2022, Vol. 29
全国第7次人口普查数据显示，目前我国60岁及以上人口有2.64亿，占总人口的18.7%，该比例较2010年升高5.44%，人口老龄化程度进一步加重[1]。痴呆作为老年人最常见的公共健康问题之一，其发病率正随着老龄化程度的加剧而不断上升。有研究[2]认为，2050年全球痴呆患者将增至1.39亿。
认知障碍包括轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆。MCI是介于认知功能正常和痴呆间的一种过渡状态，患者出现记忆力或其他方面认知功能的进行性减退，但不影响正常生活[3]。MCI患者认知功能进一步减退，则进展为痴呆。一项meta分析[4]发现，有38%的MCI患者在随访5年或更长时间后确诊为痴呆。2020年一项横断面研究[5]显示，目前我国60岁及以上人群中有1 507万例痴呆患者，其中983万例（65.2%）患者为阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）。而主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）者发生MCI及AD的风险较高[6]。SCD指个体的主观自我认知能力下降，但神经心理测验未见明显异常，介于认知功能正常及MCI之间，可能与非神经退行性原因有关，如抑郁、焦虑、某些人格特征改变或身体健康状况恶化[6]。
老龄化的加剧同时也使老年人心理疾病发病率升高。全球约15%的老年人存在心理健康问题[7]，其中抑郁和焦虑的发生率较高且易被忽视，严重影响老年人的身心健康和生活质量，同时易导致老年人自杀及死亡。抑郁是老年人神经认知功能下降的危险因素之一[8]。然而，目前老年认知障碍患者焦虑、抑郁发生率及相关影响因素的研究仍较少。因此，本研究对老年认知障碍患者是否存在抑郁和焦虑进行评估，并分析相关影响因素。
1 资料与方法 1.1 一般资料纳入复旦大学附属华山医院老年医学科门诊主诉存在记忆力下降的可疑老年认知障碍患者。纳入标椎：（1）年龄≥60岁；（2）听力、视力、语言表达能力基本正常；（3）既往诊疗记录提示无明确精神疾病病史，未服用治疗精神疾病的相关药物；（4）能够配合量表评估，并签署知情同意书。排除标准：（1）患有脑、心、肺、肝、肾等重大疾病，生命体征不稳定；（2）合并恶性肿瘤，预期寿命不足1年；（3）上述临床数据和检验结果不完整；（4）其他不适合参于本研究患者。
共纳入242例可疑老年认知障碍患者，其中非认知障碍组（n=37）、轻度认知障碍组（MCI组，n=62）、痴呆组（n=143）。痴呆组包括阿尔茨海默病123例、额颞叶痴呆1例、路易体痴呆9例、血管性痴呆3例、帕金森病痴呆3例、不明原因痴呆4例。本研究通过医院伦理委员会批准（KY2018-250）。
1.2 神经心理学评估采用简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）量表、患者健康问卷抑郁症状群量表（patient health questionnaire-9，PHQ-9）和广泛性焦虑障碍量表7（generalized anxiety disorder-7，GAD-7）等进行神经心理学评估
MMSE是临床评估患者认知功能的最常用量表，最早由Folstein等[9]在1975年编制完成，版本众多。采用Katzman等[10]修订而成的上海版本评估患者认知水平。该量表包括定向力、记忆力、注意力、计算力、回忆能力、语言能力及视觉空间能力等，共30个问题，总分30分。该量表中痴呆分界值根据教育水平确定：文盲组≤17分，小学组≤20分，初中或以上组≤24分；MCI分界值（初中及以上文化）：25~26分。MoCA最早由Nasreddine制定，对MCI的筛查灵敏度较MMSE高，为临床快速筛查MCI的主要量表[11]。采用北京版诊断MCI（根据教育水平确定）：文盲≤13分，小学≤19分，初中及以上≤24分[12]。
