者疲乏：治疗初期可多关注患者的医疗负担、初始咳嗽、社会支持等情况；后期可多关注存在呕吐、贫血或文化程度高的患者。通过肺综合康复训练^[32]、加强社会支持、改善不良反应、改善骨髓抑制等及时改善肺癌化疗患者的CRF。

综上所述，本研究通过系统性纵向研究，发现肺癌化疗患者主要表现出6种CRF轨迹，并筛查出不同治疗时期CRF的影响因素，为肺癌化疗患者的个性化、全程化管理提供了临床依据及新思路。临床工作中应从生理、心理、社会多方位关注患者，改善患者的CRF状况。但是，本研究仅调查了肺癌患者前6次化疗前后的CRF水平，不能全面反映肺癌患者治疗全程CRF情况；而且，本研究未纳入其他中心患者，可能难以代表所有肺癌化疗患者。因此，今后仍需开展多中心、全治疗周期的研究。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。