PHQ-9[13]为基于美国精神障碍诊断与统计手册第4版（diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ）诊断标准制定而成的简便、有效的抑郁障碍自评量表，在抑郁症的辅助诊断和严重程度评估方面有良好的信度和效度，每个项目0~3分，总分0~27分。评分标准：0分，完全不会发生或出现；3分，几乎每天都会发生或出现。分值越高，提示抑郁状态越明显：轻度抑郁，6~9分；中度抑郁，10~14分；重度抑郁，15~21分；极重度抑郁，22~27分。GAD-7[14]由7个项目组成，每个项目0~3分，总分0~21分。评分标准：0分，完全不会；3分，几乎每天都会发生或出现。分值越高，提示焦虑状态越明显：轻度焦虑，6~9分；中度焦虑，10~14分；重度焦虑，15~21分。
1.3 生化指标及相关诊断标准进行认知障碍相关生化指标检测，包括甲状腺功能指标、梅毒螺旋体和人免疫缺陷病毒血清标志物、血同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、叶酸、维生素B12、自身免疫性脑炎抗体、阿尔茨海默病相关神经丝蛋白（Alzheimer-associated neurofilament protein，AD7c-NTP）等。
成人甲状腺功能减退症（甲减；有相应症状和体征）：血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）升高，总甲状腺素（total thyroxine，TT4）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）降低，诊断为原发性甲减。血清TSH增高，TT4、FT4和总三碘甲状腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）正常，诊断为为亚临床甲减。血清TSH减低或正常，TT4、FT4降低，考虑中枢性甲减，需进一步排查垂体和下丘脑病变。甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和（或）甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）阳性，考虑自身免疫性甲状腺炎。
成人甲状腺功能亢进症（甲亢）：（1）高代谢症状和体征；（2）甲状腺肿大；（3）血清甲状腺激素水平升高，TSH水平降低。具备以上3项，并除外非甲亢性甲状腺毒症，即可确诊甲亢。
1.4 统计学处理采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，计量资料根据正态性、方差齐性与否以x±s或M（P25，P75）表示，分类资料以n(%)表示。3组间计量资料的比较采用单因素ANOVA检验或非参数检验；3组间分类资料的比较采用Pearson卡方检验或Fisher确切概率法。对于差异有统计学意义的指标进行两两比较，计量资料采用独立样本t检验或非参数检验，分类资料采用Pearson卡方检验或Fisher确切概率法。采用无序多分类logistic回归分析老年认知障碍患者抑郁、焦虑评分与认知功能之间的相关性。检验水准（α）为0.05。
2 结果 2.1 一般资料及神经心理学评估结果（表 1、表 2）显示：3组人群性别、受教育年限差异无统计学意义，年龄、MMSE、MoCA、PHQ-9及GAD-7评分差异有统计学意义（P < 0.01）。两两组间MMSE、MoCA差异均有统计学意义（P < 0.05）；痴呆组及MCI组PHQ-9、GAD-7评分高于非认知障碍组（P < 0.01）。结果（表 3、表 4）显示：3组人群间重度抑郁和中、重度焦虑检出率差异有统计学意义（P < 0.05）；痴呆组抑郁和焦虑检出率均高于非认知障碍组（P < 0.05）。
| 项目 | 非认知障碍组(n=37) | MCI组(n=62) | 痴呆组(n=143) | 统计量 | P值 |
| 女性n(%) | 20(54.1) | 32(51.6) | 86(60.1) | 1.440 | 0.487 |
| 年龄/岁 | 70(65.5, 71) | 74(70.75, 78) | 74(67, 82) | 13.458 | 0.001 |
| 受教育年限/年 | 9(6, 12) | 9(9, 12) | 9(6, 12) | 3.529 | 0.171 |
| MMSE/分 | 28(26, 28) | 25(24, 26) | 16(12, 20) | 166.631 | < 0.001 |
| MoCA/分 | 25(24.5, 26) | 20(17, 21) | 12(7, 16) | 114.273 | < 0.001 |
| PHQ-9/分 | 5(3, 6) | 5(5, 10) | 7(5, 12) | 19.978 | < 0.001 |
| GAD-7/分 | 4(2, 6) | 5(4, 8.25) | 6(4, 10) | 27.507 | < 0.001 |
| MMSE：简易精神状态量表；MoCA：蒙特利尔认知评估量表；PHQ-9：患者健康问卷抑郁症状群量表；GAD-7：广泛性焦虑障碍量表7。 | |||||
| 项目 | 非认知障碍组vs MCI组 | 非认知障碍组vs痴呆组 | MCI组vs痴呆组 | |||||
| 统计量 | P值 | 统计量 | P值 | 统计量 | P值 | |||
| 年龄 | －44.530 | 0.002 | －48.149 | 0.003 | 3.619 | 1.000 | ||
| MMSE | 101.507 | < 0.001 | 139.097 | < 0.001 | 37.590 | 0.029 | ||
| MoCA | 61.328 | < 0.001 | 106.500 | < 0.001 | 45.172 | < 0.001 | ||
| PHQ-9 | －48.839 | 0.002 | －56.877 | < 0.001 | －8.038 | 1.000 | ||
| GAD-7 | －42.625 | 0.009 | －65.920 | < 0.001 | －23.276 | 0.082 | ||
| MMSE：简易精神状态量表；MoCA：蒙特利尔认知评估量表；PHQ-9：患者健康问卷抑郁症状群量表；GAD-7：广泛性焦虑障碍量表7。P值均经Bonferroni校正。 | ||||||||
| n(%) | |||||||||||||||||||||||||||||
| 项目 | 非认知障碍组(n=37) | MCI组(n=62) | 痴呆组(n=143) | 统计量 | P值 | ||||||||||||||||||||||||
| 抑郁 | 12(32.4) | 30(48.4) | 82(57.3) | 7.572 | 0.023 | ||||||||||||||||||||||||
| 轻度 | 8(66.7) | 12(40.0) | 33(40.2) | 0.352 | 0.838 | ||||||||||||||||||||||||
| 中度 | 4(33.3) | 12(40.0) | 26(31.7) | 1.346 | 0.510 | ||||||||||||||||||||||||
| 重度 | 0 | 6(20.0) | 23(28.0) | 8.754 | 0.009 | ||||||||||||||||||||||||
| 焦虑 | 10 (27.0) | 24(38.7) | 72(50.3) | 7.373 | 0.025 | ||||||||||||||||||||||||
| 轻度 | 9(90.0) | 16(66.7) | 25(34.7) | 2.186 | 0.335 | ||||||||||||||||||||||||
| 中度 | 1(10.0) | 8(33.3) | 36(50.0) | 11.590 | 0.003 | ||||||||||||||||||||||||
| 重度 | 0 | 0 | 11(15.3) | 7.289 | 0.017 | ||||||||||||||||||||||||
| 项目 | 非认知障碍组vs MCI组 | 非认知障碍组vs痴呆组 | MCI组vs痴呆组 | 校正检验水准 | ||||||
| 统计量 | P值 | 统计量 | P值 | 统计量 | P值 | P值 | ||||
| 抑郁 | 2.415 | 0.120 | 7.310 | 0.007 | 1.399 | 0.237 | 0.0167 | |||
| 重度 | — | 0.081 | — | 0.005 | 1.462 | 0.227 | 0.0167 | |||
| 焦虑 | 1.403 | 0.236 | 6.447 | 0.011 | 2.353 | 0.125 | 0.0167 | |||
| 中度 | — | 0.147 | 9.090 | 0.003 | 3.864 | 0.049 | 0.0167 | |||
| 为减少Ⅰ类错误发生，校正检验水准调整为0.0167 (0.05/3)。 | ||||||||||
结果（表 5、表 6）显示：3组间HCY、叶酸水平及异常率，AD7c-NTP异常率差异有统计学意义（P < 0.05）；3组间维生素B12水平及异常率差异无统计学意义。MCI组和痴呆组HCY水平高于非认知障碍组（P < 0.001），痴呆组HCY异常率高于非认知障碍组和MCI组（P < 0.01）；MCI组和痴呆组叶酸水平低于非认知障碍组（P < 0.01），MCI组叶酸异常率低于非认知障碍组（P < 0.05）；痴呆组AD7c-NTP异常率高于非认知障碍组（P < 0.05）。痴呆组患者快速血浆反应素试验（rapid plasma reagin，RPR）阳性1例（0.7%）、梅毒螺旋体明胶凝集试验（treponema pallidum particle agglutination assay，TPPA）阳性2例（1.4%）、甲减4例（2.8%），非认知障碍组谷氨酸脱羧酶（GAD）阳性1例（2.7%）；3组间甲状腺功能、梅毒/艾滋病血清标志物、GAD差异均无统计学意义。
| 指标 | 非认知障碍组(n=37) | MCI组(n=62) | 痴呆组(n=143) | 统计量 | P值 |
| HCY/(μmol·L－1) | 10(9.18, 10.74) | 12.9(10.78, 15.62) | 12.56(9.77, 16.8) | 17.205 | < 0.001 |
| HCY异常n(%) | 4 (10.8) | 17(27.4) | 67(46.9) | 19.383 | < 0.001 |
| B12/(pg·mL－1) | 534.27±215.5 | 503.96±302.76 | 563.12±353.65 | 0.741 | 0.478 |
| B12异常n(%) | 5(13.5) | 7(11.3) | 27(18.9) | 2.062 | 0.357 |
| 叶酸/(ng·mL－1) | 12(8.4, 14.9) | 8.14(6.4, 10.1) | 8.3(5, 11.7) | 12.433 | 0.002 |
| 叶酸异常n(%) | 9 (24.3) | 4 (6.5) | 20(14.0) | 6.321 | 0.042 |
| AD7c-NTP/(ng·mL－1) | 0.99(0.75, 1) | 0.73(0.51, 1.12) | 0.79(0.47, 1.2) | 1.016 | 0.602 |
| AD7c-NTP异常n(%) | 1(2.7) | 7(11.3) | 27(18.9) | 6.897 | 0.032 |
| Anti-HIV阳性n(%) | 0 | 0 | 0 | — | — |
| RPR阳性n(%) | 0 | 0 | 1(0.7) | 1.151 | 1.000 |
| TPPA阳性n(%) | 0 | 0 | 2(1.4) | 0.831 | 1.000 |
| NMDA阳性n(%) | 0 | 0 | 0 | — | — |
| GAD阳性n(%) | 1(2.7) | 0 | 0 | 3.854 | 0.153 |
| 甲减n(%) | 0 | 0 | 4(2.8) | 1.594 | 0.356 |
| 甲亢n(%) | 0 | 0 | 0 | — | — |
| Anti-HIV：人免疫缺陷病毒抗体；RPR：快速血浆反应素试验；TPPA：梅毒螺旋体明胶凝集试验；NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸；GAD：谷氨酸脱羧酶。 | |||||
| 项目 | 非认知障碍组vs MCI组 | 非认知障碍组vs痴呆组 | MCI组vs痴呆组 | |||||
| 统计量 | P值 | 统计量 | P值 | 统计量 | P值 | |||
| HCY水平 | －55.516 | < 0.001 | －49.614 | < 0.001 | 5.902 | 1.000 | ||
| HCY异常率 | 3.825 | 0.051 | 18.631 | < 0.001 | 6.754 | 0.009 | ||
| 叶酸水平 | 43.781 | 0.008 | 44.205 | 0.002 | 0.424 | 1.000 | ||
| 叶酸异常率 | — | 0.015 | 2.325 | 0.127 | 0.010 | 0.920 | ||
| AD7c-NTP异常率 | — | 0.252 | 5.857 | 0.016 | 1.801 | 0.180 | ||
| P值均经Bonferroni校正。 | ||||||||
结果（表 7、表 8）显示：以非认知障碍组为参照，年龄和GAD-7评分增加为MCI发生的危险因素（P < 0.05），年龄增加、HCY水平升高、PHQ-9评分增加和GAD-7评分增加为痴呆发生的危险因素（P < 0.05）。以MCI组为参照，GAD-7评分增加为痴呆发生的危险因素（P=0.020）。
| 变量 | MCI组 | 痴呆组 | |||||
| OR | 95%CI | P值 | OR | 95%CI | P值 | ||
| 年龄 | 1.076 | 1.008~1.147 | 0.027 | 1.073 | 1.010~1.140 | 0.023 | |
| HCY水平 | 1.142 | 0.983~1.326 | 0.083 | 1.169 | 1.008~1.354 | 0.038 | |
| 叶酸水平 | 0.936 | 0.843~1.039 | 0.211 | 0.972 | 0.884~1.069 | 0.560 | |
| PHQ-9评分 | 1.165 | 0.998~1.359 | 0.053 | 1.166 | 1.004~1.354 | 0.044 | |
| GAD-7评分 | 1.248 | 0.018~1.530 | 0.033 | 1.401 | 1.151~1.705 | 0.001 | |
| 变量 | 非认知障碍组 | 痴呆组 | |||||
| OR | 95%CI | P值 | OR | 95%CI | P值 | ||
| 年龄 | 0.930 | 0.872~0.992 | 0.027 | 0.998 | 0.958~1.038 | 0.905 | |
| HCY水平 | 0.876 | 0.754~1.017 | 0.083 | 1.023 | 0.973~1.077 | 0.373 | |
| 叶酸水平 | 1.069 | 0.963~1.187 | 0.211 | 1.039 | 0.963~1.120 | 0.322 | |
| PHQ-9评分 | 0.859 | 0.736~1.002 | 0.053 | 1.001 | 0.928~1.080 | 0.981 | |
| GAD-7评分 | 0.801 | 0.654~0.982 | 0.033 | 1.123 | 1.018~1.238 | 0.020 | |
目前痴呆的发病原因尚未完全明确，可能与遗传及环境因素相关。《痴呆症预防、干预和护理：柳叶刀委员会2020年报告》[15]中列出了12个可改变的潜在痴呆相关风险因素，包括教育水平不足、高血压、听力障碍、吸烟、肥胖、抑郁、体育活动缺乏、糖尿病、社交接触少、过度饮酒、创伤性脑损伤和空气污染，同时指出这12个风险因素相关的痴呆症在全球占40%。现有的药物不能逆转痴呆的发生发展，对于存在痴呆潜在风险的人群，可从这些方面进行预防和干预。李仙等[16]发现，认知障碍是抑郁症患者在缓解期内社会功能不能完全恢复的主要因素。而Gotlib等[8]发现，抑郁是老年人神经认知功能的危险因素之一。由此可见抑郁与认知障碍之间存在互相影响关系，但目前认知障碍患者的抑郁和焦虑与其认知水平相关性研究较少。
3.1 痴呆发生情况本研究以复旦大学附属华山医院老年医学科门诊患者为目标人群，发现143例痴呆患者中有阿尔茨海默病123例（86.0%）、路易体痴呆9例（6.3%）、血管性痴呆3例（2.1%）。2020年我国一项针对60岁及以上成年人的调查研究[5]发现，该人群中痴呆患者有1 507万，其中阿尔茨海默病983万（65.2%），血管性痴呆392万（26.0%），其他痴呆132万例（8.4%）。本研究痴呆类型比例与该研究有一定差异，主要原因可能为研究对象的来源及样本量不同，本研究对象主要来源于门诊可疑认知功能障碍的老年人群而非普通的社区老年人群，且本研究样本量相对少。
3.2 抑郁、焦虑发生情况本研究以PHQ-9、GAD-7量表评分≥6分评估抑郁或焦虑，其中非认知障碍组抑郁和焦虑检出率分别为32.4%和27.0%，MCI组抑郁和焦虑检查率分别为48.4%和38.7%，痴呆组抑郁和焦虑检出率分别为57.3%和50.3%。本研究发现，痴呆组抑郁和焦虑的检出率高于非认知障碍组（P < 0.05），提示老年认知障碍患者合并抑郁和（或）焦虑的发生率高于非认知障碍人群。以往研究表明，我国中老年人群抑郁发生率约为38.41%[17]，焦虑症检出率为12.15%[18]。本研究与此有一定差异，主要原因可能在于上述研究对象为社区老年人群，而本研究目标群体为门诊可疑老年认知障碍患者。同时，老年医学科门诊患者常伴有基础疾病，如高血压、糖尿病、冠心病等，更易发生抑郁、焦虑等情绪障碍。由此可见，老年人常存在心理健康问题，而认知功能减退患者合并抑郁和焦虑情绪的可能性更大，提示老年医学门诊须关注患者抑郁、焦虑等心理问题。
3.3 认知障碍危险因素本研究中，3组人群性别、受教育年限、甲状腺功能、梅毒螺旋体和人免疫缺陷病毒血清标志物、维生素B12、自身免疫性脑炎抗体、AD7c-NTP水平等差异均无统计学意义，而年龄、叶酸和HCY水平、PHQ-9及GAD-7评分差异有统计学意义（P < 0.01），HCY、叶酸和AD7c-NTP异常率差异有统计学意义（P < 0.05）。其中，MCI组和痴呆组HCY水平均高于非认知障碍组（P < 0.001），痴呆组HCY异常率高于非认知障碍组和MCI组（P < 0.01）；MCI组和痴呆组叶酸水平均较非认知障碍组降低（P < 0.01），MCI组叶酸异常率低于非认知障碍组（P=0.015）；痴呆组AD7c-NTP异常率明显高于非认知障碍组（P=0.016）。
国外一项研究[19]也指出，阿尔茨海默病患者比例随年龄增长而增加，在65~74岁人群中占3%，75~84岁人群中占17%，而85岁及以上人群中则占32%。但是，年龄增长本身并不足以导致阿尔茨海默病[20]，在年龄增长基础上，相关危险因素的存在使认知障碍发生风险不断增加。叶酸是人体不可或缺的营养成分之一，通过参与神经元损伤修复来参与维持大脑正常的功能，并与维生素B12和B6共同参与HCY的代谢[21]。有研究[22]表明，阿尔茨海默患者血浆HCY水平普遍异常升高，血浆HCY可能是患者发生认知功能障碍的独立危险因素。
本研究以认知分组为因变量，年龄、HCY水平、叶酸水平、PHQ-9、GAD-7评分为协变量进行无序多分类logistic回归分析，结果发现，以非认知障碍组为参照时，年龄和GAD-7评分增加使MCI发生风险增加；年龄、PHQ-9和GAD-7评分增加和HCY水平升高可使痴呆的发生风险增加；以MCI组为参照时，GAD-7评分增加导致痴呆发生风险增加。本研究中以MCI组为参照时，未发现PHQ-9评分增加使痴呆发生风险增加的作用，提示老年人随着认知功能的下降，相较于抑郁，更易发生焦虑，但也可能与本研究样本量较小相关。
3.4 本研究局限性本研究存在一定的局限性：（1）研究对象为老年医学科门诊患者，病例来源较为单一；（2）各组间样本量存在一定差异；（3）虽然PHQ-9、GAD-7自评量表操作简单，患者依从性好，但患者在有限的门诊就诊时间内真实情绪的反应可能不如应用复杂量表时准确；（4）本研究为横断面研究，缺乏抑郁、焦虑评分与老年认知障碍患者认知功能之间相关性的长期随访数据。在接下来的研究中，研究者将扩大研究对象来源，增加样本量，并对入组患者的认知功能及抑郁、焦虑水平进行动态观察随访，探讨老年认知障碍人群中抑郁和焦虑情绪的发展状况，并进一步分析和验证老年认知障碍患者抑郁和焦虑评估价值及其相关影响因素。
综上所述，本研究显示，高龄为老年认知功能减退的主要危险因素之一，HCY水平升高、叶酸水平降低及AD7c-NTP降低也可导致老年患者认知水平下降，而痴呆患者抑郁和焦虑评分明显高于非认知障碍组，表明老年认知障碍患者易伴发抑郁、焦虑等不良情绪，提示认知水平，抑郁、焦虑，年龄，以及HCY、叶酸水平之间可能存在一定的内在相关性。本研究表明，老年医学科门诊医师在接诊可疑老年认知障碍患者时，除对患者的认知功能进行评估外，还须注重评估其是否存在抑郁和焦虑情绪；对存在抑郁、焦虑的患者及时进行心理疏导或药物干预，以改善患者的生活质量，进而纠正负面情绪对其认知功能的影响。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
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